糖皮质激素在脓毒性休克中的作用

Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med. 1998 Apr ;26(4):645-50.
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历史
反：另有一些学者对小剂量糖皮质激素的应用持相反态度。 Funk D等评价了脓毒性休克早期使用小剂量糖皮质激素 的利弊，证明除急性严重患者以外，早期低剂量糖皮质激 素并不能降低脓毒症患者30天的死亡率，所以，早期低剂 量糖皮质激素治疗脓毒性休克有人群的要求，具有一定地 限制性。
因此，从20世纪90年代后期开始，临床基本摒弃大剂量糖皮质激素 治疗脓毒症、脓毒性休克，逐渐步入小剂量糖皮质激素治疗的新时代。
The effects of high-dose corticosteroids in patients with septic shock. A prospective, controlled study.N Engl J Med. 1984 Nov 1;311(18):1137-43. Early methylprednisolone treatment for septic syndrome and the adult respiratory distress syndrome. Chest. 1987 Dec;92(6):1032-6.
6、对于儿茶酚胺抵抗性休克和怀疑或证实有肾上腺皮质功能不全的 患儿，可在液体复苏的同时适当给予氢化可的松治疗（1A）。
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Prescribing patterns of hydrocortisone in septic shock: a single-center experience of how surviving sepsis guidelines are interpreted and translated into bedside practice.
糖皮质激素糖皮质激素在脓毒性休克治疗中的应用在脓毒性休克治疗中的应用糖皮质激素糖皮质激素在脓毒性休克治疗中的应用在脓毒性休克治疗中的应用解读国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南2012糖皮质激素的结构糖皮质激素的结构ho1120191617ohc6甲基化亲脂性快速到达作用靶位组织渗透靶器官浓度高迅速起效增加抗炎活性c1c2双键结构糖皮质激素作用盐皮质激素作用加强抗炎活性c11位羟基化具有抗炎作用若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化无需经肝脏转化直接起效c9位氟化肌肉毒性同时增加疗效和副作用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用抗炎作用对炎症各个环节都有作用annaned等提出相对肾上腺皮质功能不全的概念主要是指多数脓毒症患者血清皮质醇浓度多数介于或高于生理范围但相对于机体对皮质醇的需求量增加以及肾上腺对促肾上腺皮质激素的低反应性而言实际上肾上腺皮质功能常处于相对不全的状态
——氢化可的松治疗休克的处方模式：怎样把一个正在使用 的指南准确解释并翻译成适合单个治疗中心的床边使用经验
DESIGN
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1. 回顾性研究了ICU中过去17个月的接受氢化可的松治疗的感染性休 克病人，评估指南与临床实践的匹配性。
2. 教学医院和社区医院的八个ICU病房。 3. 共有155个感染性休克的病人使用了血管升压素和氢化可的松。
2、对于须接受糖皮质激素的成人脓毒症患者亚群的鉴别，不建议行 ACTH兴奋试验（2B）。
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3. We suggest that clinicians taper the treated patient from steroid therapy when vasopressors are no longer required (grade 2D).
Low-Dose Corticosteroid Treatment in Septic Shock: A Propensity-Matching Study. Crit Care Med, 2014.
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Low-Dose Corticosteroid Treatment in Septic Shock: A Propensity-Matching Study. Crit Care Med, 2014.
临床证据：糖皮质激素治疗脓毒症的理论依据
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Annane D等提出相对肾上腺皮质功能不全的概念，主要是指多数脓 毒症患者血清皮质醇浓度多数介于或高于生理范围，但相对于机体对 皮质醇的需求量增加以及肾上腺对促肾上腺皮质激素的低反应性而言， 实际上肾上腺皮质功能常处于相对不全的状态。
临床研究提示，严重脓毒症和脓毒性休克患者，相对肾上腺皮质功能 不全的发生率分别为50.0%和76.6%。而且相对肾上腺皮质功能不全 可引起体内糖皮质激素相对不足，进一步引发过度炎症反应和循环衰 竭，从而导致病情恶化。因此，静脉注射外源性糖皮质激素以补充体 内糖皮质激素的相对不足成为脓毒症的重要治疗手段。
5、当使用低剂量氢化可的松时，建议进行连续输注而不是重复推 注（2D）。
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6. Timely hydrocortisone therapy in children with fluid refractory, catecholamine resistant shock and suspected or proven absolute (classic) adrenal insufficiency (grade 1A).
糖皮质激素的结构
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C11位羟基化 具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化
无需经肝脏转化直接起效
C1=C2双键结构 糖皮质激素作用 盐皮质激素作用
加强抗炎活性
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O
HO
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CH3 9 19 F
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C6甲基化 亲脂性,快速到达作用靶位 组织渗透, 靶器官浓度高
迅速起效、增加抗炎活性
1、对于成人脓毒性休克患者，如果液体复苏或血管加压素能够恢复 血流动力学稳定性，建议不要使用类固醇；当不能恢复血液动力学稳 定性时，建议氢化可的松200mg/d连续静脉注射 (弱推荐；2C级)。
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2. Not using the ACTH stimulation test to identify adults with septic shock who should receive hydrocortisone (grade 2B).
