肠道相关淋巴样组织与肠道黏膜免疫

实用医学杂志2009年第25卷第21期
肠道黏膜免疫系统主要是指肠道相关的淋巴样组织（gut-associated lymphoid tissue ，GALT ），是全身最大的淋巴器官。

根据形态、结构、分布和功能，可将GALT 分类为两大部分，即有结构的组织黏膜滤泡和广泛地分布于黏膜固有层中的弥漫淋巴组织［1］。

黏膜滤泡是免疫应答的传入淋巴区，又称诱导区，抗原由此进入
GALT ，被抗原呈递细胞捕获、处理和呈递
给免疫活性细胞，诱发免疫应答；而弥漫淋巴组织是免疫应答的传出淋巴区，又称效应区，浆细胞和致敏淋巴细胞通过归巢机制迁移至弥漫淋巴组织，抗体和致敏淋巴细胞在此发挥生物学功能［2］。

1肠道相关淋巴样组织
1．1派伊尔结（Peyer′s patches ，PP ）
是
小肠的黏膜滤泡组织，主要位于远端小肠的黏膜固有层，在回肠末端最为明显。

PP 是一种白色椭圆型微微隆起的结构，凸现在小肠系膜对向部，与肠腔仅隔一层上皮细胞。

PP 由许多淋巴滤泡聚集而成，每个PP 约含淋巴滤泡5～900个，此数目随年龄而有变化。

根据T 细胞和B 细胞的分布特点，可将PP 划分为三个区，即滤泡区（follicular area ），上皮下圆顶区（subep thelial dome area ）及滤泡间区（interfollicular area ）。

滤泡区靠近浆膜面，主要由B 细胞组成。

无菌动物的滤泡无明显的生发中心，受抗原刺激后，或肠道受感染后，滤泡内可出现明显的生发中
心［3］。

生发中心是抗原诱导T 细胞依赖性增殖、前间B 细胞分化以及B 细胞分化
成浆细胞前体的位点。

PP 结生发中心的大多数淋巴细胞是产生表面IgA 的细胞，它们是构成PP 中分泌IgA 细胞的主要部分。

这是与一般淋巴器官的生发中心不同所在。

滤泡间区（interfollicular
area ），也称滤泡旁区（parafollicular area ）是T 细胞所在区，占PP 结内细胞数量25％～35％，称胸腺依赖区。

此区还分布
毛细血管后微静脉，是淋巴细胞进出淋巴组织的通道，此区内也有许多B 细胞及浆细胞。

在滤泡及生发中心内也可见到一些T 细胞，肠道Peyer′s 结表面的滤泡相关上皮（FAE ）与滤泡之间的区域为上皮下圆顶区（dome area ），此区内既有T 细胞、B 细胞，又有特殊化的抗原识别细胞或称M 细胞，它吞饮肠腔内多种抗原。

抗原被转运到PP ，在滤泡区受到加工，引起抗原特异性B 和T 淋巴细胞兴奋。

随
作者单位：421002湖南省衡阳市，中国
人民解放军169医院
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（收稿：2009－05－21
编辑：陈兵）
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后，它们离开PP，转移到黏膜固有层和上皮内的淋巴细胞。

PP内的T细胞可激活B细胞，从而产生IgA。

1．2孤立淋巴滤泡（isolated lymphoid follicles，ILF）在整个肠壁均有存在，但主要分布于结肠，其分布密度大概是每平方米结肠黏膜中有3个淋巴滤泡。

这些滤泡与PP在结构上非常相似，在淋巴组织表面覆盖层立方上皮中含有特化的M细胞，而且也具有PP特征性结构，如2～3个含有生发中心的初级滤泡及滤泡区。

亦有资料表明它们也有类似PP的功能。

在实验动物中如将PP摘除并不能有效地影响黏膜免疫的抗原处理过程，可能是因为孤立性滤泡中亦含有与PP相似的细胞，能够完成黏膜免疫的抗原呈递［4］。

1．3肠系膜淋巴结（mesentric lymph nodes，MLN）MLN是一群位于肠系膜内的大淋巴结，它可作为淋巴细胞进入血流的中间站，其组织学结构也属于淋巴样组织。

