先天性髋脱位的遗传流行病学研究以及与HOXB9基因和COL1A1基因的关联分..

中国医科大学
博士学位论文
先天性髋脱位的遗传流行病学研究以及与HOXB9基因和COL1A1基
因的关联分析
姓名：***
申请学位级别：博士
专业：儿科学
指导教师：***
20050401
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论文作者签名：圭！塾
指导教师签名：２丝茎叠
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先天性髋脱位的遗传流行病学研究以及
与ＨＯＸＢＯ基因和ＣＯＬｌＡｌ基因的关联分析
目的
先天性髋脱位（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｄｉｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｉｐ，ＣＤＨ）又称发育性髋关节发育不良（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｄｙｓｐｌａｓｉａｏｆｔｈｅｈｉｐ，ＤＤＨ），是ｔＪ，ＪＬ骨科常见的严重危害儿童健康的先天畸形之一，其发病率在世界范围内存在明显的种族和地区差异，我国发病率为０．９１％ｏ～３．８０％ｏ不等。

ＣＤＨ的遗传模式及其发病机制至今不明，大量临床资料显示遗传因素以及宫内、产时和产后环境危险因素在ＣＤＨ的发病中可能起重要作用，但迄今为止，国内外尚未见系统的遗传流行病学及分子遗传学研究报道。

研究ＣＤＨ的遗传和环境危险因素以及相关基因，不仅有助于全面阐明其发病机理，还将有可能发现用于高危个体或人群检测的易感基因和遗传标记，具有重要的理论意义和实用价值。

ＣＤＨ是胚胎发育过程中髋关节发育异常引起的先天畸形。

髋关节发育是一个极其复杂的多基因调控过程，它涉及不同时间、不同空间若干基因的有序表达。

近年来，国外有关胚胎发育的基因调控研究取得了初步进展，其中最主要的就是同源异型框基因。

同源异型框基因属于发育基因，它是一大类对生物体的生长和发育从时间和空间上进行协调的调控基因。

近千种同源异型框基因分布在基因组的不同位点上，其中一部分成簇存在，称为ＨＯＸ基因；其他的散布在基因组中。

所有同源异型框基因特征性地共有一段１８０ｂｐ的ＤＮＡ序列，即同源盒，同源盒在进化过程中高度保守。

同源盒编码的是一种含６０个氨基酸的同源结构域，能够特征性地与ＤＮＡ结合。

同源异型框基因编码的同源结构域蛋白是重要的转录因子，调节靶基因的表达，从而控制不同部位的形态发生和细胞分化。

近年来，大量动物实验表明ＨＯＸ基因是脊椎动物胚胎发育和肢体发育的主要调控基因，其功能改变将导致肢体发育畸形，最近也发现了人类先天畸形与ＨＯＸ基因相关的报道。

ＣＤＨ从胚胎发育的过程来看很可能受ＨＯＸ基因调控。

髋关节位于肢
体的近端，根据ＨＯＸ基因表达的时空共线性原则，Ｄａｖｉｓ等提出ＨＯＸ基因
第９对位列的表达分布区域可能与髋关节区域相吻合，因此，在ＨＯＸ基因
家族中，日０煳９、ＨＯＸＢ９、ＨＯＸＣ９和ＨＯＸＤ９可能与ＣＤＨ的关联性最大。

Ｉ型胶原是机体主要的结构胶原，是构成皮肤、骨骼、软骨、肌腱、韧带以及关节囊等结构的主要成分。

人类Ｉ型胶原是由２条Ｉ型胶原ｄ１链（ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｌｐｈａｌ，ＣＯＬｌＡｌ）和ｌ条Ｉ型胶原以链（ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｌ—ｐｈａ２，ＣＯＬｌＡ２）组成的三螺旋结构，Ｉ型胶原ｄｌ链基因（ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａ１．
ｐｈａ１，ＣＯＬｌＡｌ）和Ｉ型胶原以链基因（ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｌｐｈａ２，ＣＯＬｌＡ２）突变均可能导致肌腱、韧带及关节囊松弛和软骨细胞分化异常。

目前众多
学者认为髋关节囊松弛、有关韧带松弛（如圆韧带）和骨盆韧带松弛，以及软骨发育异常导致的髋臼发育不良是ＣＤＨ的主要致病因素。

１９９９年Ｇｉ—ｕｎｔａ等报道了因ＣＯＬｌＡｌ和ＣＯＬｌＡ２基因杂合性突变导致的２０名ＶＩＩ型Ｅｈｌｅｒｓ—Ｄａｎｌｏｓ综合征患者均表现有双侧ＣＤＨ，因此提示ＣＯＬｌＡｌ和ＣＯＬＬＡ２基因可能是ＣＤＨ的候选基因。

