冠心病血瘀证载脂蛋白E基因多态性与吸烟的交互作用关系探讨

冠心病血瘀证载脂蛋白E基因多态性与吸烟的交互作用关系探讨
冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）是严重危害人民健康的常见病和多发病，血瘀证是CHD最常见的证型之一。

研究显示，CHD是遗传因素与环境因素共同作用的复杂性疾病，国内外已经开始研究CHD基因-环境的交互作用对CHD 发生的影响。

本文对国内外相关文献进行分析和总结，探讨载脂蛋白E基因多态性、吸烟的交互作用与CHD的关系，为CHD血瘀证基因-环境交互作用的深入研究提供参考。

标签：冠心病；血瘀证；载脂蛋白E基因；交互作用；吸烟；综述
冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）简称“冠心病”，是严重危害人类健康的常见病和多发病。

据世界卫生组织预测，2030年全世界CHD的死亡人数将占总死亡人数的13.1%[1]。

近年来，随着中医血瘀证研究的不断深入，在CHD血瘀证的病证结合领域，从CHD血瘀证的病机、病理实质、代谢组学、蛋白组学及基因组学等方面研究了血瘀证的证候本质，并取得大量研究成果[2-7]。

但是，临床和流行病学研究显示，CHD是由遗传和环境共同作用所致的多因素疾病，而基因-环境因素之间交互作用在CHD的发病中具有重要作用[8]。

随着分子流行病学的兴起和发展，疾病候选基因多态性与环境因素之间的交互作用研究已受到越来越多的关注[9-13]。

笔者现将近年来CHD的载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因多态性与吸烟交互作用的研究进展综述如下。

1 载脂蛋白E基因多态性与冠心病
ApoE基因是载脂蛋白家族中的一员，位于人类第19号染色体，长37 kb，包含4个外显子和3个内含子。

在血浆中与血脂组成蛋白，参与脂蛋白的合成、分泌、转运和代谢，是脂质代谢非常重要的组成部分。

ApoE基因是由3个等位基因ε2、ε3、ε4共显性并编码的。

ApoE基因型的不同使其与受体结合活性不同，进而影
响个体血脂水平和CHD的易感性。

刘氏等[14]通过测定88例CHD患者与75例健康人的血脂水平，并检测ApoE 基因型，结果发现ApoE基因多态性与血脂代谢密切相关。

另有报道采用前瞻性队列研究的方法，以北京市自然人群为研究对象，发现携带ε4等位基因的人群总缺血性心血管病事件发病危险较大幅度增加，其相对危险度（RR）是对照组的1.78倍[15]。

国内外研究显示ApoE基因多态性可以影响体内总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平，且ApoE多态性与CHD的发生有关[16-19]。

Meta分析结果也表明中国汉族人群中ε4基因型携带者发生CHD的危险性显著增加[20]。

2 吸烟与冠心病
吸烟是心血管疾病无可争议的环境危险因素，国际心脏研究机构在研究评估的所有危险因素中，“正在吸烟”是导致心肌梗死危险的重要因素[21]。

研究显示，吸烟能使CHD患者发病年龄提前，能促发血脂异常、炎性反应，从而引发CHD，并有增加主要不良心脑血管事件发生率、随访死亡率和总死亡率的趋势[22]。

我国多省市心血管疾病的趋势及决定因素的人群监测结果显示，吸烟多少与CHD 发生呈明显正相关，且开始吸烟的年龄越早，吸烟时间越长，冠心病的相对危险度越高，病变越严重[23]。

3 交互作用
3.1 基因-环境交互作用
交互作用指的是当2种或2种以上暴露因素共同作用于某一事件（疾病、健康或者某种状态）时，其效应明显不同于该2个或2个以上因子单独作用时的和或积，即称这些暴露因素之间存在着交互作用。

遗传-环境交互作用具有两层意义：不同基因型的人群中，环境暴露具有不同的患病风险；不同环境暴露的人群中，不同的基因型具有不同的患病风险，即在不同的环境暴露下，某易感基因型的效应有差别[24-25]。