在结构上，具有发育良好的胸腺依赖区（TDA）、初级滤泡及生发中心，其发育与PP大致相似，随着T细胞的迅速迁入，初级滤泡及生发中心出现。

然而，肠道内抗原对肠系膜淋巴结的发育至关重要，如在断乳前后，肠内抗原负荷迅速增加，MLN发育最快，与其他外周淋巴结一样，T细胞在MLN中占优势［5］，这一点与PP不同。

但在PP与MLN中辅助性T细胞（Th）均占优势。

带有IgA Fc受体的T细胞也较常见，而且许多MLN的B细胞表面携带IgA。

肠系膜淋巴结也是进入肠道内的淋巴细胞的丰富来源，PP 结内已活化的淋巴细胞在迁移到肠黏膜之前可能寄宿在MLN内一段时间，而且肠源性非淋巴样细胞也可能被MLN滞留。

MLN细胞与产生IgA的B细胞一起重新分布到黏膜中，而且，MLN中的所有抗体产生活性细胞都具有合成IgA的潜能。

此外，MLN还含有辅助T细胞，它可以在通过同型特异性PPT细胞定型，于IgA产生之前诱导B细胞最后分化。

有研究显示GALT和外周的淋巴细胞均具粘附于MLN内的高内皮静脉（HEV）的能力，推测MLN很可能是肠道与外周免疫系统发生接触的位点。

1．4阑尾（vermiform appendix，VA）VA 位于回盲部，由盲肠外突形成，其黏膜上皮下的固有层中含有许多淋巴小结和弥漫的淋巴样组织，充分发育的淋巴小结中亦有生发中心，以及暗区和明区结构。

目前认为，阑尾也应属于GALT，因其具有较大的淋巴滤泡及呈递抗原的特殊表面上皮，在黏膜免疫中它也一定具有某
些功能。

人出生后不久，淋巴组织便开始
在阑尾中聚积，在20岁左右达到高峰，
之后迅速下降，并在60岁后消失殆尽。

在身体发育阶段，阑尾能够发挥淋巴器
官的功能，促进淋巴细胞的成熟和免疫
球蛋白抗体的生成。

阑尾能够提供局部
的免疫作用。

这种局部的免疫系统在生
理免疫反应以及对食物、药物、细菌或病
毒性抗原的控制中发挥了重要的作用。

1．5弥散性黏膜淋巴样细胞（diffuse gut-
associated lymphoid corpuscles，diffuse
GALT）在肠道中除了GALT的组织性
淋巴样组织外，在小肠黏膜中还含有大
量的弥散分布的淋巴细胞，它们弥散分
布于整个小肠的黏膜中，包括固有层及
上皮内淋巴细胞。

据估计仅小肠上皮内
淋巴细胞的数量就比其他任何一个淋巴
器官内的淋巴细胞数量还要多。

它们与
淋巴滤泡中的免疫细胞不同，为已活化
的效应性T细胞及能分泌免疫球蛋白
（抗体）的浆细胞，而淋巴滤泡中的淋巴
细胞为未活化的前T细胞、B细胞。

1．5．1固有层内淋巴细胞（lamina propria
lymphocytes，LPL）在正常的肠道黏膜
固有层（lamina propria，LP）中分布有大
量的淋巴组织样细胞，包括淋巴细胞、浆
细胞、巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞
和粒细胞。

