浅谈拉米夫定的合成工艺

浅谈拉米夫定的合成工艺
目的改进抗病毒药拉米夫定的合成工艺。

方法以L-薄荷醇为起始原料，经酯化、氧化、环合、取代、缩合、还原6步反应制得抗病毒药物拉米夫定。

结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、IR、MS谱确证，总收率为26.2%，改进后的工艺操作简便，成本低廉，有利于工业化生产。

标签：拉米夫定；抗病毒药；工艺改进；L-薄荷醇
拉米夫定，英文名Lamivudine，又称3-TC，为核苷类逆转录酶抑制剂，是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，是由加拿大葛兰素威康公司开发的核苷类抗病毒药物，于1995年获美国FDA批准上市[1]。

其化学名为（2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮。

目前临床上用于治疗慢性乙型肝炎、失代偿期肝硬化以及HIV感染[2]。

1合成路线
有关化合物1的合成报道较多，本文作者综合文献[3-5]的合成工艺，以L-薄荷醇为起始原料，在对甲基苯磺酸催化下与L-酒石酸发生酯化反应，再经过高碘酸钠氧化生成乙醛酸L-薄荷酯（2），化合物2在乙酸催化下与2，5二羟基1，4二噻烷发生环合反应生成（2R，5R）-5-羟基[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（3），化合物3与氯化亚砜进行取代反应生成（2R，5S）-5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（4），化合物4不经分离，在氢化钠催化下与胞嘧啶缩合生成（2R，5S）-5-（胞嘧啶-1’-基）-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（5），最后化合物5经氢化铝锂还原生成目标化合物拉米夫定（1）。

本工艺路线对主要中间体2、5的合成工艺进行了改进。

中间体2的制备，文献[3]采用强酸性阳离子交换树脂为催化剂，氯仿为溶剂，考虑到离子交换树脂预处理复杂，反应时间长达40h，本工艺中改用对甲基苯磺酸为催化剂，正己烷为溶剂，20h 反应基本完全；文献[3]采用高碘酸为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，以无水乙醚萃取中间体2，新工艺中采用高碘酸钠为氧化剂，甲醇为溶剂，革除了无水乙醚的使用。

改进后的工艺降低了成本，缩短了反应时间，简化了操作，同时使中间体2的总收率由文献的67.2%提高到76.4%。

中间体5的制备，文献[4]的方法是：化合物4与六甲基二硅氮烷保护的胞嘧啶缩合得到5，实验结果表明收率小于50%，本工艺采用氢化钠与胞嘧啶先形成钠盐，再与化合物4回流的方法，使中间体5的收率达76.1%，且操作简单。

拉米夫定的制备，文献[5]的方法是化合物5经四氢铝锂还原后用柱色谱进行纯化，操作繁琐，本合成工艺参考文献[6]的方法，在反应完毕后加入乙醇，过滤除去无机盐，减压浓缩后用乙醇重结晶得到目标物拉米夫定。

中间体3、4的制备主要参照文献[4]的方法进行，仅适当调整了投料比例。

目标产物的总收率为262%。

改进后的工艺操作简便，成本低廉，有利于工业化生产。

2合成实验
熔点用RY-1型熔点测定仪测定，温度未经校正。

1H-NMR谱采用BrukerA V-300型核磁共振仪测定，TMS为内标。

红外光谱用NilcoletImpact410型红外光谱仪测定，固体KBr压片。

质谱采用Agilent1100ESI/MS型质谱仪测定。

所有试剂均为化学纯。

2.1乙醛酸L薄荷酯（2）的合成
在250mL带有分水器的三颈瓶中加入41.0g（0.26mol）L-薄荷醇、120mL 正己烷、15.0g（0.10mol）L-酒石酸、1.0g对甲基苯磺酸，搅拌并加热回流带水约20h。

冷却至室温，用水、饱和碳酸钠溶液洗涤，减压浓缩得淡黄色油状物。

向此油状物中加入400mL甲醇、23.5g（0.11mol）高碘酸钠，氮气保护下，于50搅拌10h。

冷却至室温，抽滤，减压浓缩滤液得微黄色油状物32.4g，收率76.4%，[α]20D=-66.4（c=9.0，甲醇）；文献[3]：收率67.2%，文献[6]：
2.2（2R，5R）-5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（3）的合成
将乙醛酸薄荷酯70g，甲苯350mL，乙酸12mL依次加入1L三口瓶中，回流脱水2.5h停止反应。

