灯盏细辛注射液与灯盏花素注射液治疗缺血性中风急性期临床疗效间接比较的Meta分析

灯盏细辛注射液与灯盏花素注射液治疗缺血性中风急性期临床疗效间接比较的Meta分析
组织提供的Review Manager 53软件进行Meta分析。

计数资料用比值比（odds ratio，OR）表示疗效分析统计量，计量资料用均数差（mean difference，MD）表示疗效分析统计量，两者均以95%可信区间（confidence interval，CI）表示。

当纳入研究异质性检验结果I2≤50%时，采用固定效应模型（fixed effect model）进行Meta分析；反之，采用随机效应模型（random effect model）。

此外，采用倒漏斗图分析是否存在发表偏倚。

由于目前缺乏灯盏细辛和灯盏花素治疗缺血性中风急性期系统的直接比较研究，本文采用加拿大卫生药品技术总署编写的ITC软件对两者进行间接比较。

2结果
21文献检索结果及纳入研究的基本特征
Medline，Cochrane Library，PubMed等国外数据库未检索出相关文献，国内数据库依据文献的纳入和排除标准，通过逐层筛选，最后符合纳入标准的文献共39篇。

其中以灯盏细辛为治疗组，复方丹参为对照组的临床文献21篇；以灯盏花素为治疗组，复方丹参为对照组的临床文献18篇。

纳入研究的基本特征见表1，文献检索流程见图1。

22纳入研究的质量评价
对纳入文献采用改良后的JADAD质量评分法进行评分，采用7分计分法对纳入文献进行质量评价，其中35篇为1分，4篇为2分。

随机序列的产生，所有研究均提到采用随机分组，但未提到具体的分组方法。

随机化隐藏，仅1篇文献采用随机数字表的分配方案。

盲法，有3篇[26，36，47]文献试验描述为盲法，且均为单盲法，但未描述具体方法。

所有研究均未提到撤出与退出及失访情况及其处理方法。

所有文献均为低质量研究文献。

23Meta分析的结果
231总有效率19篇文献比较了灯盏细辛与复方丹参的总有效率，共计患者1 811例，其中灯盏细辛组1 017例，复方丹参组794例，异质性分析结果显示各研究间无异质性（P=100，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示灯盏细辛注射液组的总有效率优于对照组复方丹参注射液组[OR=344，95%CI=（262，453）]，有显著统计学差异（P0000 01），见图2。

18篇文献比较了灯盏花素与复方丹参的总有效率，共计患者2 135例，灯盏花素组1 172例，复方丹参组963例，异质性分析结果显示各研究间异质性较小（P=041，I2=4%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示灯盏花素注射液组的总有效率优于对照组复方丹参注射液组[OR=543，95%CI=（409，697）]，有显著统计学差异（P0000 01），见图2。

232神经功能缺损评分9篇文献比较了灯盏细辛和复方丹参的神经功能缺损评分，共计患者761例，其中灯盏细辛组401例，复方丹参组360
例，异质性分析结果显示各研究间异质性较大（P0000 01，I2=88%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示灯盏细辛注射液组改善神经功能缺损症状优于对照组复方丹参注射液组，有显著统计学差异（P0000 01），见图3。

2篇文献比較了灯盏花素和复方丹参的神经功能缺损评分，共计患者295例，其中灯盏花素组151例，复方丹参组144例，异质性分析结果显示各研究间异质性较大（P=008，I2=68%），采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示灯盏花素注射液组改善神经功能缺损症状优于对照组复方丹参注射液组，有显著统计学差异（P0000 01），见图3。

233间接比较采用ITC软件对灯盏细辛和灯盏花素在治疗缺血性中风急性期临床总有效率和改善神经功能缺损方面进行间接比较分析。

结果显示，在总有效率方面，灯盏花素优于灯盏细辛，2组间具有显著统计学差异（P0000 01），而在改善神经功能缺损评分方面两者无明显统计学差异，见表2。

234安全性分析灯盏细辛与复方丹参：所纳入的21项研究中有14项观察了灯盏细辛的不良反应或副作用，其中10项[1114，17，20，2223，2627]在灯盏细辛治疗患者期间未发现明显的不良反应或副作用，其中1项在灯盏细辛治疗过程中出现1例轻度头胀，1项出现2例皮肤发红，1项出现1例畏寒、发热、持续性低血压，1项出现3例过性心慌、头胀痛，总体来看，灯盏细辛的不良反应发生率为114%（7/615）。