根据ＣＤＨ的发病特点，本研究采用候选克隆策略，从与生物体胚胎发育密切相关的调控基因家族和Ｉ型胶原蛋白基因人手，进行ＣＤＨ遗传易感基因定位研究，首次将ＣＤＨ遗传易感基因定位到ＨＯＸＢ９基因和ＣＯＬｌＡｌ基因共同所在的染色体区域１７ｑ２１，因此确定ＨＯＸＢ９基因和ＣＯＬｌＡｌ基因为ＣＤＨ的候选基因。

在此研究基础上，进一步对ＨＯＸＢ９基因同源盒进行突变检测以及ＣＯＬｌＡｌ基因内ＰＣＯＬ２和Ｓｐｌ结合位点多态进行等位基因关联分析，从而在基因水平上探索ＣＤＨ的发病根源。

方法
ｌ。

ＣＤＨ遗传流行病学研究
应用病例对照研究方法，对４４Ｊ４例ＣＤＨ先证者及其对照的家系资料进
行遗传流行病学调查，采用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析方法进行ＣＤＨ家族史及其他危险因素的多因素分析，同时应用Ｆａｌｃｏｎｅｒ多基因阈值模型进行ＣＤＨ遗传度估算。

２。

ＣＤＨ遗传易感基因的初步定位
在ＨＯＸＢ９基因和ＣＯＬｌＡｌ基因共同所在的染色体区域１７ｑ２１内选择微卫星ＤＮＡ标记Ｄ１７Ｓ１８２０，应用聚合酶链反应及变性聚丙烯酰胺凝胶电泳技术，对１０１个ＣＤＨ核心家系的３０３名成员进行基因型分析，并进行传
递不平衡检验。

３．ＨＯＸＡ９、ＨＯＸＢ９和ＨＯＸＤ９基因同源盒突变研究
应用聚合酶链反应一单链构象多态技术，对１３０例ＣＤＨ患者进行ＨＯＸＡ９、ＨＯＸＢ９和ＨＯＸＤ９基因第２外显子突变分析。

４．ＰＣＯＬ２和Ｓｐｌ结合位点多态与ＣＤＨ关联分析
应用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性技术，在８１个ＣＤＨ核心家系中，对位于ＣＯＬｌＡｌ基因启动子内的ＰＣＯＬ２多态（一１９９７Ｇ／Ｔ）和转录调控区第１内含子内的Ｓｐｌ多态（１５４６Ｇ／Ｔ）进行基因分型，并进行传递不平衡检验。

５．ＰＣＯＬ２位点遗传多态性分析
选择１５６名无血缘关系个体进行ＰＣＯＬ２位点的基因型频率和等位基因频率分析，并进行Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡吻合度检验。

然后将中国北方人群ＰＣＯＬ２位点基因型和等位基因频率分布与文献报道的西班牙白人群和美国白人群进行比较，并进行Ｘ２检验。

结果
１．ＣＤＨ遗传流行病学研究结果
在４４４例ＣＤＨ先证者中，有４２例（９．４６％）具有ＣＤＨ家族史；而在４４４例对照组中，仅７例（１．５８％）具有ＣＤＨ家族史，单因素分析其比值比（ｏｄｄｒａｔｉｏ，ＯＲ）及９５％可信区间（９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ，９５％ＣＩ）为６．５２２（１４．６８４～２．８９７）；Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归多因素分析在调整其他因素后，ＯＲ值降低为５．２０９（１２．２８４～２．２０９），但仍是一显著的危险因素。

臀位妊娠和双下肢捆绑ＯＲ值及９５％Ｃ１分别为３．５０４（５．６２６—２．１８２）、４．８４２（６．５０７～３．６０４）。

剖腹产与ＣＤＨ发病无关联（Ｐ＝０．５７９）。

先证者一级、二级亲属ＣＤＨ患病率显著高于对照组亲属，其ＯＲ值及９５％Ｃ１分别为２５．４４１（１８８．１５０—３．４４０）、３．４５３（１０．５０２～１．１３５）。

