第四章 液体制剂辅料

增溶方式
（3）吸附于胶团表面 一些既不溶于水也 不溶于非极性烃的小分子极性有机化合物，如 苯二甲酸二甲酯以及一些染料，吸附于胶团的 外壳或部分进入表面活性剂极性基层而被增溶
（图5-5c）。在非离子表面活性剂溶液中，此
类物质增溶于胶团的聚氧乙烯外壳中。
增溶方式
（4）增溶于胶团的极性基层 对短链芳香烃
（一）增溶剂的概述
表面活性剂的应用： HLB值在3~6的表面活性剂适合作W/O（油包水）型乳 化剂； HLB值在8~18的表面活性剂适合作O/W型乳化剂； HLB值在13~18（15-18）的表面活性剂适合作增溶剂； HLB值在7~9的表面活性剂适合作润湿剂和铺展剂。
（一）增溶剂的概述
例：0.025%吐温可使非洛地平的溶解度增加10 倍。 增溶剂能显著增加一些水不溶性或微溶性物质的 溶解度。
（三）常用增溶剂的选用
1.增溶剂用量的选择

增溶体系是溶剂、增溶剂和增溶质组成的三元 体系，三元体系的最佳配比常通过实验制作三 元相图确定。

制作三元相图：按一组比例取增溶剂和增溶质 混匀，分别滴加纯化水，计算各混浊点处三组 分的重量或体积百分数，并绘入三角坐标图中。
2.根据增溶剂与药物的性质选择
苯、甲苯 水杨酸
b 交错插入型
c 表面吸附型
d 外壳溶解型
对羟基苯甲酸
二、助溶剂
一）概述 1.助溶剂的定义 助溶是指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂 中形成的可溶性络合物、复盐或缔合物等，以 增加药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称 为助溶剂。
一）概述
2.助溶剂的作用机理 1）络合： I2 + KI → KI3 = K+ + I3碘酊中碘化钾与碘形成可溶性络合物而增加碘的 溶解度，碘化钾可使碘在水中的溶解度从 0.03%提高到5%。
应用及注意事项
为常用溶剂。本身具有一定 药理作用，与水混合时可产 生热效应和体积效应。
丙二醇
内服及肌内注射用药的溶剂。 因辛辣味及价格较贵，口服 应用受到一定限制。
聚乙二 醇类
常用低聚合度的PEG 300～600等。可与水、 常用于外用液体制剂，如搽 乙醇等以任意比例混合，并能溶解许多水溶 剂等。 性无机盐及水不溶性药物。对易水解的药物 具有一定的稳定作用，兼具保湿作用。
（三）非极性溶剂
3.乙酸乙酯 可溶解甾体药物、挥发油剂其他油溶性药物。 常用作外用液体药剂的分散媒。
溶剂品种 脂肪油
主要特性 为常用非极性溶剂，如花生油、麻油、 豆油等植物油。能溶解固醇类激素、油 溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥 发油和许多芳香族药物。 饱和烷烃化合物，化学性质稳定，分为 轻质（0.828～0.860g/ml）与重质 （0.860～0.960g/ml）两种。 无色微臭油状液体，可溶解挥发油、甾 体药物及其他油溶性药物，具有挥发性 和可燃性。
3.根据增溶剂的毒性和溶血性选择
2）溶血性： 阳离子、阴离子表面活性剂毒性大、溶血作用强， 不能用于注射剂； 吐温类表面活性剂较其他聚氧乙烯类溶血作用小： 吐温20>吐温60 >吐温40 >吐温80 ; 浓度小，溶血作用弱。
增溶机理

一般认为胶束内部与液体烃近似，因此如在 CMC浓度以上的活性剂溶液中加入难溶于水 的有机物质时，就得到溶解的透明水溶液，称 为增溶现象。
药物制剂辅料与包装材料
第四章 液体制剂辅料
第一节 液体药剂溶剂 第二节 增溶剂与助溶剂
第三节 乳化剂 第四节 助悬剂 第五节 矫味剂与矫臭剂 第六节 防腐剂 第七节 着色剂 第八节 处方实例
第一节 液体药剂溶剂
一、概述 液体药剂：溶液剂、溶胶剂、混悬剂、乳剂等 溶剂 分散介质
二、液体制剂常用溶剂
1.非离子表面活性剂
（2）卖泽类：聚氧乙烯脂肪酸酯 如聚氧乙烯单硬脂酸酯可用维生素A、D、E的 增溶。 （3）聚氧乙烯脂肪醇醚类 平平加0，平平加A。
2.阴离子型表面活性剂
有强烈的生理作用（溶血和刺激黏膜），一般供 外用制剂使用。 肥皂类 硫酸化物 磺酸化物
常用增溶剂

