中外GMP的主要差异和对策DH-19页PPT精选文档

0.5-5.0μm >5.0μm 0.5-5.0μm >5.0μm
A
3 500
0
3500
0
B
3 500
0
350 000
2 000
Hale Waihona Puke C 350 0002 000 3 500 000 20 000
D 3 500 000 20 000 不作规定 不作规定
新标准分为动态及静态，差一个级别，指标查WHO 技术报告902，2019 A级没有要求连续微粒测试
基本要求7600字 12章 88条
修订草案
基本要求2.5万字 16章 56节 255条
附录：
先搞原料药、无菌药品、生物制品、中药等
谢谢！
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不少企业以高效送风替代层流，标准一再降低 对小容量注射剂，不要求层流保护 不要求浮游菌测试，不要求分离鉴别 沉降碟0.5小时，远低于国际标准
滞后GMP标准带来的遗憾
滞后的标准带来三大遗憾：
无菌（尤其是无菌制造工艺）药品安全的风险 资源的浪费：总体上过大、过复杂的更衣系统 委托加工难出国门 业内大公司的老总甚至抱怨，滞后的标准不可能改善我们 大而不强的局面，我们的花了大量投资，却没有得到与国 际接轨的水平和GMP优势的回报。 业内人士认为：低标准在一定程度上为新一轮的低水平重 复建设开了绿灯 当然，这些提法并不全面，因为GMP改造中，诸多社会力 量投资制药行业，他们期望的是利润，却忽视了对GMP要 求的关注和研究。
The FDA, BUSINESS, AND ONE HUNDRED YEARS OF REGULATION
1937年，美国田纳西州出 保护公众健康-美国食品药 售磺胺醑剂240加仑，生产 品百后监管历程
公司为Massengill
采用二甘醇（diethylene 1938年6月1日，美国总统罗
国家食品药品监督管理局派出专家组赴安徽等地进行 指导有关处置工作。
印度Claris 见闻
有25个州，和中国相似，每个州有药品管理部门 2万多药厂，大多为中小企业，不乏植物药企业 与我国相似，实行中央及地方二级管理 GMP强制执行，没有通过本国GMP的药品不得进入市
场；WHO将成为强制执行的目标，还在讨论 GMP同时管理原料药及制剂厂，有本国的GMP，洁净
中外GMP的主要差距及对策
江苏 无锡
内容
1、我国制药行业GMP的回顾 -- 与国际GMP的主要差异
-- 滞后GMP标准带来的遗憾
2、我国GMP的方向及与接轨的思考 -- 与国际接轨的难点 -- GMP标准的修订方向
我国GMP与国际间的差距
中外GMP篇幅比较（中文字数）
分类
通则
无菌药品 小计
WHO GMP
FDA全国有239调查员，4
周内召回了市场投放数的
90%
安徽华源- “欣弗事件”
2019.08.05下午4点钟，根据国家药品不良反应监测中 心报告，目前共收到使用安徽华源克林霉素磷酸酯葡 萄糖注射液不良事件报告数81例，涉及10个省份。其 中三例死亡病例报告。
这个品种不耐热，遇热降解很厉害，国外只有冻干粉 针剂，没有大输液和水针。国内企业100度×10分钟。 而且，这个品种本身的毒副作用大，不良反应多，国 外只能作为二线用药，国内大城市的大医院也早已不 用这个品种。
美国68年前，发生类似事件
后果及社会影响
对齐二药影响-市场丢失、公司跨台 5个品种、12批产品被认定为假药 品种包括：
亮菌甲素注射液 小儿对乙酰氨基酚灌肠液 葛根素注射液 盐酸萘福泮注射液 倍他米松磷酸钠注射液（舒其松）。
死亡人数及受伤害的人数很难统计正确 处理情况还没有正式公布
1
3 10
15
我国百级标准采用了国际标准中B级（乱流百级）的限度标准 标准没有阐明对气流组织的要求
《规范》-98 滞后的说明
98标准不如92年GMP要求明确，2019年修订时， 层流、风速及洁净区的换气次数被取消了，使高 风险作业的要求变得不很明确