其中，成熟的浆细胞占半数，T
细胞占1／3，余为巨噬细胞、树突状细胞
等抗原呈递细胞、肥大细胞以及嗜酸粒
细胞等，嗜碱性及中性粒细胞在正常情
况下则很难见到。

固有层内的淋巴细胞
包括T细胞，和B细胞，二者数量大致
相等。

B细胞由小淋巴细胞和浆细胞组
成，大部分具有IgA合成潜能［6］。

产生IgA
的浆细胞占细胞总数的80％～90％，其
余大部分是产生IgM细胞。

IgG、IgE型浆
细胞不太常见，而IgD浆细胞则非常罕
见。

肠道炎症常常导致IgG浆细胞数量
增加，但此局部产生的IgG的作用尚不清
楚。

IgE浆细胞即使在与发生特异性反应
有关的疾病时也很少见。

小鼠小肠分离
的固有层淋巴细胞中大约有30％为T细
胞，其中大部分是辅助性T细胞（TH），
固有层淋巴细胞中少量带有抑制制细胞
毒性T细胞表型的细胞，是T细胞标志
阴性，而且LP中淋巴细胞含有胞浆内颗
粒。

这些特征明确表明，尽管很显然移行
中的上皮内淋巴细胞也一定会再现于这
个部位，但许多固有层中淋巴细胞与上
皮内T细胞是显著不同的群体，二者在
功能上具有差异。

已发现在黏膜部位的
免疫应答以TH2型为主，定居在固有层的
CD4＋TH2细胞可分泌多种TH2型细胞
因子如TGF-β、IL-4、IL-5、IL-6及IL-10。

固有层是黏膜免疫应答的主要效应场
所，浆细胞所分泌的大量IgA可通过分泌
片的介导进入黏膜表面，中和抗原物质，
起到清楚外来抗原保护机体的作用。

1．5．2上皮内淋巴细胞（intraepithelial
lymphocytes，IEL）IEL是分布于黏膜
上皮细胞间基侧膜表面的一类淋巴细
胞，95．2％位于上皮基底部，3．7％位于上
皮核层，1．1％位于顶端，其主要来源于
PP淋巴结和骨髓。

IEL的形态很不规则，
圆形的细胞很少，核周均匀致密，胞浆中
除一般细胞器外尚有颗粒状物质，平均
直径为5～9μm，仅有10％的细胞为大细
胞，核深染，胞质细胞器少。

免疫荧光技
术和去胸腺小鼠的研究表明，IEL主要为
T细胞，也有一定数量的K细胞和NK细
胞［7］。

许多研究表明IEL中多达70％的
淋巴细胞携带抑制细胞毒性标志，而且
这些细胞中大部分是全T细胞抗原阴
性。

辅助性细胞，约占15％，且有些可能
是无标志型淋巴细胞或称裸细胞。

IEL的
这些特点是其他淋巴器官，包括固有层
在内所没有的异常特征所在。

小肠中IEL
位于小肠绒毛基膜上，其中含有大量的表
达TCRαβ或TCRγδ的CD8＋T细胞［8］。

IEL的发育前体细胞虽存在于胸腺，但它
却能在无胸腺存在的情况下发育成熟，
并可发生选择过程。

因此，肠上皮层可视
为胸腺外T细胞产生和选择的场所。

IEL
参与免疫监视活动和第一线防御，其亚
群能提供B细胞辅助，在经口免疫耐受
的形成和调节上皮细胞功能上起一定作
用。

IEL在体内和体外受到刺激时分泌多
种细胞因子［9］。

IEL还有细胞毒作用包括
异常反应和病毒特异性的细胞毒作用、
NK活性和自发细胞毒作用。

2GALT与肠道黏膜免疫
肠道黏膜免疫系统是机体免疫系统
内最大也是最为复杂的部分，这不仅仅
是因为肠道的内环境非常复杂，使得肠
道黏膜免疫系统持续地受到包括病原
体、食物蛋白和共生菌群在内的信号刺
激，同时还因为肠道黏膜免疫系统需要
依靠严格的调节机制来区分这些信号中
的危险信号和无害信号［10］。