聚山梨酯（吐温） 卖泽（聚氧乙烯脂肪酸酯） 脂肪酸钠

例如，常温下，乙苯基本不溶于水，但在
100mL0.3mol/L的十六酸钾溶液中可溶解3g。
增溶机理
从图中可以看到，在表面 活性剂浓度小于 CMC 时， 2- 硝
基二苯胺溶解度很小，而且不
随 表面活 性剂浓 度改变 。在 CMC 以上，溶解度随表面活性 剂浓度的增加而迅速上升。表 面活性剂溶液浓度超过 CMC 越
石蜡、其它碳 氢化合物
油、植物油
脂溶性药物
（三）潜溶剂(cosolvent)
为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混
合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时， 药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相 比，出现极大值，这种现象称为潜溶 (cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂， 与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、 聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。 如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采 用水 - 乙醇混合溶剂，则溶解度提高 5 倍。苯 巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。
（三）非极性溶剂
1.脂肪油
介电常数均较低， 溶质分子以范德华力 (色散力) 保持于溶液中
麻油、花生油、豆油、橄榄油香族药物 多作外用药剂的分散剂（洗剂、擦剂、滴鼻剂等） 也做内服药维生素A、D溶剂药。
（三）非极性溶剂
2.液体石蜡 液状烃混合物，无色透明液体。 性质稳定，能溶剂生物碱、挥发油及一些非极性 药物等。 肠道中不分解也不吸收，有润肠通便作用，作口 服药剂和搽剂的分散媒
（二）半极性溶剂
2.丙二醇 药用一般为1，2-丙二醇，性质与甘油相似，能 溶解多种药物。可作内服及肌内注射用药溶剂， 口服有辛辣味。
（二）半极性溶剂
3.聚乙二醇（PEG） 相对分子量300-6000 液体制剂用分子量300-600
溶剂品 种 乙醇
主要特性 可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可 溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。 20％以上具有防腐作用，40％以上能抑制某 些药物的水解。 药用为1，2-丙二醇，性质同甘油相似，但 黏度小。可与水、乙醇、甘油以任意比例混 合，能溶解许多有机药物，同时可抑制某些 药物的水解。
应用及注意事项 多用于外用液体制剂，如 洗剂、搽剂等。易氧化、 酸败。
液状石蜡
轻质液状石蜡多用于外用 液体制剂，重质液状石蜡 多用于软膏剂及糊剂中。 常作为搽剂的溶剂。在空 气中易氧化，需加入抗氧 剂。
醋酸乙酯
三、溶剂的选择
优良溶剂要求：
1. 2. 3. 4. 5.
对药物有良好溶解性和分散性； 无毒、无刺激、无不适气味； 化学性质稳定，不与药物和附加剂反应； 不影响药物药效和含量测定； 具有防腐性和成本低
二）助溶剂的种类
3.其他 无机盐：碘化钾、磷酸钠 多聚物：PEG PVP 酯类： 多元醇 丙二醇、甘油
2.助溶剂的作用机理
2）形成复合物（复盐） 苯甲酸钠对咖啡因的助溶作用。 苯甲酸钠与咖啡因形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度 由1：5变为1：1.2。
2.助溶剂的作用机理

