中药注射剂临床合理使用的思考

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2. 制剂依据
中药的复杂性是中药现代化发展亟需解决的首要问题，去杂存 精是现代中药制剂过程的核心思想，在原有膏丹丸散的基础上改剂 成片剂、胶囊剂等都是围绕该思想开展的。中药注射剂亦不例外， 根据其法典定义，即饮片经提取、纯化后制成的供注入人体内的溶 液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂，可 知中药注射剂需提取与纯化，去杂存精是中药注射剂制剂的关键。
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1. 人民卫生出版社
2010年12 月出版《中药上市后临床再评价关键技术》，这是第一部中药上市后 再评价的专著，该书详尽地讨论了中药上市后再评价的概念、范围、沿革、原则、内容 、方法等，完善了中药上市后再评价的框架，并使之可操作化，对推动上市后再评价的 开展起到了积极作用。
一方面，从“药”的角度分析，中药注射剂主要成分是天然产物，并根据疾病 的需要和药物的特性进行组方遣药，通过药物之间的配伍，增效减毒，使药物对 机体的不良影响降到最低；
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另一方面，从“医”的角度分析，中医师在使用中药的过程中，不仅 强调治病，更讲究的是在整体观下利用中药去纠正和恢复机体的阴阳平 衡，倘若使用不对证的中药注射剂不仅不能治病，反而打破了人体的整 体平衡，从而产生不良反应。例如一些临床医生认为发烧用清开灵注射 液，感染用双黄连粉针剂，心血管病用复方丹参注射液，忽略了中医基 本的辨证论治和个体疗法，从而导致不良反应的发生。除此之外，中药 注射剂的不良反应问题还可能因生产工艺、质量控制、运输、储藏等造 成。如“刺五加事件”是由于雨水浸泡导致药品污染，经销商更换标签 后继续销售，这是违法行为，而并非“刺五加注射剂”自身的质量问题 。
2011 年，中国中药杂志社组织了以“中药上市后再评价关键技术研究”为主题的 专刊，专刊介绍了国外药物上市后再评价的进展，深入探讨了中药上市后再评价的范畴 、方法、要点以及相关的政策法规，还发表了中药上市后有效性、安全性再评价和药物 警戒的一些初步实践。
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③1989年申请了US5399348A, US5322688A,DE3940095A，主要 是在优化银杏提取物中黄酮、内酯类成分比例，并降低引起致敏等不 良反应的银杏酸<5 ppm(其后又在内控标准中降到1 ppm以下)的标 准下，涉及第4代产品；④最核心的5个专利在中国都没有保护，但 该公司将银杏酸的含量通过内控控制在1 ppm以下，将这一指标的控 制作为技术诀窍通过生产工序的监控来达到，并且严格通过对原料的 采收季节、采收方式、生产前进行成分分析，再以适当的比例进行搭 配，以保证原料内在质量的稳定性，在生产中对提取、富集和精制各 个步骤均有内控指标，所以其提取物的批次之间质量相当稳定。这些 也使得国内厂家在很长一段时间内，无法达到EGb761或更高的标准 。
反
胃肠道破坏的药物发挥了特有的临床效果，进一步拓展中医药的临床应用。
应
问
题
正确理解中药注射剂成分与组方的多样性，中药及其复方的成分和组方构成由
简到繁，是多方面且有规律可循的，而这个规律即是：无论是大复方、小复方
、单一成分还是多成分，只要以中医药理论指导下进行应用且临床安全有效，
就是合理可行的。
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3. 临床依据 符合经血起效的传统认识和速效救急的临床需
求，在“一切服务于疗效，一切服务于病人”的基 本思想指导下，随着现代科学技术的发展和人民生 活水平的提高，中药注射剂应运而生，并逐渐发展 壮大。
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• 中药注射剂的发展离不开2个方面的临床依据: 一方面，中医药除传统口服给药途径外，遵循辨证 论治之理，自古便存在涂、喷、敷、洗、灸、熏 等外用之法，而不论口服还是外用，大多均是药 物成分最终进入血液而发挥疗效，与注射剂的起 效方式殊途同归；
