刘艳艳-难治性淋巴瘤治疗进展

• PET-CT有望提高精确诊断
• IELSG-26研究（PET/CT的预后预测价值)
• PET-CT功能成像基线参数
• 最大SUV值 • 代谢肿瘤体积 • 整体病变糖酵解（TLG）
• 多因素分析TLG与PFS和OS显著相关 • 高TLG提示一线移植巩固
（二）进展期HD的危险度分层治疗
• NCCN一线治疗选择 • ABVD、Stanford V、escBEACOPP，PET阳性部 位放疗； • 高危患者识别 • IPS大于3属高危；Deauville 五分法； • 中期PET评估 • 阳性--治疗升级；阴性--治疗降级； • 治疗完成后PET评估 • 放疗和auto-ASCT选择
•来 那度胺联合利 妥昔单抗、来那度胺维持治疗复发原发中 枢淋巴 瘤的 I 期临床 研究。 • 背景：复发CNS淋巴瘤一直没有很好的治疗方法，而临床 前研究结果表明来那度胺对ABC型DLBCL效果较好。 • 方法：该研究的主要终点是评估来那度胺10mg、20mg 、30mg治疗复发CD20+CNS NHL的安全性和疗效。次 要终点是看来那度胺是否能透过血脑屏障、静脉和鞘内用 利妥昔单抗的可行性及用来那度胺维持治疗复发CNS NHL至疾病进展的时间（TTP）。
• 靶向药物如何序贯使用？
• ibrutinib, idelalisib停药后（毒副作用、疾病进展）序 贯venetoclax治疗仍然有效； • ibrutinib, idelalisib停药后之间互换适用于因毒副作用 停药的患者；
• 靶向药物应用增加Richter综合征的发生率吗？
• Venetoclax停药原因：57% Richter综合征； • Ibrutinib停药原因：30-50% Richter综合征；
（五）治疗
• 激素 • 减轻水肿，产生部分肿瘤缩小，与良好预后相关； • 快速进展，影响病理诊断，尽量避免活检前使用； • 手术切除 • 明确病理的手段；不是标准治疗（多部位发病，长期 并发症）； • 单独WBRT（36-45Gy） • 高反应率，但早期复发，中位OS12个月，治疗相关神 经毒性，单独WBRT不再推荐为大多数患者的初始治 疗；
（一）流行病学
• 发生在器官移植和异基因干细胞移植后的免疫缺陷状态； • 淋巴瘤占器官移植后肿瘤的21%；
（二）发生PTLD的危险因素：
• T细胞免疫异常，EBV感染；
（三）WHO分类
• 早期PTLD（反应性浆细胞增生），多型性PTLD，单型性 PTLD（DLBCL，BL，浆母，T细胞淋巴瘤，复合型淋巴 瘤）、HD；
结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型
（一）流行病学
• 亚洲，拉丁美洲；
（二）诊断
• 临床表现：通常累及鼻腔和上呼吸消化道；少数累及皮 肤、胃肠道、睾丸； • PET/CT和鼻腔镜，骨髓活检发现隐匿病灶； • 组织和免疫表型 • 表面CD3-，胞浆CD3+，CD56+，细胞毒分子+（颗 粒酶B，TIA1，穿孔素）；EBER+； • CD56-时，EBER和细胞毒分子必须阳性；
• 免疫化疗+IFRT是PMLBCL目前标准一线治疗；
• 患者年轻和分期早，预后优于其它类型DLBCL； • 美罗华前时代： • MACOP-B、VACOP-B方案优于CHOP方案；10 年PFS分别为67%、78%、35%，10年OS分别为 71%、77%、44%； • 美罗华时代： • RCHOP改善CHOP方案的疗效，3年PFS64.1%87.7%； • RMACOP-B疗效与历史对照比无差异；
•比较R-CHOP-14方案早期治疗DLBCL后用利妥昔单抗强 化或观 察等待的III期临床试验：一项来自HOVONNordic淋巴瘤研究组的研究。 •结论：DLBCL早期治疗用“R-CHOP-14+R强化”方 案并不能提高CR率和 3年PFS。亚组分析中，年龄和性 别对PFS亦无明显影响。 •老年初治CLL、FCR方案诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗 的疗效：法国FILO工作组 CLL 2007SA临床研究结果。 •结论：部分CLL患者用FCR方案治疗后，用利妥昔单抗 维持2年可显著提高PFS，这样的效果在有不良预后细 胞遗传学患者中同样可看到；利妥昔单抗维持治疗毒副 作用的发生率也较高。下一步将根据利妥昔单抗对 MRD的清除率来评估疗效。