层流标准采用了国际上B级的限度：我国98版将国 际上B级的动态指标， 作为静态百级的标准，不 考核动态测试结果，与WHO GMP相差很大
2.6
~ 1万
3.6万
EU GMP
~2
FDA CGMP
~2
~ 1万 ~ 7万
~3万 ~9万
中国GMP
0.76
0.15万
~1万
上述表中数据足以说明，我国《规范》在管理的各个方面， GMP要求阐述不够详细，软件不足，显而易见
FDA 无菌药品GMP指南
行业指南 无菌制造工艺生产 无菌药品的CGMP
5万字
WHO
美国
美国
（GMP） （209E） （习惯分类）
A
M3.5
100
B
M3.5
100
C
M4.5
10 000
D
M6.5
100 000
ISO/TC （209）
ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8
EEC （GMP）
A B C D
WHO GMP 2019 标准
级别
静态 最大允许粒子数/m3
动态 最大允许粒子数/m3
洁净 级别
100 级
10 000 级 100 000 级 300 000 级
尘粒数 / 立方米
≥ 0.5μm
≥ 5μm
3 500
350 000 3 500 000 10 500 000
0
2 000 20 000 60 000
微生物最大允许数
CFU /立方米
5
100 500 1000
CFU/皿 (Ф 90 mm 半 小 时 )
齐二药管理环节的启示
齐二药法人代表向东
齐二药，辅料鉴别？
检验环节失控，检验人员违 反GMP有关规定
将“二甘醇”判为“丙二醇” 投料生产；
涉及品种：亮菌甲素注射液， 小儿对乙酰氨基酚灌肠液、 葛根素注射液、盐酸萘福泮 注射液、倍他米松磷酸钠注 射液
二甘醇在病人体内氧化成草 酸，导致肾功能急性衰竭
行业指南 人用药厂及兽药厂上报
灭菌工艺验证指南 2万字
欧、美无菌药品GMP
CGMP 无菌药品
7万字（5万+2万）
欧盟无菌药品
~ 1万字
中国无菌药品
0.15万字
我国缺乏配套文件
规范没有明确要求， 肯定会导致药品生产 企业管理的不到位
欧盟无菌药品GMP附录
洁净区级别分类对照表
级别b
A B C D
WHO GMP 2019 微生物限度
空气样 CFU/m3
＜3 10 100 200
沉降碟(90mm) 接触碟(55mm)
CFU/4小时c
CFU/碟
＜3
＜3
5
5
50
25
100
50
5指手套 CFU/手套
＜3
5 － －
沉降碟的暴露时间，一般4小时，我国为0.5小时，偏短
中国 GMP（2019 修订）
中文
英文
备注
等同采用 等效采用 不等同采用
IDT=Identical EQV=Equivalent NEQ= No-equivalent
不现实 标准还只能在WHO GMP上 98参考，现不符合入世的要求
SFDA通过修订GMP，必将更好引导GMP潮流，为我国制药业 的国际化创造条件。
修订草案
GMP规范-98修订
区划分为4级，和WHO完全一致。 GMP认证采用灵活方法，高档次的按WHO标准 在药品主管机构中，设WHO GMP办公室，有外国专
家，按WHO GMP要求检查，通过后，发WHO的 GMP证书
与国际接轨的思路
汲取欧、美及WHO的科学管理思想 采用欧洲GMP的模式 执行WHO的标准（逐步） 学习国际规则，创造条件，加盟PIC/S 从修订GMP标准开始，逐步实现接轨
glycol）作为溶剂，二甘醇 稍有甜味，当时出发点是 改善口味，扩大市场
斯福签署《食品、药品和化 妆品法》（Food, Drug and Cosmetic Act），增加了 “任何药品上市以前，必须
1937-09-04起，发现肾功能 证明其安全性”的条款。
衰竭的病例358名，11月底
死亡人数达107人，大部为 欧美要求：鉴别项目必做 儿童。