亲缘关系的远近与患病率也有关系，先证者一级亲属患病率＞二级亲属患病率＞三级亲属患病率＞对照组亲属患病率。

先证者一级、二级、三级亲属的遗传度分别为６７．８８％±５．１２％、４８．５３％±１１．０６％、３１．８２％４－４２．８９％，三者加权平均遗传度为４１．７４％±４．６２％。

２．ＣＤＨ遗传易感基因的初步定位结果
在Ｄ１７Ｓ１８２０位点共检测到１２个等位基因，４２种基因型，杂合度为Ｏ．
７９７０。

ＣＤＨ与Ｄ１７Ｓ１８２０位点的第４个等位基因存在传递不平衡（Ｘ２＝６．０２５，Ｐ＝０．０２２），提示ＣＤＨ与Ｄ１７Ｓ１８２０位点的第４个等位基因存在关联。

３．ＨＯＸＡ９、ＨＯＸＢ９和ＨＯＸＤ９基因同源盒突变研究结果
全部１３０例ＣＤＨ患者均未检测到ＨＯＸＡ９、ＨＯＸＢ９和ＨＯＸＤ９基因第２外显子扩增片段的单链泳动变位。

４．ＰＣＯＬ２和Ｓｐｌ结合位点多态与ＣＤＨ关联分析结果
ＰＣＯＬ２结合位点Ｇ／Ｔ多态与ＣＤＨ不存在明显关联（Ｘ２＝０．３８１，Ｐ＝０．５３７）；Ｓｐｌ结合位点只检测到ｓＳ基因型，未检测到Ｓｓ或ｓｓ基因型。

５．ＰＣＯＬ２位点遗传多态性分析结果
ＰＣＯＬ２位点在１５６名中国北方人群中的基因型分布为：ＧＧ基因型３５．９％（５６例）、ＧＴ基因型５３．８％（８４例）、ＴＴ基因型１０．３％（１６例）。

ｘ２检验显示，基因型频率的观察值和期望值无显著性差异（ｘ２＝３．６３８，Ｐ＞０，０５），提示该群体符合Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ遗传平衡法则。

