低氧与宫颈癌
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第３ ５卷 第 ３期 ２ ０ １ ４＿ ｑ －
青 海 医 学 院 学 报
Ｊ Ｏ ＵＲ Ｎ ＡＬ ＯＦ ＱＩ ＮＧＨＡ Ｉ ＭＥ ＤＩ Ｃ ＡＬ ＣＯＬ Ｌ Ｅ ＧＥ
Ｖｏ １ ． ３ ５ Ｎｏ． ３ ２ ０１ ４
低 氧 与 宫 颈 癌
张树 娜综 述 ， 张建 青 审校
瘤， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ促 进 血 管 的形 成 ， 是 宫 颈癌 发 生 浸 润 、 转
单位 ， 决定 Ｈ Ｉ Ｆ一１的 活 性 ， Ｈ Ｉ Ｆ一１ Ｂ 则 与 稳 定
Ｈ Ｉ Ｆ一１ 及其 二 聚 化 有 关 。 Ｈ Ｉ Ｆ一１ ０ 【 主 要 存 在 于 细
胞核 ， Ｈ Ｉ Ｆ一１ Ｂ在 细 胞 核 和 细 胞 质 中 均 有 表 达 。 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仅 的表 达则 依 赖 于 细胞 内的 氧水 平 ， 常氧 下
大量集 聚并 转移 至 细胞 核 ， 与Ｈ Ｉ Ｆ一１ Ｂ结 合 形 成 有
活性 的 ＨＩ Ｆ一１ 。激 活 的 ＨＩ Ｆ一１ 再 结合 到靶 基 因的 启 动子 或增 强子 的 缺 氧 反应 元 件 上 ， 从 而 启 动 靶 基
因 的表 达 。Ｈ Ｉ Ｆ一１可 以调 控 涉 及 肿 瘤 各 方 面 生
（ 青 海红 十字 医院 ） 中图 分类 号 Ｒ ７ ３ ０ ． ２ 文献标 识 码 Ａ
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． １ ３ ４ ５ ２ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｊ ｑ ｍｃ ． ２ ０ １ ４ ． ０ ３ ． ０ １ ２
近来 的研究显 示 ， 低 氧 诱 导 因 子 一１ （ ｈ ｙ ｐ ｏ ｘ ｉ ａ
Ｈ Ｉ Ｆ一１ 处 于表 达 与降解 的动 态平衡 。Ｈ Ｉ Ｆ一１ 的
表达 调控 机制从 翻译 后 水 平 涉及 烃 基 化 、 蛋 白与 蛋
白的相 互 作用 、 泛 素 化 降解 ３个 方 面 Ｊ 。多 数 研 究 认 为 在常 氧下 ， Ｈ Ｉ Ｆ一１由于受到 泛 素 细胞 核 一蛋 白
从 而提 高 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仅蛋 白水 平 。 。 Ｊ 。缺 氧 时 ＨＩ Ｆ一１
张树娜 （ １ ９ ８ ２～）， 女， 汉族 ， 河南籍 ， 主治 医师
表达 可能 与宫 颈癌 的发 生发展 及 预后 密切相 关 ＿ 】 。
研 究 发现 Ｈ １ Ｆ一１可促 进 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ高 表达 ， 其作 用
级和 宫颈 癌 组 中 Ｈ Ｉ Ｆ一１ Ｏ Ｌ 和Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的 高 表 达 之 间 并没 有 明显 的差 别 。提 示 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仅和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的高
酶体 系统 的作 用 被 迅 速 降 。在 低 氧条 件 下 ， 脯 氨 酸 的烃基 化被 抑 制 ， 阻止 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仪的 泛 素 化 降 解 ，
移 的机 制之 一 。采用 免疫 组织 化学 法检 测正 常 宫颈
组织 、 宫颈 上皮 内瘤 变 （ Ｃ Ｉ Ｎ） 、 浸 润性 宫 颈 癌组 织 中 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的表 达 结果 显示 ， 对 比于 正 常 宫 颈组 ， Ｃ Ｉ Ｎ 组 和 浸 润 性 宫 颈 癌 组 其 ＨＩ Ｆ 一１ 和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的表 达 明显 增 加 ， 而且有趣的是在Ｃ Ｉ Ｎ Ｉ Ｉ —ｍ
ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｉ ｂ ｌ ｅ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ 一１ ， ＨＩ Ｆ一１ ） 等相 关 低 氧 因子在 宫 颈
癌 发生 发 展 中起 着特 殊作 用 。本文 就有 关 内容综 述
如下 。
１ 低 氧与 宫颈癌 的发 生发展