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另一方面，中药膏丹丸散等传统剂型以及颗粒剂、片 剂、胶囊剂等现代剂型均为口服剂型，常常需要服 用一定时间以后才能起到治疗的作用，在急重症治 疗方面缓不济急，然而大多数中药注射剂是经过现 代制剂工艺提取出有效成分或有效部位，直接通过 人体的循环系统进入组织和器官，到达病变部位从 而发挥药物的治疗作用，因此中药注射剂作用迅速 ，生物利用度高，短时间之内可抵达靶部位。
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4. 理性看待中药注射剂的不良反应
近年来，中药注射剂不良反应问题对中药注射剂乃至整个中药产业的发展都造成了 较大的影响。但是，根据CFDA发布的《国家药品不良反应监测年度报告》，2013年全 国药品不良反应监测网共收到药品不良反应/事件报告131.7万份，按照药品类别统计， 化学药占81.3%，中药（包括中药注射剂）占17.3 %，中药注射剂不良反应发生率明 显低于化学药。事实上，中药注射剂和传统中药一样，具有不良反应低的特点。
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• 该公司对银杏叶制剂的开发历经了4代，每一代新产品的推出， 都伴随着相关的专利布局。SCHWABE公司对银杏叶技术的专利 网布局包括下述4个阶段。①最早的专利是1968年申请的 DE1767098B，主要是有机溶剂提取银杏叶提取物及注射剂的制 备，涉及第2代产品；②1971年申请的DE2117429B，主要是在 丙酮提取的基础上增加了聚酞胺柱纯化，进一步富集了黄酮，提 高了药效，涉及第3代产品。这2个专利是当时的核心专利，此后 10年左右该领域都没有新的专利出现。
中药注射剂的现代临床应用中药注射剂的不良反应问题，导致在个别医院出现 了尽量不使用中药注射剂的导向和个别医生抵制使用中药注射剂的不良情绪。 对此，无论是业内人士还是国家相关部门都提倡科学对待中药注射剂的临床应
药
Hale Waihona Puke 用，以实事求是的循证医学态度开展系统的中药注射剂上市后再评价工作。
注
射
剂
的 不 良
正确理解中药注射剂特殊的给药途径，具有绕过胃肠道和肝脏的首过效应直接进 人血液的特点。一方面科研工作者应竭尽全力搞清楚中药注射剂中的有毒成分和 有效成分，用整体观的思路结合临床疗效对其生产工艺进行科学设计和规范生产 ，另一方面，正是因为中药注射剂特殊的给药途径，使得一些本身被肝脏代谢或
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奋起直追
• 目前成都百裕的银杏内酯注射液和康缘药业的银杏二萜内酯葡胺先
后于2011年和2012 年获批。银杏二萜内酯葡胺注射液2013年5月上
市，
B 不仅疗效相当，而且在
神经元细胞的保护方面还有一定的优势。
已接近化学药注射剂，加上金纳多注射液在德国、法国等欧洲国家
的数十年临床应用历史，未来这类高端的银杏内酯注射剂有可能率
性的现代剂型在中医药治疗理论指导下所用的药物都可纳入 中药的范畴。中药的发展从不拘泥于形式，自古便有汤、膏 、丹、丸、散等多种剂型，也存在口服、涂、喷、敷、洗、 灸、熏等多种给药形式，因此不能因为将形态各异的饮片变 成了无菌安瓿瓶的液体，就断定中药注射剂不属于中药。
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除了单味中药的注射液品种之外，中药注射剂绝大 部分是来源于中药复方提取物或从多味中药中提取组成 的复方制剂，例如生脉注射液与原方生脉饮及其糖浆剂 、胶囊剂等相比，均可益气养阴，复脉固脱。然而，由 于生脉注射液作用强劲、迅速，更适合于治疗气阴两亏 ，元气欲脱的心悸、气短、四肢厥冷、汗出、脉欲绝及 心肌梗死、心源性休克、感染性休克等见上述证候者的 危急重症。
2012年出版《中药上市后临床再评价设计方法与实施》，从实践的角度 出发，突出实用性和操作性，系统介绍了中药上市后再评价的方案设计及实 施操作。
2013年出版《中药注射剂临床安全性评价技术指南》，全面介绍了 中药上市后再评价的开展，并附有真实案例。
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2. 中国中药杂志的三期专刊