中国北方人群ＰＣＯＬ２位点的基因型频率和等位基因频率分布与西班牙白人群和美国白人群存在显著差异。

结论
１．ＣＤＨ具有多基因遗传病的特点．遗传因素在决定ＣＤＨ的易患性上起重要作用，臀位妊娠和双下肢捆绑是ＣＤＨ的重要环境危险因素，剖腹产与ＣＤＨ发病无关。

２．ＣＤＨ与ＨＯＸＢ９基因和ＣＯＬｌＡｌ基因共同所在的染色体区域１７ｑ２１有关联，ＨＯＸＢ９基因和ＣＯＬｌＡｌ基因是ＣＤＨ的候选基因。

３．ＨＯＸＡ９、ＨＯＸＢ９和ＨＯＸＤ９基因同源盒可能不存在ＣＤＨ的致病性突变。

４．中国北方人群ＰＣＯＬ２结合位点多态可能与ＣＤＨ发病无关。

中国北方人群不存在Ｓｐｌ结合位点多态。

５．ＰＣＯＬ２结合位点多态和Ｓｐｌ结合位点多态分布在世界范围内存在明显的种族差异。

关键词
先天性髋脱位；遗传因素；遗传度；ＨＯＸＢ９基因；ＣＯＬｌＡｌ基因；传递不平衡检验；同源盒；突变；单核苷酸多态；关联分析
Ｃ：甄餮匿藏￡：二＞
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ＩｔｉｓｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｈａｔＣＤＨｉｓａｋｉｎｄｏｆｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｔｈａｔｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅａｂｎｏｒｍａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｈｉｐｊｏｉｎｔｄｕｒｉｎｇｔｈｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｄｅｖｅｌｏｐ—ｍｅｎｔ．Ｔｈｅｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｈｉｐｊｏｉｎｔｉｓａｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｐｒｏｃｅｓｓｉｎ·ｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｇｅｎｅｓｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｅｍｐｏｒａｌａｎｄｓｐａｃｉａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｍｂｒｙｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｈａｓｂｅｅｎｍａｄｅｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｔｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｇｅｎｅｓｏｆｅｍｂｒｙｏｎｉｃｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｏｆ
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ＧｅｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｅｓｉｎａｎｉｍａｌｓｈａｖｅｒｅｖｅａｌｅｄｔｈａｔｔｈｅＨＯＸｇｅｎｅｓａｒｅｔｈｅｍａｊｏｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｇｅｎｅｓｏｆｔｈｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｈｅｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｅｍｂｒｙｏａｎｄｌｉｍｂ，ａｎｄ
ｔｈｅａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｉｒｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｓｕｌｔｉｎａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｏｆｌｉｍｂｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｍｏ—
ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓａｒｅｒｅｏｖｅｒ，Ｉｔｈａｓｂｅｅｎｒｅｐｏｒｔｅｄｔｈａｔｓｏｍｅｏｆｈｕｍａｎｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ
ｃａｕｓｅｄｂｙｍｕｔａｉｏｎｓｏｆＨＯＸｇｅｎｅｓ．ＴｈｅｒｅｉｓａｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙｔｈａｔＨＯＸｇｅｎｅｓｐｌａｙａｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｉｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＣＤＨ．ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｒｕｌｅｏｆｔｅｍｐｏｒａｌａｎｄｓｐａｃｉａｌｃｏｌｉｎｅａｒｉｔｙｏｆＨＯＸｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｄａｖｉｓｅｔａ１．ｓｕｇｇｅｓｔｅｄｔｈａｔｔｈｅｅｘ—ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｎｉｎｔｈｐａｒａｌｏｇｏｕｓＨＯＸｇｅｎｅｓｌｉｅｗｉｔｈｉｎｔｈｅｒｅｇｉｏｎｏｆｔｈｅｈｉｐｊｏｉｎｔ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｏｆｔｈｅＨＯＸｆａｍｉｌｙ，ＨＯＸＡ９，ＨＯＸＢ９，ＨＯＸ６９ａｎｄＨＯＸＤ９ａｒｅｍｏｓｔｌｉｋｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＣＤＨ．
