肝脏生化本讲课文档
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部位：微粒体(microsomes) 构成：细胞色素P450 (血红素蛋白)---cytochrome450
NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基的酶) 催化反应：催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物
中形成羟化物或环氧化物 别名：羟化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase,MFO)
➢转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时或先
后发生多种反应，产生多种产物。
➢反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可进行
多种不同反应。
➢解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后， 其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）！
第四十一页，共80页。
第四十二页，共80页。
生物转化的影响因素
醛类
RCH2NH2+O2+H2O2 单胺氧化氧酶 RCHO+NH3+H2O
第二十一页，共80页。
Dehydrogenase(脱氢酶)
• Alcohol dehydrogenase（醇脱氢酶）
• Aldehyde dehydrogenase（醛脱氢酶） • 部位：细胞质(cytosol)
• 催化反应：醇(-OH)脱氢为醛(-CHO)
N2H
苯胺
HO
N2H
对氨基苯酚
第十八页，共80页。
➢ 增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄
➢ 参与体内许多重要物质的羟化过程
• 维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25-(OH)2D3 • 胆汁酸(bile acids)和类固醇激素(steroid hormone)合成过程中的
羟化作用
第十九页，共80页。
醛脱氢为酸(-COOH)
乙醇
ADH-
Alcohol dehydrogenase
乙醛
ALDHAcetaldehyde dehydrogenase
乙酸
Alchohol biotransforma
第二十二页，共80页。
Phase I & Phase II Reactions
Phase I: Oxidation（氧化反应） Reduction（还原反应） Hydrolysis（水解反应） Phase II: Conjugation reactions（结合反应）
内源化 合物
乙酰基
乙酰辅 酶A 芳香胺 类
第三十八页，共80页。
煤,石油,木材,烟草,有机高 分子化合物等有机物不 完全燃烧时产生的挥发 性碳氢化合物
非酶促反应 分子重排
OH
酚类
葡糖醛酸或硫酸结合物
PAH; polycyclic aromatic hydrocarbon
多芳香烃
加单氧酶系 加氧
多环芳烃的
➢硝基化合物:食品防腐剂、工业试剂等 ➢偶氮化合物:食品色素、化妆品、纺织印刷工
业
前致癌物！！ Procarcinogen！！
第二十五页，共80页。
苏丹红(Suden)----致癌的红色素！！！
亲脂性偶氮化合物
• 苏丹红1号：1-苯基偶氮-2-萘酚 • 苏丹红2号：1-[(2,4-二甲基苯)偶氮]-2-萘酚 • 苏丹红3号：1-[4-(苯基偶氮)苯基]偶氮-2-萘酚 • 苏丹红4号：1-2-甲基-4-[(2-甲基苯)偶氮]苯基偶氮-2-萘酚
第十六页，共80页。
Phase I –Oxidization(氧化反应)
• Monooxygenases（加单氧酶）
RH + O2 + NADPH + H+ 加单氧酶 ROH + NADP+ + H2O
• Monoamine oxidase（单胺氧化酶）
RCH2NH2+O2+H2O2 单胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O
第十一页，共80页。
生物转化的方式
* Phase I（第一相）--通过化学反应使非极性 基团变成极性基团
* Phase II （第二相） --直接把非极性基团与 极性基团相连
第十二页，共80页。
第十三页，共80页。
第十四页，共80页。
第十五页，共80页。
生物转化的反应
第I相: oxidation（氧化反应） reduction（还原反应） hydrolysis（水解反应） 第II相: conjugation reactions（结合反应）
生物转化过程
O
环氧化物 （致癌物）
水化酶 水化
谷 胱 甘 肽 -S -环 氧 化 物
GSH
转移酶
H OH H OH
二氢二醇衍生物
第三十九页，共80页。
SG OH
谷胱甘肽结合物
阿司匹林的生物转化
Phase I
Phase II
乙酰水杨酸 阿司匹林
水杨酸
羟基水杨酸
UDP
结合
尿液排出
第四十页，共80页。
生物转化反应的特点
胆汁组成: H2O, ions, bile acid(胆汁 酸), bile pigment（胆色素）, fatty
acid, cholesterol, lecithin（卵磷脂
） etc., but no enzyme
结合物：
葡roup) 甲基(methyl group)
硫酸(sulfate) 谷胱甘肽(glutathione)
甘氨酸(glycine)
第三十页，共80页。
葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应
葡糖醛酸基的直接供体 ——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)
黄曲霉素 B1经加单氧酶作用生成致癌物质!!