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中药注射剂为了保证安全性和可控性，尽可能的保留“精 而有效”的物质组成，一方面剔除方药中无效的成分和可能引 发不良反应的蹂质等过敏物质，另一方面对有效成分进行富集 ，中药注射剂的制剂过程绝不等同于单纯的成分分离，而是在 中医药理论的指导下，在保证药效的前提下，注重药物与药物 的配伍，组分与组分之间的比例，力争在提取、纯化的过程中
一、如何认识中药注射剂
• 中药注射剂是中药现代化发展的产物，是传统中药与 现代制剂技术的有机结合。作为我国独创的新剂型， 中药注射剂肩负着促进我国中药振兴和发展的重大使 命。中药注射剂的出现，打破了中医药“慢郎中”印 象，丰富了中药传统的给药方式，拓展了中药的使用 范围。
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1. 中药注射剂的现代定位 中药的发展史，是不断吸取新事物的过程，具有中药特
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二、中药注射剂发展应借鉴的历程（以金纳多为例）
• 德国威玛舒培博士大药厂(Willmar Schwabe, SCHWABE)始创于 1866年，是欧洲知名的植物药生产商，也是银杏叶制剂领域的原 研者、全球最大的银杏叶制剂厂商，其制定的银杏叶提取物标准被 采纳为欧美药典标准，以法律形式公布，其产品金纳多(ginaton) 片剂、滴剂、注射液是全球银杏叶制剂最畅销的产品。同时，该公 司也是世界上在银杏叶提取方法、银杏叶制剂方面的专利申请量最 多、质量最高的申请人之一，在该领域有着雄厚的技术实力。该公 司的银杏叶制剂专利网的布局时间跨度长达40多年，核心基础专利 数量多，该专利网在全球和中国的布局很好的维护了SCHWABE公 司的商业利益。反观国内中药企业，能成熟运用专利或专利网这一 手段保护自己国内外市场的屈指可数。
保存中药原方所具有的中医药功能与主治的特色。
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“去杂存精”的研究工作是长期而艰难的，是中药制剂研 究中的重点和难点，现阶段的除杂工艺中，“杂”中尚有 可用的成分，“杂”的拮抗也可能是有利因素，因此需要 不断验证和揣摩，加强基础研究力度，在满足制剂基本要 求的基础上，找到最有效、最合理、最便捷的“去杂存精 ”方法。
先实现国际化成为开拓欧美市场的利器，从而打破我国出口大量银
杏叶原料而无制剂的尴尬局面。
• 作为传统舒血宁、 内酯注射液在原料纯度、作用机理研究、安全性及疗效等方面有明 显提高。去除了作用机理不甚明确且长期服用有可能增加脑出血风 险的黄酮类成分，萜内酯等有效成分达到95%以上，临床治疗脑梗 和腔梗的显效率较舒血宁提升接近1 倍。
中药注射剂是一个相对年轻的剂型，西药注射剂距今也仅有100多年的历 史。近年来，中药迅速发展，从传统的口服剂型跨入了注射给药的新时代， 中药注射剂的出现为中医药理论创新和剂型发展提供了新的契机。在这不到 100年的发展过程中，中药注射剂已经形成了“理论可靠，制剂有道，临床 显效”的科学体系。只有明确中药注射剂的中医药定位，把准发展方向，从 基础研究到临床应用等多个方面对其进行长期探索，即使饱受争议并面临种 种危机，仍满怀信心。正如我国著名工程院院士张伯礼所讲：“中药注射剂 的问题是可以认识和解决的，质量也是可以控制的。”随着中药现代化和国 际化进程的大力推进，在中医药科研工作者共同努力下，不断揭示中医药物 质基础和作用机制的科学内涵，中药注射剂定能达到一个更高的水平，成为 现代中药的典范，从而提高中医医疗的整体水平，更有效地促进中医药现代 化和国际化。
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中药注射剂的不良反应问题应从研发、生产、应用等多个层面进行控制。中药注
射剂必须在中医药理论指导下使用，方证相应、辨证施药，严格掌握用法用量及
疗程，不超剂量、过快滴注和避免长期连续用药，尽量在安全的前提下，应遵循
理
主治功效互补及增效减毒原则，符合中医传统配伍理论的要求。
性
对 待 中
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三、中药注射剂的上市后再评价
• 中药上市后再评价是中药合理应用的保障，也是中药进入医 保、基本药物目录的重要支撑，更是建立中药的药物再注册 制度不可或缺的环节。中药上市后再评价真正开展起来不过 10 余年时间，但已取得较大发展，影响也日益深刻。自 2010年起，中药注射剂上市后再评价伴随着中药上市后再评 价工作的深入开展，迎来了一个大的发展。