Ｔ、ＴｐｅＩｃｏｌｌａｇｅｎ，ａｍａｊｏｒｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｃｏｍｐｏｎｅｎｔｉｎｔｉｓｓｕｅｓｓｕｃｈａｓｓｋｉｎ，ｂｏｎｅ，ｃａｒｔｉｌａｇｅ，ｔｅｎｄｏｎ，ｌｉｇａｍｅｎｔ，ａｎｄｃａｐｓｕｌｅ，ｅｔａ１．，ｐｌａｙｓａｓｉｇｎｉｆｉ—ｃａｎｔｒｏｌｅｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｃｅｌｌｂｅｈａｖｉｏｒａｎｄｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｔｉｓｓｕｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅ１ｉｓｃｏｍｐｏｓｅｄｏｆｔｈｒｅｅｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｃｈａｉｎｓｅｎｃｏｄｅｄｂｙｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｌｐｈａ１ｇｅｎｅ（ＣＯＬｌＡｌ）ａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｌｐｈａ２ｇｅｎｅ（ＣＯＬｌＡ２）．Ａｓａｒｅｓｕｌｔ，ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎＣＯＬｌＡＩａｎｄＣＯＬｌＡ２ｇｅｎｅｓｍａｙｒｅｓｕｌｔｉｎｌａｘｉｔｙｏｆｔｅｎｄｏｎ，ｌｉｇａｍｅｎｔａｎｄｃａｐｓｕｌｅ，ａｓｗｅｌｌａｓａｂｎｏｒｍａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｃａｒｔｉｌａｇｅｃｅｌｌ．Ｔｈｅｌａｘｉｔｙｏｆｔｅｎｄｏｎ，ｌｉｇａｍｅｎｔａｎｄｃａｐｓｕｌｅ，ａｓｗｅｌｌａｓａｃｅｔａｂｕｌａｒｄｙｓｐｌａｓｉａｒｅｓｕｌｔｅｄｆｒｏｍａｂ—ｎｏｒｍａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｃａｒｔｉｌａｇｅｃｅｌｌａｒｅｔｈｏｕｇｈｔｔｏｂｅｔｈｅｃｒｕｃｉａｌｃａｕｓｅｓｏｆＣＤＨ．Ｉｎ１９９９．Ｇｉｕｎｔａｅｔａ１．ｒｅｐｏｓｅｄｔｈａｔ２０ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＥｈｌｅｒｓ—Ｄａｎｌｏｓｓｙｎ—ｄｒｏｍｅｔｙｐｅＶＩＩａｌｌｐｒｅｓｅｎｔｅｄｗｉｔｈｂｉｌａｔｅｒａｌＣＤＨ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔＣＯＬｌＡｌａｎｄ
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Ｍｅｔｈｏｄｓ
１．ＧｅｎｅｔｉｃｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙＯＩＣＤＨ
Ａｃａｓｅ——ｃｏｎｔｒｏｌｓｔｕｄｙｉｎｃｌｕｄｉｎｇ４４４ｐａｉｒｓｏｆＣＤＨｐｍｂａｎｄａｎｄｎｏｒｍａｌｃｏｎ—·ｔｒｏｌｐｅｄｉｇｒｅｅｓｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒａｎｄｏｔｈｅｒｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｏｎｔｈｅｌｉａｂｉｌｉｔｙｏｆＣＤＨ．Ｌｏｇｉｓｔｉｃｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｍｕｌｔｉｆａｅ—ｔｏｒａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄＦａｌｃｏｎｅｒＴｈｒｅｓｈｏｌｄＭｏｄｅｌｗａｓｕｔｉｌｉｚｅｄｔｏｅｓｔｉｍａｔｅｔｈｅｈｅｒｉｔａｂｉｌ·ｉｔｙ．
２．ＭａｐｐｉｎｇｏｆｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅｏｆＣＤＨ
ＡｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅＤＮＡｍａｒｋｅｒＤ１７５１８２０ｉｎｔｈｅｒｅｇｉｏｎｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１７ｑ２１ｗｈｅｒｅｅｘｉｓｔｓＨＯＸＢ９ｇｅｎｅｗｈｉｃｈｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｌｉｍｂｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＣＯＬｌＡｌｇｅｎｅｗａｓｃｈｏｓｅｎ．Ｇｅｎｏｔｙｐｅｓｏｆ３０３ｍｅｍｂｅｒｓｉｎ１０１ＣＤＨｎｕｃｌｅａｒｆａｍｉ—ｌｙｔｒｉｏｓｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｂｙｔｈｅｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓｏｆｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ（ＰＣＲ）ａｎｄｄｅｎａｔｕｒｉｎｇｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅｇｅｌｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ．Ｔｈｅｎｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂ－ｒｉｕｍｔｅｓｔ（ＴＤＴ）ｗａｓｕｓｅｄｔｏｔｅｓｔｔｈｅｄａｔａｏｆｇｅｎｏｔｙｐｅｓ．
３．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｈｏｍｅｏｂｏｘ
Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ—ｓｉｎｇｌｅｓｔｒａｎｄｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ（ＰＣＲ—ＳＳＣＰ）ｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｅｘｏｎ２ｏｆＨＯＸＡ９，ＨＯＸＢ９ａｎｄＨＯＸＤ９ｇｅｎｅｓｉｎ１３０ＣＤＨｐａｔｉｅｎｔｓ．
４．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＰＣＯＬ２ａｎｄＳｐｌａｎｄＣＤＨ
ＴｈｅＰＣＯＬ２ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ（一１９９７Ｇ／Ｔ）ｉｎｔｈｅｐｒｏｍｏｔｅｒａｎｄＳｐｌｐｏｌｙ一
·７·