加单氧酶
• 黄曲霉素B1
黄曲霉素2, 3环氧化物
变 原发性肝癌
引起
结合
导致
鸟嘌呤 DNA突
Flavacin
Epoxyflavacin
第二十页，共80页。
DNA-Guanine
Monoamine oxidase（单胺氧化酶）
• 部位：线粒体(mitochondria) • 催化反应：胺类(amine)物质氧化脱氨基生成相应的
结合对象：卤代（halogeno-)、环氧化物(epoxy) 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,
GST)
第三十五页，共80页。
甲基化是代谢内源化合物的重要反应
５.
甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM) (S-adenosine
methionine)
年龄：儿童及老年人用药需慎重 性别：酒精代谢的性别差异 营养：营养不良对生物转化的抑制
疾病：肝肾疾病患者用药需慎重
遗传：药物代谢的个体差异
药物：药物间相互作用 …………
第四十三页，共80页。
乙醇代谢中的遗传因素
Alcohol flush reaction
(Asian Flush, Oriental Flush, Russian Glow or the Lash
第二十三页，共80页。
Phase I- Reduction(还原反应)
• Nitroreductases（硝基还原酶）
• Azoreductase（偶氮还原酶） • 部位：微粒体(microsomes)
• 催化反应：硝基(nitro-)或偶氮(azo-)化合物加氢
(NADH/NADPH)成为胺类
第二十四页，共80页。
Rash)
第四十四页，共80页。
Bile and bile duct（胆汁和胆管）
胆者，中精之府内 藏清净之液，即胆 汁，胆汁有助于饮 食物的消化。
Secreted by liver-Hepatic bile（
肝胆汁）
Concentrated by gall bladderBladder bile （胆囊胆汁）
第五页，共80页。
肝硬化与肝脏代谢
白蛋白
维生素K
腹水
消化道出血
第六页，共80页。
血氨
肝性脑病
第七页，共80页。
雌激素
蜘蛛痣
非营养物质
• External （外源性）:药物、食品添加剂、环境中的
化学物质
• Internal （内源性） :激素、神经递质等
第八页，共80页。
非营养物质排出的前提
• 生物活性 （药物、激素）
第二十六页，共80页。
Phase I & Phase II Reactions
Phase I: Oxidation（氧化反应） Reduction（还原反应） Hydrolysis（水解反应） Phase II: Conjugation reactions（结合反应）
第二十七页，共80页。
Phase I-Hydrolysis Reactions(水解反应)
O
O
HO
雌酮
＋PAPS
HO 3SO
+PAP 雌酮硫酸酯
第三十三页，共80页。
乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式
主要转化对象：芳香胺类(arylamine)
催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)
isoniazide
sulfanilamide
第三十四页，共80页。
谷胱甘肽结合
肝脏生化本
第一页，共80页。
Architecture of the liver
Liver of a sheep: (1) right lobe, (2) left lobe, (3) caudate lobe, (4) quadrate lobe, (5) hepatic artery and portal vein （门静脉）, (6) hepatic lymph nodes, (7) gall bladder（胆囊）.
• Esterases（酯酶）—— 酯键
• Amidases（酰胺酶）—— 酰胺键
• Glucosidase（糖苷酶）——糖苷键
O
酯酶
==
R1OC-OR2+H2O
R1COOH+R2OH 酰胺酶
R1C-NHR2+H2O
R1COOH+R2NH2
Glucose
糖苷酶
第二十八页，共80页。
Phase I & Phase II Reactions
2NAD+
2NADH + 2H+
UDPG脱氢酶
第三十一页，共80页。
葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)
第三十二页，共80页。
硫酸结合也是常见的结合反应
硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸( PAPS)
催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase)
第四页，共80页。
Metabolic Functions of the Liver
Hepatocytes are metabolic superachievers in the body.
