限制微RNA转录因子活性地小分子挑选方式

限制微RNA转录因子活性的小分子挑选方式.
据（）周刊网站2014年2月17日报导，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）和布法罗大学（The University at Buffalo）的研究人员合作，研究发现小分子可以抑制微小核糖核酸（微RNA）转录因子的活性(Small Molecules Block Activity of MicroRNA Transcription Factors),这项研究结果对于药物发现意义重大，因为阻碍或限制微RNA就意味着使癌细胞中的致死基因维持沉默而不会兴风作浪。

要在成千上万的分子中找到可以限制微RNA活性的小分子可以说犹如大海捞针，技术分析小分子(形状)和折叠RNA序列(黑色线条) 之间的彼此作用(见下图中的上方图示)，来识别可以限制与癌症相关的微RNA-96(如左下角图示)活性的苯并咪唑(如右下角图示)之类的药剂。

NEEDLE IN A HAYSTACK
Technique analyzes interactions (top) between small molecules (shapes) and folded RNA sequences (black lines) to identify agents such as a benzimidazole (bottom right) that blocks cancer-associated miRNA-96 (bottom left).
研究人员开发了一种可以肯定具有限制微小核糖核酸（miRNAs）功能的小分子的计算方式，该方式对于癌症和其他疾病的目标细胞而言是超级重要的。

研究结果于2014年2月9日在《天然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志网站发表——Sai Pradeep Velagapudi, Steven M Gallo，Matthew D Disney. Sequence-baseddesign of bioactive small molecules that target precursor microRNAs. ; Published online 09 February 2014; DOI:。

这种可以限制微RNA
活性的药剂之一，具有一种选择性的抗癌活性,表明基于此方式挑选的药物可能比传统癌症化疗药物的副作用更少。

miRNAs是三维折叠的蛋白质未编码的RNA类小分子，而且可调节基因转录。

在各类疾病如癌症中则出现过表达，在免疫反映中起到调节关键步骤的作用。

诺贝尔奖得主、分子生物学家和生物化学家、美国麻省理工学院的（）教授对此研究功效评议以为，除抗生素将细菌核糖体中的RNA作为目标之外，几乎没有开发出具有调节RNA功能作用的小分子,特别是在此之前miRNAs尚未可行的药物靶点。

可是，这种新技术的能力就是来肯定可以限制miRNA活性，“提供一组新药物”的小分子，来弥补以往之空缺。

美国佛罗里达斯克里普斯研究所的马修·D·迪斯尼()和开发这种新方式的同事们，用其已经肯定了20多种可以与miRNAs相应位点彼此作用的小分子。

其最佳的候选药物就是一种苯并咪唑（benzimidazole）化合物，会使miRNA-96的功能失去活力,而miRNA-96就是一种与癌症有关的miRNA。

其活性类似于以前开发的miRNA-96-inhibiting antagomirs,这些物质都是一些通过特殊序列结合的，可以限制miRNA活性的寡核苷酸类物质（oligo-nucleotides）。

但antagomirs不容易进入细胞,在体内迅速降解,而小分子如苯并咪唑类（benzimidazoles）类物质可以透过细胞,且往往持续时间更长。

miRNA antagomir是通过特殊化学修饰的miRNA拮抗剂，通过与体内的成熟miRNA强竞争性结合，阻止miRNA与其靶基因mRNA的互补配对，抑制miRNA发挥作用。

与普通抑制剂相较，miRNA antagomir 在动物体内外具有更高的稳定性和抑制效果，且能克服体内细胞膜、组织等障碍富集于靶细胞。

antagomir在细胞实验中不需要转染试剂，从而避免了转染试剂包装进程的复杂步骤及其对实验的影响。

在动物实验中可用全身或局部注射、吸入、喂药等方式进行给药，作用效果持续时间可长达数周。

与antagomirs不同,苯并咪唑与miRNA-96前体中的折叠结构基元结合,并非是与其本身的序列结合。

小分子限制或阻碍miRNA-96的正常功能，即在癌细胞内抑制诱导凋亡FOXO1蛋白，该蛋白可能是一种细胞增殖的负性调节因子,同时亦是一种细胞凋亡增进因子，苯并咪唑是通过细胞凋亡而引发肿瘤细胞死亡。

可是它并非会对没有FOXO1蛋白的细胞产生影响,这意味着类似苯并咪唑的药物可能药物副作用最小。

为了找到抗miRNA的小分子,迪士尼及其合作者采用一个名为Inforna的计算技术从序列来预测miRNA的二级结构,然后利用一个小分子/RNA彼此作用数据库，识别可透过细胞的化合物,这种方式虽然有肯定小分子药物的能力，可是迪斯尼以为从miRNA序列来开发药物尚有“许多疑虑有待破解。

”
美国北卡罗莱纳大学（University of North Carolina）的RNA折叠生物信息学家（RNA-folding bioinformatician）Alain Laederach对此研究结果评议说，“这是一项在选择
细胞调节器的核心类作为目标进行研究的冲破性功效，这种类型的化学打开一个潜在医治目标的全新世界。

”。