ｍｏｒｐｈｉｓｍ（１５４６Ｇ／Ｔ）ｉｎｔｈｅｉｎｔｒｏｎ１ｏｆＣＯＬｌＡｌｇｅｎｅｗｅｒｅｇｅｎｏｔｙｐｅｄｉｎ８１ＣＤＨｎｕｃｌｅａｒｆａｍｉｌｉｅｓｂｙｔｈｅｔｅｃｈｎｉｑｕｅｏｆｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ—ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎｆｒａｇｍｅｎｔｌｅｎｇｔｈｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ（ＰＣＲ—ＲＦＬＰ），ａｎｄｔｈｅｎＴＤＴｗａｓｕｓｅｄｔｏａｎａ－ｌｙｚｅｔｈｅｄａｔａｏｆｇｅｎｏｔｙｐｅｓ．
５．ＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＰＣＯＬ２ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｖａｒｉｏｕｓｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ
１５６ＣｈｉｎｅｓｅＮｏｒｔｈｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｃｈｏｓｅｎｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄａｌ—ｌｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ，ａｎｄｔｈｅｎｔｏｐｅｒｆｏｒｍＨａｒｄｙ—ＷｅｉｎｂｅｒｇＥｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｔｅｓｔ．ＴｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｏｆｇｅｎｏｔｙｐｅａｎｄａＨｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＮｏｒｔｈｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｎｄＳｐａｎｉｓｈＣａｕｃａｓｉａｎｐｏｐ—ｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＮｏｒｔｈｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｎｄＡｍｅｒｉｃａｎＣａｕｃａｓｉａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｂｙＸ２ｔｅｓｔ．
Ｒｅｓｕｉｔｓ
１．ＧｅｎｅｔｉｃｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆＣＤＨ
４２ＣＤＨｐｒｏｂａｎｄｓｉｎ掣Ｍ（９．４６％）ｈａｄｔｈｅＣＤＨｈｉｓｔｏｒｙ，ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈ
ｏｎｌｙ７ｃｏｎｔｒｏｌｓｉｎ４４４（１．５８％）．’ｒｈｅｏｄｄｒａｔｉｏ（ＯＲ）ａｎｄ９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎ—ｔｅｒｖａｌ（９５％ＣＩ）ｏｆｔｈｅＣＤＨｆａｍｉｌｙｈｉｓｔｏｒｙｗｅｒｅｓｌｉｇｈｔｌｙｌｏｗｅｒｉｎｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒａ—ｎａｌｙｓｉｓ（５．２０９，９５％ＣＩ＝１２．２８４～２．２０９）ｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｍｏｎｏｆａｃｔｏｒｉａｌａｎａｌｙｓｉｓ（６．５２２，９５％ＣＩ＝１４．６８４～２．８９７），ｂｕｔｓｔｉｌｌｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔｉｔｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ—ｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏＣＤＨ．Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ．０Ｒｖａｌｕｅａｎｄ９５％ＣＩｏｆｂｒｅｅｃｈｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄｓｗａｄｄｌｉｎｇｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｅｘｔｅｎｓｉｏｎａｎｄａｄｄｕｃｔｉｏｎｗｅｒｅ３．５０４（５．６２６—２．ｔ８２）ａｎｄ４．８４２（６．５０７—３．６０４），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＮｏａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｅｔｗｅｅｎＣｅｓａｒｅａｎｓｅｃｔｉｏｎａｎｄＣＤＨｆＰ＝０．５７９）．７ｒｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｒａｔｅｏｆｔｈｅｆｉｒｓｔ—ｄｅ—ｇｒｅｅａｎｄｔｈｅｓｅｃｏｎｄ—ｄｅｇｒｅｅｒｅｌａｔｉｖｅｓｉｎｐｒｏｂａｎｄｇｒｏｕｐｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ａｎｄｔｈｅｉｒＯＲｖａｌｕｅａｎｄ９５％Ｃ１ｗｅｒｅ２５．４４ｌ（１８８．１５０—３．４４０）ａｎｄ３．４５３（１０．５０２～１．１３５），ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｏｒｄｅｒｏｆｐｒｅｖａ—ｌｅｎｃｅｒａｔｅｗａｓａｓｆｏｌｌｏｗｓ：ｆｉｒｓｔ—ｄｅｇｒｅｅｒｅｌａｔｉｖｅｓ＞ｓｅｃｏｎｄ—ｄｅｇｒｅｅｒｅｌａｔｉｖｅｓ＞ｔｈｉｒｄ—ｄｅｇｒｅｅｒｅｌａｔｉｖｅｓ＞ｃｏｎｔｒｏｌｒｅｌａｔｉｖｅｓ．ｔｈｅｈｅｒｉｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｌｉａｂｉｌｉｔｙｔｏＣＤＨｗａｓ６７．８８％±５．１２％ｉｎｔｈｅｆｉｒｓｔ—ｄｅｇｒｅｅｒｅｌａｔｉｖｅｓ．４８．５３％±１１．０６％ｉｎｔｈｅｓｅｃｏｎｄ—ｄｅｇｒｅｅｒｅｌａｔｉｖｅｓ，３１．８２％４－４２．８９％ｉｎｔｈｅｔｈｉｒｄ—ｄｅｇｒｅｅｒｅｌａｔｉｖｅｓ，ａｎｄｔｈｅｉｒｗｅｉｇｈｔｅｄｍｅａｎｈｅｒｉｔａｂｉｌｉｔｙｗａｓ４１．７４％－４－４．６２％．
·８·
２．ＭａｐｐｉｎｇｏｆｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅｏｆＣＤＨ
