甘草解毒作用研究进展

甘草还能与体内重金属结合而解毒。如甘草汤在临床上 可用于治疗朱砂等含汞药物和雄黄等含砷药物的中毒。《本 草蒙荃》中记载用甘草与黑豆煮汁服，可治砒霜中毒，与杏 仁煎服可治铅中毒。朱志良等［１ｕ认为甘草含多种氨基酸， 能够与铅、镉、汞（Ｐｂ、ＣＡ、Ｈｇ）等重金属离子形成稳定 螯合物，效果优于ＥＤＴＡ，从而有效治疗体内重金属中毒。 ２肾上腺皮质激素样作用 ２．１抗炎作用
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甘草酸盐类具有肾上腺皮质激素样作用，一方面可提高 机体对外界刺激的适应性。增强机体对毒物的耐受，另外一 方面可以诱导肝细胞色素Ｐ－４５０表达，加强毒物代谢。此 外，甘草酸盐类还能阻抑肾上腺皮质激素在肝脏的代谢，相 对增强肾上腺皮质激素作用ｕ９｜。 ３利用甘草的药理作用对抗或缓解中毒症状 ３．１解痉作用
甘草酸盐类对肝脏类固醇代谢酶有较强亲和力，能阻碍 皮质醇与醛固酮的灭活，显示出明显的抗炎、抗过敏及保护 细胞膜结构等糖皮质激素效应，这是甘草解毒的一个重要方 面。
研究证实，甘草酸类对多种急慢性炎症模型均有明显的 抑制作用。黄能慧等［１２］研究发现，腹腔注射甘草酸单铵盐， 能显著抑制小鼠化学性耳廊红肿、腹腔毛细血管通透性增 高，减轻急性炎性反应时的红、肿、热症状，还能明显抑制 大鼠棉球肉芽肿，抗炎效果接近于地塞米松。原皓Ｊ副等研 究发现，腹腔注射甘草酸二铵盐，可显著降低黏附分子一ｌ （ＩＣＡＭ－１）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ－ａ）的表达。改善大鼠结 肠炎症反应，其机制可能在于调控炎症反应的信号通路核因 子一ｒ．Ｂ（ＮＦ－ＫＢ）的活化。Ｆｕｊｉｓａｗａ等口４］的研究发现甘草酸 制剂可以稳定细胞溶酶体，起到保护机体的作用。
＊通讯作者：李焕德，
男，博士生导师，主要从事体内药物分析与临床药物代谢动力学研究，Ｔｅｌ：（０７３１）８５２９２１２１，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｈｕａｎｄｅｌ９５３（园１２６．ｃｏｌｌｌ
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Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００９，Ｖ０１．７ Ｎｏ．１２中南药学２００９年１２月第７卷第１２期
韩刚等［５１按传统水煎法制备大黄甘草汤，研究大黄和甘 草在煎煮过程中甘草酸与大黄中蒽醌类化合物的相互作用， 结果显示甘草中的甘草酸在水煎过程中可增加大黄中游离蒽 醌的提取率，而降低大黄中结合蒽醌的提取率，推测甘草中 的甘草酸在煎煮过程中与产生泻下作用的结合蒽醌生成沉 淀，从而降低了结合蒽醌的含量，缓和了大黄的泻下作用， 但汤剂中甘草酸与结合蒽醌生成的沉淀口服后能否缓慢释放 出结合蒽醌仍有待进一步研究。
吸收的大分子络合物，从而实现甘草在体外配伍减毒的功 效。 Ｉ．２体内结合解毒