物特性 多种 基 因 的转 录 ， 其 过 表 达 与肿 瘤 的组 织 学 特征、 恶性 程 度 密 切 相 关 Ｊ 。对 比 于 正 常 组 织 ， 宫 颈癌组 织 中 的 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 转 录水 平 和 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仪蛋 白 水平 明显 的增 高 Ｊ 。 肿 瘤存 活 的关键 适应 机制 之一 是 血管新 生 的能 力 。生长 因 子 比如 像 血 管 内皮 生 长 因 子 （ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ） ， 通 过增 加血 管生 成 以保证 肿瘤 的存 活 。血管 新 生是 子宫 颈癌 化过程 中必须 的步骤 。血 管新 生作 用 通过 血管新 生 活化 因子 与 抑 制 因 子两 者相 互 抗 衡 实 现 。
诱导 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ 的表 达 是 肿 瘤 血 管 生 成 的 必 要 步 骤 ，
Ｈ Ｉ Ｆ一１ 是这 一过 程 的关键 调节 者 。
Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ是 Ｈ Ｉ Ｆ一１主要 的靶 基 因之 一 ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ是
肿瘤 血管 生成 中最 重 要 的 刺激 因子 ， 在 多种 实 体 肿 瘤 中高表 达 ＿ ｌ 。宫颈 癌 是 一 种 血 管 生 成依 赖 性 肿
２ ０ ６
机 制为 Ｈ Ｉ Ｆ一１可与 一种 特异 的 Ｄ Ｎ Ａ低 氧应答 产 物
用 。低氧 能诱 导 ＨＩ Ｆ一１的表达 Ｊ 。ＨＩ Ｆ一１ 是由 亚基 和 Ｂ亚 基 组 成 的 一 种 异 源 二 聚 体 。其 中
Ｈ Ｉ Ｆ一１ ０ 【 为氧 调节 蛋 白， Ｈ Ｉ Ｆ一１ Ｂ又 称 芳 香 烃 受 体 核转 运蛋 白 ， 为基 础 表 达 蛋 白。Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仅是 调 节 亚
宫颈 癌 是 导 致 女 性 肿 瘤 死 亡 的 主 要 原 因 ¨ 。
缺氧是 实体 瘤 的常 见 特 征 ， 肿 瘤 是 由于血 管 微 环 境 异常 造成 血 液供 应 不 足 而 导 致 缺 氧 Ｊ 。在 缺 氧 环
境下 ， 细胞 内许 多基 因的转 录与表 达发 生改 变 ， 这些
基因被称 为缺 氧反 应基 因 （ Ｈ Ｒ Ｇ） ， Ｈ Ｒ Ｇ 中 受
Ｈ Ｉ Ｆ一１ 调控 的基 因则称 为 Ｈ Ｉ Ｆ 一１ 的 靶 基 因 。 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 是调 节 氧稳态 的核 心转 录 因子 ， 在 肿 瘤 的血 管形 成 、 能量 代谢 、 侵 袭 转 移 等 方 面 起 着 关 键 作
青 海 医 学 院 学 报
Ｊ Ｏ ＵＲ Ｎ ＡＬ ＯＦ ＱＩ ＮＧＨＡ Ｉ ＭＥ ＤＩ Ｃ ＡＬ ＣＯＬ Ｌ Ｅ ＧＥ
Ｖｏ １ ． ３ ５ Ｎｏ． ３ ２ ０１ ４
低 氧 与 宫 颈 癌
张树 娜综 述 ， 张建 青 审校
瘤， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ促 进 血 管 的形 成 ， 是 宫 颈癌 发 生 浸 润 、 转
单位 ， 决定 Ｈ Ｉ Ｆ一１的 活 性 ， Ｈ Ｉ Ｆ一１ Ｂ 则 与 稳 定
Ｈ Ｉ Ｆ一１ 及其 二 聚 化 有 关 。 Ｈ Ｉ Ｆ一１ ０ 【 主 要 存 在 于 细
胞核 ， Ｈ Ｉ Ｆ一１ Ｂ在 细 胞 核 和 细 胞 质 中 均 有 表 达 。 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仅 的表 达则 依 赖 于 细胞 内的 氧水 平 ， 常氧 下
大量集 聚并 转移 至 细胞 核 ， 与Ｈ Ｉ Ｆ一１ Ｂ结 合 形 成 有
活性 的 ＨＩ Ｆ一１ 。激 活 的 ＨＩ Ｆ一１ 再 结合 到靶 基 因的 启 动子 或增 强子 的 缺 氧 反应 元 件 上 ， 从 而 启 动 靶 基
因 的表 达 。Ｈ Ｉ Ｆ一１可 以调 控 涉 及 肿 瘤 各 方 面 生
（ 青 海红 十字 医院 ） 中图 分类 号 Ｒ ７ ３ ０ ． ２ 文献标 识 码 Ａ
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． １ ３ ４ ５ ２ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｊ ｑ ｍｃ ． ２ ０ １ ４ ． ０ ３ ． ０ １ ２
近来 的研究显 示 ， 低 氧 诱 导 因 子 一１ （ ｈ ｙ ｐ ｏ ｘ ｉ ａ
Ｈ Ｉ Ｆ一１ 处 于表 达 与降解 的动 态平衡 。Ｈ Ｉ Ｆ一１ 的
表达 调控 机制从 翻译 后 水 平 涉及 烃 基 化 、 蛋 白与 蛋
白的相 互 作用 、 泛 素 化 降解 ３个 方 面 Ｊ 。多 数 研 究 认 为 在常 氧下 ， Ｈ Ｉ Ｆ一１由于受到 泛 素 细胞 核 一蛋 白
从 而提 高 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仅蛋 白水 平 。 。 Ｊ 。缺 氧 时 ＨＩ Ｆ一１