If you have taken a course in biochemistry, you probably spent most of that class studying metabolic pathways of the liver.
• Alcohol dehydrogenase（醇脱氢酶）Aldehyde
dehydrogenase（醛脱氢酶）
RCH2OH+NAD+ 醇脱氢酶 RCHO+NADH+H + RCHO+NAD++H2O 醛脱氢酶 RCOOH+NADH+H +
第十七页，共80页。
Monooxygenases（加单氧酶）
• 毒性
• 脂溶性不能排出
• 灭活
• 无毒性
• 水溶性，可随胆汁或 尿液排出
生物转化
第九页，共80页。
Biotransformation----生物转化
机体对内、外源性的非营养物质进行 代谢转变，使其水溶性)提高，极性增强， 易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为 生物转化。
第十页，共80页。
肝的生物转化作用≠解毒作用（ detoxification）
第二页，共80页。
25%
75%
① 肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;
② 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; ③ 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体
等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。
第三页，共80页。
Metabolic functions of the liver
Phase I: Oxidation（氧化反应） Reduction（还原反应） Hydrolysis（水解反应） Phase II: Conjugation reactions（结合反应）
第二十九页，共80页。
Phase II – 结合反应
结合对象：
凡含有羟基(hydroxy group)、羧基 (carboxyl group)或氨基(amino group)的药物 、毒物或激素等均可发生结合反应。
Pyrocatechin
第三十六页，共80页。
甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化
6. 结合对象：含羧基化合物
第三十七页，共80页。
供体
葡萄糖 硫酸 醛酸
UDPGA PAPS
转化对 最常见 -----
象
最多
谷胱甘 甘氨酸 肽(GSH)
-----
------
卤代、 环氧化 物
羧基异 源物
甲基
SAM
NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基的酶) 催化反应：催化氧分子中的一个氧原子加到许多脂溶性底物
中形成羟化物或环氧化物 别名：羟化酶或混合功能氧化酶(mixed function oxidase,MFO)
➢转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时或先
后发生多种反应，产生多种产物。
➢反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可进行
多种不同反应。
➢解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后， 其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）！
第四十一页，共80页。
第四十二页，共80页。
生物转化的影响因素
醛类
RCH2NH2+O2+H2O2 单胺氧化氧酶 RCHO+NH3+H2O
第二十一页，共80页。
Dehydrogenase(脱氢酶)
• Alcohol dehydrogenase（醇脱氢酶）
• Aldehyde dehydrogenase（醛脱氢酶） • 部位：细胞质(cytosol)
• 催化反应：醇(-OH)脱氢为醛(-CHO)
N2H
苯胺
HO
N2H
对氨基苯酚
第十八页，共80页。
➢ 增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄
➢ 参与体内许多重要物质的羟化过程