代谢是体内毒物清除的一个重要方面，通常包括Ｉ相反 应和Ⅱ相反应２个步骤。一般认为，Ⅱ相反应是真正的解毒 途径。其中葡萄糖醛酸脱水后的结合反应是较重要的Ⅱ相反 应之一，它能与体内一些含有羟基或羧基的有毒物质结合生 成非活性形式，由尿排出体外而起到保肝解毒作用。因此葡 萄糖醛酸能对广泛存在的具有潜在致癌性和致畸性的、随食 物和空气进入体内的污染物进行解毒。研势７ｊ发现，１分子 甘草酸可水解生成１分子甘草次酸和２分子葡萄糖醛酸，后 者在体内能结合毒物形成元毒的化合物，发挥其解毒作用。 有文献睁９一报道，甘草可降低马钱子致大脑皮层超限抑制、 呼吸肌强直收缩引起窒息死亡的毒性作用；含甘草成分的制 剂与链霉素合用，链霉素的抗菌活性不减，链霉素的毒性却 显著降低，其解毒作用与甘草酸水解后产生的葡萄糖醛酸有 关。陈长勋ａ０－等将甘草和等效的葡醛内酯片分别与附子合 煎，给小鼠口服灌胃，发现葡萄糖醛酸确能降低附子毒性， 但结果提示甘草解毒功能还有其他多种机制参与。
可能与附子中的酯型生物碱发生化学反应从而降低附子毒 性。马鸿雁等［３１将乌头碱分别单煎或与甘草酸合煎，发现乌 头碱都发生了水解；但合煎液中的甘草酸加速了乌头碱的水 解，推测附子甘草配伍，首先甘草酸与乌头碱结合成盐，该 盐逐步释放出游离的乌头碱和甘草酸，而释放的甘草酸又促 进了乌头碱的水解，甘草酸与乌头碱络合成盐起到了减少和 缓和毒性的作用，而甘草酸促进乌头碱的水解则起到了解毒 的功效。徐姗瑁［４］等分别将附子单煎、附子与甘草、附子与 甘草酸、附子与甘草次酸合煎，用动物实验研究各煎液不同 给药途径的急性毒性，结果发现：甘草与附子合煎较附子单 煎能显著减少乌头碱及次乌头碱的煎出量，而对动物的毒性 也明显减小；将甘草酸和甘草次酸分别与附子合煎，乌头碱 的煎出量反而较单煎增加，提示甘草酸和甘草次酸能促进附 子中有毒生物碱的溶出，而动物实验显示注射给药时这２种 合煎液的毒性较单煎液明显增强，口服给药的毒性却又明显 减小，该研究结果提示甘草酸及甘草次酸与乌头类生物碱结 合成盐能延缓或减少乌头类生物碱的吸收是甘草解毒机制之 一●
现代研究发现，甘草含有多种活性成分，主要是三萜类 化合物、黄酮类化合物，另外还有香豆素类、氨基酸类、生 物碱类、挥发油类及多种微量元素等。三萜类化合物有３０ 多种，主要是甘草甜素（甘草酸盐的总称）、甘草酸、甘草 次酸等；黄酮类化合物有７０多种，主要是甘草苷、异甘草 苷等。目前对甘草解毒机制的研究发现，甘草的解毒作用与 其多种活性成分有关。本文对甘草的解毒机制研究做一简要 综述。 １与毒物发生化学反应发挥减毒，解毒作用 １．１体外配伍解毒
中图分类号：Ｒ９６９．２
文献标识码：Ｂ
文章编号：１６７２—２９８１（２００９）１２—０９２７—０５
中药甘草（Ｒａｄｉｘ Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ）是豆科植物甘草的干 燥根及根茎，中医理论认为其味甘、性平，归十二经，有解 毒、祛痰、止痛、解痉等诸多功效，是临床最常用的药物之 一，有着中药“国老”的美誉。
甘草酸还能与多种生物碱、抗生素，氨基酸、金属离子 等结合生成复盐，降低原药毒性［６］，如用甘草酸与链霉素结 合制成的甘草酸链霉素，对脑第八对颅神经的毒性较普通链 霉素显著降低；将锌开发成甘草锌制剂，可使胃肠道的不良 反应相比其他锌制剂显著减轻；用甘草酸与喜树碱结合制成 的单胺盐毒性比喜树碱原药显著降低等。