2）形成复合物（复盐）
水杨酸钠 羟基活性氢 羰基亲核氧原子 水杨酸钠咖啡因 咖啡因的溶度
2.助溶剂的作用机理
（3） 形成分子缔合物
（一）极性溶剂
3.二甲基亚砜（DMSO） 吸湿性强，能溶剂水溶性药物，亦能溶解脂溶性 药物 主要用于外用制剂，能促进许多药物透皮吸水， 对皮肤有轻度刺激性。
溶剂品种
水
主要特性 可与乙醇、甘油、丙二醇等以任意
应用及注意事项 最常用。易水解、霉变，
比例混合，并能溶解大多数无机盐、 不宜久贮。应注意药物
类的苯、乙苯等较易极化的碳氢化合物，开始加
溶时被吸附于胶团-水界面处，加溶量增多后， 插入定向排列的表面活性剂极性基之间，进而更
深地进入胶团内核。在聚氧乙烯基为亲水基的非
离子表面活性剂胶团溶液中，苯加溶于胶团的聚
氧乙烯外壳中（图5-5d）。
增溶方式
图5-5 增溶方式示意图
增溶的方式：
a 内部溶解型
图 ：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度
机理
关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的
机理，一般认为是两种或两种以上的 溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂 的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和 水组成的潜溶剂均降低了水的介电常 数，增加了对非解离药物的溶解度。
第二节 增溶剂和助溶剂
一、增溶剂 二、助溶剂
一、增溶剂solubilizer
生物碱类、糖类、蛋白质等多种极
性有机物。 甘油 味甜。能与乙醇、丙二醇、水以任
的稳定性及配伍禁忌。
可供内服，但常用于外
意比例混合，对苯酚、鞣质和硼酸
的溶解度比水大。对皮肤有保湿、 滋润、延长药效等作用。含水10％ 则无刺激性，且可缓解药物的刺激 性；30％以上可防腐。 二甲基亚 无色澄明液体，具大蒜臭味。能与
例如茶碱在水中溶解度为1∶100，用乙二 胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为 1∶5。
2.助溶剂的作用机理
4）复分解反应形成可溶性盐 常以有机酸盐作助溶剂与离解型药物发生复分解 反应形成盐而增加溶解度。
二）助溶剂的种类
根据化学结构可分为三类： 1.有机酸及其盐 苯甲酸、水杨酸、枸橼酸、对氨基水杨酸及其钠 盐 2.酰胺或胺类化合物 烟酰胺、乙酰胺、乙二胺、乌拉坦及尿素等
（一）增溶剂的概述


在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到 饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这 时可加入增溶剂增加药物的溶解度。 例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶 液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤 酚皂”溶液。 许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、 挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的 澄明溶液。
三、溶剂的选择
1.根据药物性质选择 相似相容 2.根据临床给药途径选择 口服要求无毒，外用要求无刺激和无过敏 3.混合溶剂选择 难溶药物采用混合溶剂
水
无机盐，有机 盐
乙二醇类
乙醇
醛、酮、高级醇、 醚、酯类 （如巴比妥酸类、 生物碱及酚类）
糖、鞣质
芝麻油、蜡类 树酯、挥发油、 弱电解质
四氯化碳、 乙醚、石油醚、 矿物油、己烷

一般非离子增溶剂的增溶能力较离子型强； HLB值越大，对极性强的药物增溶效果好，对 极性低的药物则相反。（相似相溶）
3.根据增溶剂的毒性和溶血性选择
毒性、刺激性和溶血性不同，不同的给药途径选择不同 的增溶剂。 1）毒性、刺激性： 阳离子性 > 阴离子型 > 非离子型 非离子型表面活性剂口服无毒； 同类型表面活性剂给药途径不同，毒性： 静脉 > 口服 > 外用
（一）极性溶剂（溶媒）
1.水


水分子见图,在中，氧原子上带有部分负电荷 -在相邻分子之间形成了氢键。 缔合:n H2O＝(H2O)n 解离；
（一）极性溶剂（溶媒）
1.水 溶解范围广 化学活性强 新鲜纯化水
（一）极性溶剂
2.甘油 吸水性强，多用于外用药剂，常用作黏膜用药剂 的溶剂 黏度大，多药物在局部滞留延长药效，对某些药 物刺激性有缓和作用
多，微溶物就溶解得越多。
增溶方式
被增溶物在胶团中的增溶方式有四种： （1）增溶于胶团内核 饱和脂肪烃、环烷 烃及苯等不易极化的非极性有机化合物，一般 被增溶于胶团的内核中，就像溶于非极性碳氢 化合物液体中一样（图5-5a）。
增溶方式
（2）增溶于表面活性剂分子间的“栅栏”处
长链醇、胺等极性有机分子，一般以非极性碳氢 链插入胶团内部，而极性头处于表面活性剂极性 基之间，并通过氢键或偶极子相互作用（图55b）。
（一）增溶剂的概述
定义： 某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂 中增加溶解度并形成溶液的过程，叫增溶。 具有增溶能力的表面活性剂叫增溶剂。被增溶的 物质叫增溶质。
（二）增溶剂的种类
1.非离子表面活性剂 （1）吐温类：即聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯 吐温20：去氧皮质酮、维生素A醋酸酯 吐温40和吐温60：巴比妥 吐温80：维生素E、黄体酮
用液体制剂。
主要用于皮肤科药剂， 但对皮肤有轻度刺激性。
砜（DMSO） 水、乙醇、丙二醇等以任意比例混
合。溶解范围广，有万能溶剂之称。 孕妇禁用。
可促进药物在皮肤上的渗透。
（二）半极性溶剂
原理： 能诱导某些非极性溶媒分子， 使之产生某种程度的极性
1.乙醇
能溶剂部分有机药物和药材中的有效成分 有一定药理作用，易挥发、易燃。