（六）复发难治治疗：
• 左旋门冬治疗后复发患者预后差； • 吉西他滨为基础方案有效； • PTCL-NOS相关药物可应用（romidepsin, pralatrexate, brentuximab vedotin); • 异基因移植； • JAK/STAT通路和组蛋白修饰相关基因的靶向治疗
移植相关淋巴增殖性疾病
• 同步放化 • 联合3周期DeVIC,ORR81%,CR77%,5年PFS和OS73% 、67%；与DDP同步序贯3周期VIPD或GDP疗效相似； • 夹心放化 • LVP2周期+56Gy放疗+2-4周期LVP，LVP2周期后的 ORR92%，CR88.5%，2年PFS88.5%和80.6%； • GELOX和SMILE方案夹心也取得相似的疗效； • 序贯化放---适用于含左旋门冬的方案 • 危险度分层的治疗方法也被推荐
（四）PTLD的复杂性
• EBV血清状态，组织学，受累部位，分期，免疫抑制剂 的类型和剂量，一线治疗策略（手术，免疫抑制剂减量 ），治疗类型（单药美罗华，化疗），移植时间（6-12 月，12月后），结外病变，并发症，行为状态，活动性 感染；
（五）PTLD预后因子：
• ECOG大于2，结外病变大于2，原发中枢，T细胞来 源，单克隆，EBV阴性，化疗；
（三）预后因子
• IPI和韩国预后指数来自于CHOP时代，不适合于现在的 非蒽环类药物治疗时代； • 目前治疗后PET-CT的Deauville评分联合EBV-DNA是 有效的预后评价方法。
（四）局限期治疗
• 放疗是局限期患者关键治疗，剂量建议超过50Gy; • 单独放疗后的局部和系统复发不利于获得高治愈率，推 荐联合非MDR相关的药物； • 放化疗的最佳顺序未确定：
• 一线和复发患者的免疫化疗(RFC)：
• 疾病控制和延长生存，标准治疗； • 中位随访12.8年，PFS30.9%，中位生存6.4年， • IGHV突变患者PFS53.9%，无突变8.7%； • del(17p）生存短； • 免疫化疗不利：骨髓和免疫抑制，AML和MDS； • 二线治疗： • 一线方案缓解时间超过24-36个月，可选择原方案； • 早期复发和del(17p)是挑战；
• 结果： • 13例复发CNS DLBCL患者（8例 PCNSL，5例SCNSL ，中位年龄63岁）纳入该研究； • 单药来那度胺治疗8例>PR：6例CR；4例患者来那度 胺维持治疗CR时间>9个月，2例>1.8年。 • 另一队列中，复发CNS DLBCL挽救治疗后用来那度胺维 持（5-10mg）。 • 中位随访>18个月，5例患者持续缓解时间>2年。 • 结论： • 来那度胺可以透过血脑屏障，对复发CNS DLBCL治疗效 果较好。该研究是第一个复发CNS DLBCL挽救治疗和挽 救全脑放疗后来那度胺维持治疗可潜在显著延长TTP的临 床研究。
二、淋巴瘤专场口头报告（6项研究）
一、2016年ASCO继续教育内容
原发中枢神经系统淋巴瘤
（一）流行病学
• 占中枢神经系统肿瘤的约2%，中位发病年龄65岁；
（二）病理类型
• 90%DLBCL，少见有PTCL、惰性淋巴瘤、BL； • DLBCL中大于90%的是ABC亚型； • 发病机制不清；
（三）诊断方法
• BTK激酶抑制剂
• PI3K激酶抑制剂
• BCL-2 抑制剂
• 新型单克隆抗体
• 激酶或BCL-2抑制剂能否停药？
• 有利方面：减少毒性和选择性压力造成的耐药； • 不利方面：疾病进展； • 停药指标：MRD检测阴性；
• 靶向药物联合治疗的进展？
• 目的：克服耐药，增加MRD阴性率； • 与化疗联合：ibrutinib+BR • 靶向药物之间联合：？；是否优于序贯使用？
• 增强脑部核磁、立体定位活检、脑脊液分析，眼部病变 vitreous穿刺分析；PET/CT;LDH;HIV;
（四）国际预后指数评分系统
• • • • • 年龄大于60岁； ECOG大于1分； LDH升高； 脑脊液蛋白升高； 脑深部组织受累；