甘草中的黄酮类物质具有抗神经细胞凋亡的作用［３２１， 如异甘草素能够改善脑缺血一再灌小鼠认知功能障碍一引，甘 草苷能够通过抗氧化而起到抗抑郁的作用：斟ｊ等。刘睿婷∞朝 等研究发现：甘草苷（ｏ．１、１、１０｝ａｎｏｌ·Ｌ＿１）能够浓度依
赖性的抑制ｐ淀粉样蛋白（雌Ⅻ），引起的人神经母细胞
中南药学２００９年１２月第７卷第１２期Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００９，Ｖ０１．７ Ｎｏ．１２
甘草能有效对抗药物引起的心律失常。不少动物实 验［２４－ｚ６］发现炙甘草注射液通过减慢心率、延长Ｐ－Ｒ和ＱＴ 间期，能显著对抗氯仿、肾上腺素、乌头碱、毒Ｋ和氯化 钡等多种以不同机制诱发的心律失常。周承志ｆ＇ｚｚ－ｚｓ］通过血 清药理学研究也发现炙甘草汤含药血清可浓度依赖性的抑制 兔心肌细胞瞬时外向钾电流（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｏｕｔｗａｒｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ，ｈｏ）和心肌细胞Ｌ型ＣＥ＋通道电流（Ｉｃ．Ｌ），其作 用与钙通道阻滞剂相同。
甘草中某些成分能与许多生物碱（包括酯型生物碱）、 蒽醌、金属离子等结合生成沉淀或极性较大而难以被胃肠道
基金项目：国家自然科学基金（编号：３０８７３１１４）；湖南省中医药管理局科研计划项目（编号：２００８０８６）。
作者简介：何丹，男，硕士研究生，主要从事临床药学工作，Ｔｅｌ：１３２７２０１８２１２，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｅ—ｓｉｒ＠ｑｑ．ｃｏｒｆｌ
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中南药学２００９年１２月第７卷第１２期Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００９，Ｖ０１．７ Ｎｏ．１２
甘草解毒作用研究进展
何丹１”，刘凤琴２，李焕德１’（１．中南大学湘雅二医院临床药学研究室，长沙４１００１１；２．解放军第一六三中心医院药
剂科，长沙４１０００３）
关键词：甘草；解毒作用；ｐ＿糖蛋白
解毒是甘草较重要的功效之一，最早见载于《神农本草 经》，描述甘草“倍力气，金疮肿，解毒”。之后的历代中医 药典籍对甘草的解毒功效也是倍加推崇：《名医别录》称其 能“解药毒”，《本草纲目》说其可“治七十二种乳石毒，解 一千二百般木毒”，清《本草从新》誉本品“协和诸药，使 之不争，生肌止痛，通行十二经，解百药毒”。甘草能够缓 和药性，使峻猛之药不伤正气，故中医常用甘草配伍ＪｉＩ乌、 半夏、远志等毒性中药，以起到降毒、解毒的作用。长期临 床实践也证实，甘草能够有效减毒或者解毒、缓解中毒症 状，降低死亡率。
抗炎是甘草酸类重要的药理作用，对于甘草酸抗炎机制 的研究一直被人们关注。多数报道认为，其抗炎机制与抑制 前列腺素（ＰＧｓ）等介质的作用有关。甘草酸能选择性地抑 制花生四烯酸水解所需的磷脂酶来抑制炎性介质前列腺素、
白三烯等的合成与释科１５］。研究证实，甘草酸可以促进一