3、当患者不再需要血管升压药时，建议停用糖皮质激素治疗（2D）。
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4. Corticosteroids not be administered for the treatment of sepsis in the absence of shock (grade 1D).
——国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南2012
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1. Not using intravenous hydrocortisone to treat adult septic shock patients if adequate fluid resuscitation and vasopressor therapy are able to restore hemodynamic stability (see goals for Initial Resuscitation). In case this is not achievable, we suggest intravenous hydrocortisone alone at a dose of 200 mg per day (grsteroids for sepsis resuscitation. Minerva Anestesiol. 2002 Apr; 68(4):127-31.
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历史
大剂量遭否定
在20世纪50年代至80年代初，临床主要使用大剂量糖皮质激素进行 “冲击治疗”，即静注甲基泼尼松龙30 mg/kg或地塞米松3～6 mg/kg，2～4次／d，疗程为1～2 d。
Low-Dose Corticosteroid Treatment in Septic Shock: A Propensity-Matching Study. Crit Care Med, 2014.
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以30天死亡率作为评价指标： 1. 使用COX比例风险研究模型，总体结果与对照组相比(652/1,838 [35.5%] vs
Prescribing patterns of hydrocortisone in septic shock: a single-center experience of how surviving sepsis guidelines are interpreted and translated into bedside practice. Clinical investigations, 2013, 41(10):2310-17
641/1,838 [34.9%]; hazard ratio, 0.98; 95% CI, 0.88-1.10; p = 0.77)，没有显著 性差异； 2. 在患者急性生理期及慢性健康评估II四分位数大于或等于30时 (232/461 [50.6%] vs 251/450 [55.8%]; hazard ratio, 0.81; 95% CI, 0.68-0.97; p = 0.02).，低剂量 糖皮质激素死亡率较低； 3. 在逻辑回归模型中，使用低剂量糖皮质激素并没有减少ICU (556/1,838 [30.3%] vs 558/1,838 [30.4%]; odds ratio, 0.99; 95% CI, 0.86-1.15; p = 0.94)或医 院 (797/1,838 [43.4%] vs 773/1,838 [42.1%]; odds ratio, 1.05; 95% CI, 0.931.20; p = 0.42)的死亡率； 4. 同样地，在与使用呼吸机 (median and interquartile range, 13 [0-25] vs 15 [0-25]; p = 0.8)和使用升压药/正性肌力药物(median and interquartile range, 25 [3-27] vs 24 [2-28]; p = 0.63)的两组比较，30天死亡率也没有显著性差异。
4、对于无休克的脓毒症患者，不推荐应用激素。但在患者内分泌或 糖皮质激素治疗需要的情况下，激素维持治疗或使用应激剂量激素 没有禁忌证（1D）。
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5. When low-dose hydrocortisone is given, we suggest using continuous infusion rather than repetitive bolus injections (grade 2D).
直至20世纪80年代中期至90年代，越来越多的证据不支持这种治疗 方法：1984年，Sprung等在《新英格兰医学杂志》上报道了大剂量 糖皮质激素对脓毒性休克患者无益；3年后，Bone等提出大剂量糖皮 质激素（甲泼尼龙）的使用增加患者不良反应（胃肠道出血、继发感 染和高血糖等）风险，从而导致死亡率的增加。
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Low-Dose Corticosteroid Treatment in Septic Shock: A Propensity-Matching Study. Crit Care Med, 2014.
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Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012
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历史
小剂量需权衡利弊 正： 改善预后获益：小剂量糖皮质激素治疗对患者而言到底是福泽还是 灾难一直备受争议。Bollaert等在1998年最先进行了一项随机双盲 临床试验，共纳入来自法国两家医院重症监护室的41例脓毒性休克 患者。治疗组（22例）静注氢化可的松100 mg、1次／8 h，连用 5d后逐渐减量；对照组（19例）给予安慰剂处理。结果提示，治疗 组及对照组的7d休克逆转率分别为68%和21%，差异有统计学意义 (P=0.01)；28 d死亡率分别为32%和63%，差异亦有统计学意义 (P=0.01)。由此，Bollaert等认为在脓毒性休克后期，氢化可的松 治疗可以提高休克逆转率，显著降低患者死亡率。
CH3
2 CH2OH
1
CH230 C=O OH
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C9位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性 同时增加疗效和副作用
糖皮质激素的药理作用
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抗炎作用——对炎症各个环节都有作用
• 降低毛细血管通透性，促使水肿消退 • 抑制趋化作用和炎症细胞浸润 • 抑制吞噬抗原 • 抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少 • 抑制缓激肽、中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用