对于无害信
号刺激，GALT或是保持一种低反应性的
免疫监视状态，或是调动免疫耐受机制；
而对于危险信号，GALT则及时反应将其
清除，从而维持肠道内环境的稳定［11］。

对于正常的食物蛋白，肠道黏膜免
疫系统主要通过由调节性T细胞介导的
主动抑制和抗原特异性T细胞克隆无反
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应或缺失等机制诱导的口服耐受来防止对食物蛋白的过敏反应。

另外，肠道内还有大量的微生物定居，肠道生态系统的长期进化最终导致GALT下调针对正常存在的共生菌群的固有炎症反应。

概括来讲，GALT对共生菌的低反应性主要是由共生菌自身的特点、小肠上皮细胞表面的特性及肠道黏膜固有层内免疫细胞的特点三个方面的因素所决定。

从共生菌自身的特点来看，它们与致病菌不同，不能表达粘蛋白酶及黏附、定居和侵入因子，因此不能分解肠道内保护性的黏液层［12］。

小肠蠕动形成的黏液层流可以将共生菌冲离肠道表面，使其不能黏附小肠上皮细胞，破坏上皮屏障。

从肠道黏膜固有层的特点来看，固有层内含有特殊的耐受性树突细胞、巨噬细胞和调节性T细胞，这些免疫细胞可以产生许多抗炎症的细胞因子，从而下调针对共生菌的固有炎症反应，维持了肠道内环境的稳定。

与共生菌群相反，肠道内病原体可被GALT识别并引起免疫保护反应。

然而准确地说，GALT识别的是一种危险信号，不仅包括致病的细菌、病毒等分子，也同样包括肠道内过量存在、甚至侵入EC的共生菌群［13］。

GALT针对病原体引发的危险信号的反应起始于PP、MLN或小肠黏膜中的孤立淋巴滤泡。

以PP为例，病原体主要是通过FAE中的M细胞进行摄取，并呈递到抗原呈递细胞（APC），APC继而将抗原呈递到黏膜内的淋巴细胞，活化的淋巴细胞在归巢受体的介导下到达效应组织。

在效应位点处，抗原起始的免疫球蛋白A（IgA）B细胞分化成为IgA浆细胞，并向肠腔内分泌大量的抗原特异性的二聚化或多聚化的IgA，以捕获和清除腔内的抗原［14］。

另外，效应组织中还含有多种T细胞亚型，表现出辅助、调节和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等活性，以完成和调节黏膜表面保护性的免疫反应。

同时，黏膜组织摄取的抗原还可以进入淋巴循环，诱导全身性免疫反应的发生。

而GALT针对过量增生的共生菌群所引发的反应则是在小肠的隐窝处起始的。

隐窝处的菌体密度升高，可以被隐窝内上皮细胞表面的TLR 和NOD2／CARD15分子识别，继而引发固有免疫反应，诱导潘氏细胞分泌抗菌多肽，清除过量存在的微生物体［15－16］。

3问题与展望
近年来，对肠道黏膜免疫的研究已
成为免疫学研究的一个热点，这是由于
肠道黏膜作为机体天然屏障的重要组成
部分，既具有其免疫活性细胞的特殊性
和免疫系统的共同性，又涉及肠道慢性
炎症的发生、口服耐受的形成以及口服抗
原治疗自身免疫病等多方面的机制。

它的
存在确保了GALT在针对病原体的免疫
反应与针对非病原体诱导的耐受之间、在
机体的内环境与外环境之间建立一种动
态的平衡，以维持机体自身的稳定［17］。

目
前虽对此领域的研究取得重大进展，但诸
如GALT如何摄取肠腔内抗原、GALT趋
向耐受或是趋向保护性免疫反应的调节、
IEL与肠道慢性炎症、耐受和有效治疗自
身免疫病等机制问题，还需进一步深入研
究。

这些机制的阐明将会为口服黏膜疫苗
的开发及过敏性或自身免疫性疾病的治
疗提供更多的思路和方法［18］。

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