• 维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25-(OH)2D3 • 胆汁酸(bile acids)和类固醇激素(steroid hormone)合成过程中的
羟化作用
第十九页，共80页。
醛脱氢为酸(-COOH)
乙醇
ADH-
Alcohol dehydrogenase
乙醛
ALDHAcetaldehyde dehydrogenase
乙酸
Alchohol biotransforma
第二十二页，共80页。
Phase I & Phase II Reactions
Phase I: Oxidation（氧化反应） Reduction（还原反应） Hydrolysis（水解反应） Phase II: Conjugation reactions（结合反应）
内源化 合物
乙酰基
乙酰辅 酶A 芳香胺 类
第三十八页，共80页。
煤,石油,木材,烟草,有机高 分子化合物等有机物不 完全燃烧时产生的挥发 性碳氢化合物
非酶促反应 分子重排
OH
酚类
葡糖醛酸或硫酸结合物
PAH; polycyclic aromatic hydrocarbon
多芳香烃
加单氧酶系 加氧
多环芳烃的
➢硝基化合物:食品防腐剂、工业试剂等 ➢偶氮化合物:食品色素、化妆品、纺织印刷工
业
前致癌物！！ Procarcinogen！！
第二十五页，共80页。
苏丹红(Suden)----致癌的红色素！！！
亲脂性偶氮化合物
• 苏丹红1号：1-苯基偶氮-2-萘酚 • 苏丹红2号：1-[(2,4-二甲基苯)偶氮]-2-萘酚 • 苏丹红3号：1-[4-(苯基偶氮)苯基]偶氮-2-萘酚 • 苏丹红4号：1-2-甲基-4-[(2-甲基苯)偶氮]苯基偶氮-2-萘酚
第十六页，共80页。
Phase I –Oxidization(氧化反应)
• Monooxygenases（加单氧酶）
RH + O2 + NADPH + H+ 加单氧酶 ROH + NADP+ + H2O
• Monoamine oxidase（单胺氧化酶）
RCH2NH2+O2+H2O2 单胺氧化酶 RCHO+NH3+H2O
第十一页，共80页。
生物转化的方式
* Phase I（第一相）--通过化学反应使非极性 基团变成极性基团
* Phase II （第二相） --直接把非极性基团与 极性基团相连
第十二页，共80页。
第十三页，共80页。
第十四页，共80页。
第十五页，共80页。
生物转化的反应
第I相: oxidation（氧化反应） reduction（还原反应） hydrolysis（水解反应） 第II相: conjugation reactions（结合反应）
生物转化过程
O
环氧化物 （致癌物）
水化酶 水化
谷 胱 甘 肽 -S -环 氧 化 物
GSH
转移酶
H OH H OH
二氢二醇衍生物
第三十九页，共80页。
SG OH
谷胱甘肽结合物
阿司匹林的生物转化
Phase I
Phase II
乙酰水杨酸 阿司匹林
水杨酸
羟基水杨酸
UDP
结合
尿液排出
第四十页，共80页。
生物转化反应的特点
胆汁组成: H2O, ions, bile acid(胆汁 酸), bile pigment（胆色素）, fatty
acid, cholesterol, lecithin（卵磷脂
） etc., but no enzyme
结合物：
葡roup) 甲基(methyl group)
硫酸(sulfate) 谷胱甘肽(glutathione)
甘氨酸(glycine)
第三十页，共80页。
葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应
葡糖醛酸基的直接供体 ——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)
黄曲霉素 B1经加单氧酶作用生成致癌物质!!
加单氧酶
• 黄曲霉素B1
黄曲霉素2, 3环氧化物
变 原发性肝癌
引起
结合
导致
鸟嘌呤 DNA突
Flavacin
Epoxyflavacin
第二十页，共80页。
DNA-Guanine
Monoamine oxidase（单胺氧化酶）
• 部位：线粒体(mitochondria) • 催化反应：胺类(amine)物质氧化脱氨基生成相应的
结合对象：卤代（halogeno-)、环氧化物(epoxy) 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase,
GST)
第三十五页，共80页。
甲基化是代谢内源化合物的重要反应
５.
甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM) (S-adenosine
methionine)
年龄：儿童及老年人用药需慎重 性别：酒精代谢的性别差异 营养：营养不良对生物转化的抑制
疾病：肝肾疾病患者用药需慎重
遗传：药物代谢的个体差异
药物：药物间相互作用 …………
第四十三页，共80页。
乙醇代谢中的遗传因素
Alcohol flush reaction
(Asian Flush, Oriental Flush, Russian Glow or the Lash
第二十三页，共80页。
Phase I- Reduction(还原反应)
• Nitroreductases（硝基还原酶）
• Azoreductase（偶氮还原酶） • 部位：微粒体(microsomes)
• 催化反应：硝基(nitro-)或偶氮(azo-)化合物加氢
(NADH/NADPH)成为胺类
第二十四页，共80页。
Rash)
第四十四页，共80页。
Bile and bile duct（胆汁和胆管）
胆者，中精之府内 藏清净之液，即胆 汁，胆汁有助于饮 食物的消化。
Secreted by liver-Hepatic bile（
肝胆汁）
Concentrated by gall bladderBladder bile （胆囊胆汁）
第五页，共80页。
肝硬化与肝脏代谢
白蛋白
维生素K
腹水
消化道出血
第六页，共80页。
血氨
肝性脑病
第七页，共80页。
雌激素
蜘蛛痣
非营养物质
• External （外源性）:药物、食品添加剂、环境中的
化学物质
• Internal （内源性） :激素、神经递质等
第八页，共80页。
非营养物质排出的前提
• 生物活性 （药物、激素）
第二十六页，共80页。
Phase I & Phase II Reactions
Phase I: Oxidation（氧化反应） Reduction（还原反应） Hydrolysis（水解反应） Phase II: Conjugation reactions（结合反应）
第二十七页，共80页。
Phase I-Hydrolysis Reactions(水解反应)
O
O
HO
雌酮
＋PAPS
HO 3SO
+PAP 雌酮硫酸酯
第三十三页，共80页。
乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式
主要转化对象：芳香胺类(arylamine)
催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)
isoniazide
sulfanilamide
第三十四页，共80页。
谷胱甘肽结合
肝脏生化本
第一页，共80页。
Architecture of the liver
Liver of a sheep: (1) right lobe, (2) left lobe, (3) caudate lobe, (4) quadrate lobe, (5) hepatic artery and portal vein （门静脉）, (6) hepatic lymph nodes, (7) gall bladder（胆囊）.
• Esterases（酯酶）—— 酯键
• Amidases（酰胺酶）—— 酰胺键
• Glucosidase（糖苷酶）——糖苷键
O
酯酶
==
R1OC-OR2+H2O
R1COOH+R2OH 酰胺酶
R1C-NHR2+H2O
R1COOH+R2NH2
Glucose
糖苷酶
第二十八页，共80页。
Phase I & Phase II Reactions
2NAD+
2NADH + 2H+
UDPG脱氢酶
第三十一页，共80页。
葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)
第三十二页，共80页。
硫酸结合也是常见的结合反应
硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸( PAPS)
催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase)
第四页，共80页。
Metabolic Functions of the Liver
Hepatocytes are metabolic superachievers in the body.
If you have taken a course in biochemistry, you probably spent most of that class studying metabolic pathways of the liver.
• Alcohol dehydrogenase（醇脱氢酶）Aldehyde
dehydrogenase（醛脱氢酶）
RCH2OH+NAD+ 醇脱氢酶 RCHO+NADH+H + RCHO+NAD++H2O 醛脱氢酶 RCOOH+NADH+H +
第十七页，共80页。
Monooxygenases（加单氧酶）
• 毒性
• 脂溶性不能排出
• 灭活
• 无毒性
• 水溶性，可随胆汁或 尿液排出
生物转化
第九页，共80页。
Biotransformation----生物转化
机体对内、外源性的非营养物质进行 代谢转变，使其水溶性)提高，极性增强， 易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为 生物转化。
第十页，共80页。
肝的生物转化作用≠解毒作用（ detoxification）
第二页，共80页。
25%
75%
① 肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;
② 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; ③ 肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体
等和丰富的酶体系，有些甚至是肝所独有的。
第三页，共80页。
Metabolic functions of the liver
Phase I: Oxidation（氧化反应） Reduction（还原反应） Hydrolysis（水解反应） Phase II: Conjugation reactions（结合反应）
第二十九页，共80页。
Phase II – 结合反应
结合对象：
凡含有羟基(hydroxy group)、羧基 (carboxyl group)或氨基(amino group)的药物 、毒物或激素等均可发生结合反应。
Pyrocatechin
第三十六页，共80页。
甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化
6. 结合对象：含羧基化合物
第三十七页，共80页。
供体
葡萄糖 硫酸 醛酸
UDPGA PAPS
转化对 最常见 -----
象
最多
谷胱甘 甘氨酸 肽(GSH)
-----
------
卤代、 环氧化 物
羧基异 源物
甲基
SAM