氧化氮（Ｎ０）的生成［１¨７］。此外，甘草酸还能影响酪激酶 ＣＫ一Ⅱ介导的磷酸化反应［１８］，而该反应与抗炎效应的关系很 密切，关于这一关系的研究目前正在深入进行。 ２．２增强机体对毒物的耐受
甘草中的黄酮类化合物和甘草次酸可能是甘草抗心律失 常的有效成分。甘草总黄酮能有效对抗乌头碱、ＢａＣｌｚ诱发 的大鼠和小鼠的室性心律失常［２引。董唏。３叫的研究证实甘草 苷能减少乌头碱引起的原代乳鼠心肌细胞乳酸脱氢酶 （ＬＤＨ）的释放，并拮抗乌头碱引起的心肌细胞钙离子通道 编码基因Ｃａｖｌ．２ ｍＲＮＡ表达升高和钾离子通道编码基因 Ｋｖ４．３ｍＲＮＡ表达降低，明显减少乌头碱导致的心肌损伤。 此外，甘草次酸也能对抗乌头碱、ＢａＣｌ２、ＣａＣｌ：一Ａｃｈ混合液 和结扎冠状动脉所诱发大鼠和小鼠的心律失常，显示其多种 机制的抗心律失常作用Ｌ ３１］。 ３．３神经保护作用
甘草与毒性中药附子的配伍在中药方剂中的应用相当有 代表性，如甘草附子汤、四逆汤等。临床疗效显示甘草能使 附子减毒增效，其机制可能在于甘草中某些成分能结合生物 碱形成络合物或促进生物碱的水解。陈建萍［１］等将甘草与附 子分别合煎和单独煎后发现合煎药液中乌头类生物碱和甘草 酸的含量均明显降低，推测甘草能够降低游离的鸟头类生物 碱含量，从而降低附子毒性。杨明等［ｚ３对方剂“四逆汤”的 药物配伍进行了研究，发现甘草配伍附子，能使游离的乌头 类生物碱含量显著减少。小鼠急性毒性试验也显示附子和甘 草合煎的毒性较附子单独煎显著降低，推测甘草中酸性成分
瘤细胞（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ）内活性氧（ＲＯＳ）水平和钙离子浓度 的升高，减少细胞的凋亡；同浓度的甘草苷还能浓度依赖性 的抑制谷氨酸引起的ＬＤＨ释放，增加细胞存活率；甘草苷 （１、５、２５弘ｍ０１．Ｌｒｌ）还能特异性抑制乙酰胆碱酯酶活性， 而对丁酰胆碱酯酶活性无明显抑制作用，提示甘草苷能够抑 制Ａ融ｓ－ｓｓ及谷氨酸的神经毒性，并能够特异性抑制乙酰胆碱 酯酶活性。杨云［３６ｊ的研究发现甘草苷能够拮抗Ａ＆；。所致 大鼠原代海马神经元的损伤，并能显著增加神经生长因子 （ＮＧＦ）介导的海马神经元轴突延长，诱导神经干细胞体外 定向分化为胆碱能神经元，推测甘草苷对Ａ陆。。导致的大鼠 原代神经细胞损伤具有神经保护作用和营养作用。 ４抗微生物毒素
甘草中的黄酮类化合物可能是甘草解痉的有效成分。 Ｓａｔｏ Ｙ的研究－２２一发现甘草中微量的黄酮类化合物异甘草素 对卡巴胆碱、氯化钾、氯化钡诱导的小鼠空肠收缩显示了强 的解痉作用，它可能通过糖苷的转化在肠道的较低部位发挥 作用。异甘草素对支气管平滑肌也有抑制痉挛的作用，刘 斌口３］等发现异甘草素对乙酰胆碱、氯化钾、组胺诱发的豚 鼠气管收缩有明显的舒张作用。可能是通过激活鸟苷酸环化 酶，提高了细胞中环单磷酸鸟苷（ｃＯＭＰ）水平，开放了 Ｃａ２’激性物质，有良好的解痉作 用。甘草具有阿托品样解痉作用，能够抑制试验动物（兔、 大鼠、豚鼠、狗等）离体或在体的肠管活动，明显缓解胃肠 道痉挛，对抗胃液分泌ｃｚｏ］。寻庆英：２１：的研究发现甘草能显 著改变胃平滑肌的动作电位，明显抑制胃的收缩运动频率， 进一步研究显示，甘草的这种作用可能与其某些成分能够抑 制大鼠胃黏膜及肌间神经丛中的５一羟色胺（５一ＨＴ）和神经 递质Ｐ物质（ＳＰ）的表达，上调血管活性肠肽（ＶＩＰ）的表 达有关。