• 2年生存率：0-1分 80%，2-3分 48%，4-5分 15%
难治性淋巴瘤治疗进展 2016年ASCO会议分享
刘艳艳 河南省肿瘤医院淋巴综合内科 河南省肿瘤研究院淋巴瘤研究所
主要内容
一、2016年ASCO继续教育内容
• 难治淋巴瘤亚型的治疗进展 • 原发中枢神经系统淋巴瘤 • 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 • 移植相关淋巴增殖性疾病 • PET-CT指导下的淋巴瘤分层治疗 • 原发纵膈大B细胞淋巴瘤 • 进展期霍奇金淋巴瘤 • 靶向治疗时代CLL的治疗选择
• 目前的争论
• 部分患者中发生复发难治，且挽救治疗效果差； • 争取一线治疗成功：IFRT、auto-ASCT • IFRT长期毒副作用令人担心：冠心病、瓣膜病、心衰、 第二肿瘤风险（乳腺癌、肺癌、甲状腺癌） • 低危患者不用IFRT
• 标准化疗结束后，CT扫描绝大多数提示纵隔残留 肿块；
• 残留活性肿瘤组织 • 炎症坏死组织 • 反应性增生胸腺组织 • 无活性纤维瘢痕组织
• 年龄大于60岁，ECOG评分大于2分，2期，LDH升高，原发肿瘤局部 侵犯； • 高危（危险因子大于1个）：放疗+化疗；低危（无不良预后因子）： 单独放疗；仍有争议。
（五）进展期治疗
• SMILE（临床研究28例）： • ORR79%，CR45%；1年OS45%； • 4例auto-ASCT，17例allo-HSCT，7例化疗，生存无 显著差别； • SMILE（临床实践87例）： • ORR81%，CR66%，5年OS约50%；获得CR患者推荐 移植巩固；毒副作用大，强支持治疗； • GLOX方案报道了相似疗效，毒副作用小； • 移植可行，作用未知； • 一线不推荐异基因移植。• 来自型免疫治疗能否克服CLL耐药？
• 阻断PD-1治疗在难治CLL的ORR25%； • CAR-T应用于难治CLL。
二、淋巴瘤专场口头报告（6项研究）
• ACT-2 3期临床试验：阿伦单抗+CHOP方案治疗116例老 年外周T细胞淋巴瘤（pTNHL）的疗效。 • 结论：传统CHOP方案中加入阿伦单抗可提高老年 pTNHL的应答率，由于治疗相关毒性，并未能改善患者 预后。 • 苯达莫司汀+利妥昔单抗（B-R）一线治疗套细胞淋巴瘤（ MCL）后利妥昔单抗维持2年 vs 观察等待：一项前瞻性、随 机多中心 II 期研究。 • 结论：中位随访4.5年，结果未定论。到目前为止，没有 证据表明B-R方案一线治疗初治MCL后利妥昔单抗维持 可使患者获益，在得出最终结论前还需更长时间的随访。
• 标准治疗----诱导缓解和巩固治疗 • 诱导治疗： • HD-MTX（1-8g/m2）联合其它化疗药物； • Riruximab的地位明确； • IT意义不明； • 巩固治疗 • 序贯化疗（VP16+Ara-C:66%CR,中位PFS2.4年，4 年OS65%）； • WBRT（减低剂量） • HDT-ASCT
PET-CT指导的治疗选择
(一）原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMLBCL)
• 独特亚型，占DLBCL的5-10%； • 发病年轻（30-40岁），女性占优势； • 快速发展的前纵膈肿块，经常局部侵犯和压迫症状； • 在不常见部位的复发：肝，肾，中枢。 • 来源于胸腺B细胞，病理标本可见胸腺成分（Hassall); • BCL2/BCL6经常表达； • 9p gain和扩增，影响PDL2和JAK2； • STAT6和SOCS1基因突变； • XPO1基因突变，编码Exportin-1转运蛋白，介导多个 肿瘤抑制蛋白核输出。
• 中期PET评估阳性--治疗升级
• 中期PET评估阴性--治疗降级
• 治疗完成后PET评估放疗和auto-ASCT选择
靶向治疗时代CLL的治疗选择
• 靶向治疗时代CLL的治疗选择
• 观察等待，靶向药物早期干预的研究正在进行中； • 免疫化疗（RFC，RBC，R-chl） • 激酶抑制剂(idelalisib或ibrutinib); • BCL-2抑制剂(venetoclax)； • CAR-T； • 异基因移植；