脱水反应液降温至30～50℃，加入2，5-二羟基-1，4-二噻烷23.1g，升溫至60～80℃反应1h，然后降至室温30℃，过滤，滤液浓缩干，用200mL石油醚溶解浓缩液，倒入1L三口瓶内降温至5～10℃，滴加200mL 石油醚和4.2mL三乙胺混合液，控制温度20～35℃，滴加完毕后继续反应6h，过滤，滤饼
用石油醚淋洗后烘干，得到白色粉末74.5g，LC分析（外标法）相对质量分数为99.5%，收率84.8%。

熔点109～113℃（文献[7]：熔点110～112℃
2.3（2R，5S）-5-（胞嘧啶-1’-基）-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2羧酸-L-薄荷酯（5）的合成
在250mL茄形瓶中加入100mL二氯甲烷、9.0g（30mmol）化合物3、0.02mL 甲磺酸，室温下搅拌至溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺3mL，冷却至0～5，缓慢滴加3mL氯化亚砜，滴毕搅拌2h。

减压浓缩至30mL，得化合物4的二氯甲烷溶液，不需分离直接用于下步反应。

在250mL茄形瓶中加入1.0g（40mmol）质量分数为95%的氢化钠溶液、20mL四氢呋喃（THF），室温下搅拌，缓慢滴加由4.0g（36mmol）胞嘧啶和20mLTHF组成的溶液，滴毕，回流2h。

冷却至室温，加入化合物4的二氯甲烷溶液，回流2h。

减压浓缩，向残留物中加入二氯甲烷100mL，用水洗涤，减压浓缩，加入石油醚20mL，搅拌10min。

抽滤，石油醚洗涤，干燥得类白色固体（5）8.7g，收率76.1%，mp217℃（分解），[]20D=-141（c=10，氯仿）；文献[5]：mp219℃（分解），[]20D=-144（c=1.02，氯仿）。

2.4拉米夫定（1）的合成
在250mL茄形瓶中加入1.1g（30mmol）四氢铝锂、50mL无水THF，搅拌，滴加3.1g（8mmol）化合物5的无水THF溶液50mL，滴毕，回流2h。

冷卻至室温，缓慢加入50mL乙醇，抽滤，浓缩滤液至干，以乙醇重结晶得白色粉末状
晶体（1）15g，mp1760～1770，收率81.5%，20D=-139（c=0.1，甲醇）；文献[5]：mp158～160，22D=-135（c=1.01，甲醇）。

1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.81（d，1H，J=7.4Hz）、7.20（brm，2H）、6.21（t，1H）、5.74（d，1H，J=7.5Hz）、5.29（t，1H）、5.17（t，1H）、3.73（m，2H）、3.40（dd，1H，J=5.6，11.6Hz）、3.04（dd，1H，J=4.9，11.7Hz）。

IR（KBr）：3328、3211、3076、2841、1651、1635、1616、1497、1287、1060、794cm-1。

MSm/z：2301[M+H]+。

参考文献
[1]叶金朝.抗免疫缺陷病毒药拉米夫定[J].国外医药：合成药、生化药、制剂分册，1998，19（2）：83-84.。

[2]李幸苗.拉米夫定的药理与临床[J].中国药师，2003，6（2）：111-113.
[3]FRANCOF，GERARDOG，JOSEE.Ausefulsynthesisofchiralglyoxylates[J].SynthCommu，1990，20（18）：2837-2847.
[4]MICHAELD，OWENP，MALCOLML，etal.Processforthediastereoseletivesynthesisofnucleosideanalogues：WO，1995/29174A[P].1995-11-02.
[5]HAOLUNJ，ARSHADS，COLLEENA，etal.Diastereoselectivesynthesisofthepotentantiviralagent（-）2’-deoxy-3’-thiacytidineanditsenantiomer[J].JOrgChem，1995，60（8）：2621-2623.
[6]LADISLA VH，HARRYS.Methoxytrifluoromethyl-phenylaceticacid.Configurationbyasymmetricsynt hesis[J].JOrgChem，1970，35（11）：3671-3694.[α]24D=-65（c=9.1，甲醇）。

[7]邓勇，郭满芳，等.拉米夫定的非对映选择性制备方法[P].CN：1304394，2007-11-08.。