1997年，美国国立健康科学研究所（NIEHS）率先提出了环境基因组学计划（environmental genome project，EGP），其目的是研究具不同遗传多态性的个体对环境致病因素的易感性差异，以此探讨环境因素对人类疾病的影响和意义。

基因-环境交互作用研究的意义包括：①通过解释基因-环境的交互作用，获得人群归因与遗传因素和环境因素的危险估计；②通过对个体的这些遗传因素的检查，加强研究环境因素和疾病之间的关联；③通过利用易感（和抵抗）基因的信息分析，在人类疾病机制中将重心放在与疾病最相关的生物学途径和与途径最相关的环境因素上；④推进有重要功能意义的环境应答基因的多态性的研究，确定个体在相同环境暴露下产生不同疾病危险性的差异；②通过改进基因分析方法，优化研究设计，建立样品资源库等，推进基因-环境相互作用对疾病影响的流行病学研究[26-27]。

3.2 载脂蛋白E基因多态性、吸烟交互作用与冠心病
随着分子流行病学的兴起和发展，国外学者也开展了关于ApoE基因与吸烟在CHD发病机制中的相关研究。

诺斯威克心脏研究（Northwick Park Heart Study，NPHSⅡ）在对3413例患者追踪调查6年中发现，ApoE基因中ε4与吸烟存在交互作用，携带ε4等位基因的患者戒烟后患CHD的危险性降低[28]。

Jaana等[29]对比2份瑞典冠心病病例对照研究，一份1735例，另一份4654例，其中包括男性3747例，女性2642例，结果在女性中ApoE ε4等位基因会加强吸烟对CHD 的危险性。

其他研究也显示ApoE ε4等位基因会加强吸烟对CHD的危险性[30-31]。

Zak I等[32]在研究了ApoE基因多态性与吸烟对CHD的影响后，认为ApoE ε4等位基因可在很大程度上增加吸烟患者患CHD的危险性。

国内学者在冠心病基因-环境交互作用上也取得很多成果。

廖氏等[33]在对比研究90例CHD 患者和90例非CHD患者，在Logistic回归分析的基础上分析各因素的比值比及
ApoE基因多态性与其他危险因素之间的交互作用。

结果显示，ApoE基因多态性与高血压史、高血脂史、肺炎衣原体感染、巨细胞病毒感染在致CHD的关系中存在正交互作用。

汪氏等[34]研究显示，ApoE基因中ε3、ε4等位基因携带者经常大量饮酒和吸烟，能显著增加CHD的危险性。

4 展望
随着基因组学的发展，研究人员开始从新的角度研究疾病本质，基因-环境的交互作用已经成为研究的热点。

目前，国外学者已开始研究基因-环境的交互作用对CHD发生的影响，但国内研究相对滞后，ApoE基因多态性与吸烟的交互作用的研究更少。

血瘀证是CHD最常见也是研究最热门的证型。

田氏等[35]在调查CHD患者中医体质类型中，也发现瘀血质是常见的类型。

血瘀证是多种复杂性重大疾病的共同证候，是一个具有共性特点的基础证，因此，血瘀证研究的成功与否直接影响其他证型的研究。

遗传因素决定了易感性，而多种环境危险因素可能是CHD 发生的外部原因。

这就要求研究人员从新的视角进一步阐明CHD血瘀证的发生机制，为其有效防治提供新思路。

ApoE基因多态性与吸烟均被证实与CHD的发生相关，但ApoE基因多态性与吸烟在CHD血瘀证中的关系如何，是否存在交互作用，中医目前还没有这方面的研究。

在CHD的发病机制中，基因-环境因素之间的交互作用具有重要作用。

因此，对于CHD血瘀证基因-环境交互作用的深入研究，有助于了解CHD血瘀证人群易感性差异的原因，进而能对CHD血瘀证发病机制有更深入的认识。

虽然目前还不能通过改变易感的基因型以防治CHD，但可以根据其与环境危险因素交互作用的存在与否，指导携带相应易感基因型的个体，采取可行的控制环境危险因素的措施，同样能达到有效预防CHD的目的。

因此，研究CHD 血瘀证遗传与环境危险因素的交互作用及其交互作用的模式与强度，将成为研究CHD的重要方向，使CHD血瘀证的发病机制研究更加深入。

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