灯盏花素与复方丹参：纳入的18篇文献中有7篇提到灯盏花素在治疗过程中的不良反应或副作用，7篇[31，3436，40，46，48]均提到灯盏
花素注射液未出现明显不良反应或副作用。

根据以上数据初步推断灯盏细辛注射液不良反应发生率较低，灯盏花素注射液无明显不良反应，灯盏花素注射液安全性高于灯盏细辛注射液。

235发表偏倚分别以纳入文献的OR为横坐标，以SE[lg（OR）]为纵坐标绘制倒漏斗图。

根据灯盏细辛和灯盏花素对比复方丹参治疗缺血性中风急性期的临床总有效率作倒漏斗图，见图4。

由图4可知，单独比较灯盏细辛与复方丹参或灯盏花素与复方丹参的总有效率时，倒漏斗图左右不对称，有一定偏倚性，这可能是由于所纳入研究方法学质量偏低，阳性研究结果发表的机会更多，过分强调阳性结果导致偏倚性偏大，但是在进行间接比较过程中，由于无法在开始就突出某一组别的结果，所以在一定程度减小了发表偏倚性。

3讨论
单体还是提取物，一直是中草药研究开发的争论热点；作为2种代表性的注射剂，灯盏细辛注射液和灯盏花素注射液治疗效果和安全性差异也是医药工作者关心的内容。

然而，目前没有直接比较灯盏细辛和灯盏花素注射液治疗缺血性中风急性期有效性和安全性的RCT；而以灯盏细辛或灯盏花素注射液作为治疗组，复方丹参作为对照组的临床文献较多，故以复方丹参作为桥梁，采用间接比较的方法进行分析。

间接比较的思想较为简单，如果要比较治疗方案A和C的疗效，而不存在A和C直接比较的原始研究，那么会通过寻找与A和C直接相关的干预措施B，通过干预措施A vs B和干预措施B vs C，合并AB和BC的直接证据，间接得出A vs C 的比较结果。

当RCT缺乏直接证据时，间接比较可以提供有用的补充信
息。

目前有限的证据表明在治疗缺血性中风急性期，灯盏花素注射液在改善神经功能缺损方面与灯盏细辛注射液相比无明显差异；总有效率方面，前者优于后者。

这可能是由于临床总有效率的评价标准除了包括神经功能缺损评分，还包括生活自理能力等。

灯盏花素注射液是一类几乎为单体化合物（灯盏乙素）的中药制剂，灯盏细辛注射液的化学成分除了包括灯盏乙素还有咖啡酰类衍生物及其他黄酮类成分，这些除灯盏乙素外的其他成分对于治疗缺血性中风的疗效起着增强或减弱的作用有待于进一步深入研究。

在安全性方面，仅从所纳入的研究中灯盏细辛注射液不良反应率为114%[与谢雁鸣等研究结果接近（117%）]，灯盏花素注射液在治疗过程中未发生明显不良反应，提示使用灯盏花素注射液治疗缺血性中风急性期的安全性相对高于灯盏细辛注射液。

灯盏细辛注射液的不良反应为中药注射剂的常见不良反应，李兰青等认为引起灯盏细辛注射液不良反应的原因可能是灯盏细辛注射液由灯盏细辛植物提取，经加工后的注射液可能不纯，进入人体后产生一系列过敏反应。

此提示灯盏细辛注射液等中药注射液在生产制备工艺过程中应该严格把关，同时对于既往有过敏史的患者应谨慎使用。

由于纳入的临床研究文献方法学质量偏低，该研究仅从目前公开发表的文献进行数据统计分析且均在国内进行，可能存在发表偏倚；灯盏细辛注射液和灯盏花素注射液在治疗过程中存在用药疗程及剂量不一致等情况；中风的发病机制复杂，仅从急性期的2个指标（总有效率和神经功能缺损评分）难以全面评价，均不同程度降低了Meta分析的可靠性，因此对研究结果的分析应持审慎态度。

基于目前的有限证据，不足以作出灯盏
花素注射液优于灯盏细辛注射液的绝对判断，为了全面综合评价二者的临床作用特征，尚需设计实施高质量的临床试验进行研究。

由于纳入研究中选择的检测指标较为单一，中风发病机制复杂，常伴有多种其他疾病，且容易复发，应开展一定时期的后续追踪，进行复发率、病死率、致残率等方面的统计，从多个角度和指标评价临床疗效，如加入反映日常生活能力的巴氏指数（Bathelindex，BI）或反映意识功能水平的NIHSS量表。

未来采用多中心大样本量，更长疗程的双盲、临床RCT和报告验证上述结果是十分必要的。