张树娜 （ １ ９ ８ ２～）， 女， 汉族 ， 河南籍 ， 主治 医师
表达 可能 与宫 颈癌 的发 生发展 及 预后 密切相 关 ＿ 】 。
研 究 发现 Ｈ １ Ｆ一１可促 进 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ高 表达 ， 其作 用
级和 宫颈 癌 组 中 Ｈ Ｉ Ｆ一１ Ｏ Ｌ 和Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的 高 表 达 之 间 并没 有 明显 的差 别 。提 示 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仅和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的高
酶体 系统 的作 用 被 迅 速 降 。在 低 氧条 件 下 ， 脯 氨 酸 的烃基 化被 抑 制 ， 阻止 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仪的 泛 素 化 降 解 ，
移 的机 制之 一 。采用 免疫 组织 化学 法检 测正 常 宫颈
组织 、 宫颈 上皮 内瘤 变 （ Ｃ Ｉ Ｎ） 、 浸 润性 宫 颈 癌组 织 中 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的表 达 结果 显示 ， 对 比于 正 常 宫 颈组 ， Ｃ Ｉ Ｎ 组 和 浸 润 性 宫 颈 癌 组 其 ＨＩ Ｆ 一１ 和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的表 达 明显 增 加 ， 而且有趣的是在Ｃ Ｉ Ｎ Ｉ Ｉ —ｍ
ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｉ ｂ ｌ ｅ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ 一１ ， ＨＩ Ｆ一１ ） 等相 关 低 氧 因子在 宫 颈
癌 发生 发 展 中起 着特 殊作 用 。本文 就有 关 内容综 述
如下 。
１ 低 氧与 宫颈癌 的发 生发展
物特性 多种 基 因 的转 录 ， 其 过 表 达 与肿 瘤 的组 织 学 特征、 恶性 程 度 密 切 相 关 Ｊ 。对 比 于 正 常 组 织 ， 宫 颈癌组 织 中 的 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 转 录水 平 和 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仪蛋 白 水平 明显 的增 高 Ｊ 。 肿 瘤存 活 的关键 适应 机制 之一 是 血管新 生 的能 力 。生长 因 子 比如 像 血 管 内皮 生 长 因 子 （ Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ） ， 通 过增 加血 管生 成 以保证 肿瘤 的存 活 。血管 新 生是 子宫 颈癌 化过程 中必须 的步骤 。血 管新 生作 用 通过 血管新 生 活化 因子 与 抑 制 因 子两 者相 互 抗 衡 实 现 。
诱导 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ 的表 达 是 肿 瘤 血 管 生 成 的 必 要 步 骤 ，
Ｈ Ｉ Ｆ一１ 是这 一过 程 的关键 调节 者 。
Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ是 Ｈ Ｉ Ｆ一１主要 的靶 基 因之 一 ， Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ是
肿瘤 血管 生成 中最 重 要 的 刺激 因子 ， 在 多种 实 体 肿 瘤 中高表 达 ＿ ｌ 。宫颈 癌 是 一 种 血 管 生 成依 赖 性 肿
２ ０ ６
机 制为 Ｈ Ｉ Ｆ一１可与 一种 特异 的 Ｄ Ｎ Ａ低 氧应答 产 物
用 。低氧 能诱 导 ＨＩ Ｆ一１的表达 Ｊ 。ＨＩ Ｆ一１ 是由 亚基 和 Ｂ亚 基 组 成 的 一 种 异 源 二 聚 体 。其 中
Ｈ Ｉ Ｆ一１ ０ 【 为氧 调节 蛋 白， Ｈ Ｉ Ｆ一１ Ｂ又 称 芳 香 烃 受 体 核转 运蛋 白 ， 为基 础 表 达 蛋 白。Ｈ Ｉ Ｆ一１ 仅是 调 节 亚
宫颈 癌 是 导 致 女 性 肿 瘤 死 亡 的 主 要 原 因 ¨ 。
缺氧是 实体 瘤 的常 见 特 征 ， 肿 瘤 是 由于血 管 微 环 境 异常 造成 血 液供 应 不 足 而 导 致 缺 氧 Ｊ 。在 缺 氧 环
境下 ， 细胞 内许 多基 因的转 录与表 达发 生改 变 ， 这些
基因被称 为缺 氧反 应基 因 （ Ｈ Ｒ Ｇ） ， Ｈ Ｒ Ｇ 中 受
Ｈ Ｉ Ｆ一１ 调控 的基 因则称 为 Ｈ Ｉ Ｆ 一１ 的 靶 基 因 。 Ｈ Ｉ Ｆ一１ 是调 节 氧稳态 的核 心转 录 因子 ， 在 肿 瘤 的血 管形 成 、 能量 代谢 、 侵 袭 转 移 等 方 面 起 着 关 键 作