１２ａｌｌｅｌｅｓａｎｄ４２ｇｅｎｏｔｙｐｅｓｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄａｔＤ１７Ｓ１８２０ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｙｓｍ．Ｔｈｅｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｓｉｔｙｗａｓ０．７９７０．Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｅ—ｔｗｅｅｎＣＤＨａｎｄｔｈｅｆｏｕｒｔｈａｌｌｅｌｅｏｆＤ１７Ｓ１８２０（＜＝６．０２５，Ｐ＝０．０２２），ｓｕｇｇｅｓ—ｒｉｎｇｔｈａｔＣＤＨｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｆｏｕｒｔｈａｌｌｅｌｅｏｆＤ１７Ｓ１８２０．３．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｈｏｍｅｏｂｏｘ
Ｎｏｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｅｘｏｎ２ｏｆＨＯＸＡ９，ＨＯＸＢ９ａｎｄＨＯＸＤ９ｇｅｎｅｓｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｉｎ１３０ＣＤＨｐａｔｉｅｎｔｓ．
４．ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＰＣＯＬ２ａｎｄＳｐｌａｎｄＣＤＨ
ＮｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗａｓｏｂｓｅｒｖｅｄｂｅｔｗｅｅｎＣＤＨａｎｄＰＣＯＬ２ｐｏｌｙｍｏｒ－ｐｈｉｓｍ（ｘ２＝０．３８１，Ｐ＝０．５３７）．Ｆｏｒｔｈｅ１２０ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｔｅｓｔｅｄ，ｎｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎｅｎｚｙｍｅｓｉｔｅｏｆＳｐｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｉｎｏｕｒｓａｍｐｌｅ，ａｎｄｔｈｅａ１１ｅｌｅｓｗａｓａｂｓｅｎｔ
５．ＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＰＣＯＬ２ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｖａｒｉｏｕｓｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ
ＴｈｅｇｅｎｏｔｙｐｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＰＣＯＬ２ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎ１５６ＣｈｉｎｅｓｅＮｏｒｔｈｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓｉｓａｓｆｏｌｌｏｗｓ：ＧＧ３５．９％，ＧＴ５３．８％，１ｔ１１１０．３％．Ｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｏｂｓｅｒｖｅｄａｎｄｅｘｐｅｃｔｅｄｎｕｍｂｅｒｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｅｎｏｔｙｐｅｓｗａｓｆｏｕｎｄ．ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔｔｈｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｗａｓｕｎｄｅｒＨａｒｄｙ—ＷｅｉｎｂｅｒｇＥｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ．ＧｅｎｏｔｙｐｅａｎｄａｌｌｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅＮｏｒｔｈｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｔｈｏｓｅｉｎＳｐａｎｉｓｈＣａｕｃａｓｉａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄＡｍｅｒｉｃａｎＣａｕｃａｓｉａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．
Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ
１．ＣＤＨｃｏｎｆｏｒｍｓｔｏｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｐｏｌｙｇｅｎｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒ．ＧｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｌｉａｂｉｌｉｔｙｏｆＣＤＨ．Ｔｈｅｂｒｅｅｃｈｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄｓｗａｄｄ·ｌｉｎｇｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｅｘｔｅｎｓｉｏｎａｎｄａｄｄｕｃｔｉｏｎａｒｅｔｗｏｃｒｕｃｉａｌｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｒｉｓｋｆａｃ—ｔｏｒｓｏｆＣＤＨ．ＣｅｓａｒｅａｎｓｅｃｔｉｏｎｉＳｎｏｔｔｈｅｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｏｆＣＤＨ．
２．ＣＤＨｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｒｅｇｉｏｎｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１７ｑ２１．ＨＯＸＢ９ｇｅｎｅａｎｄＣＯＬＩＡ１ｇｅｎｅａｒｅｃａｎｄｉｄａｔｅｇｅｎｅｓｏｆＣＤＨ．
３．ＮｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｏｆＣＤＨｍａｙｅｘｉｓｔｉｎｔｈｅｈｏｍｅｏｂｏｘｏｆＨＯＸＡ９，ＨＯＸＢ９ａｎｄＨＯＸＤ９ｇｅｎｅｓ．
·ｑ·
４．ＰＣＯＬ２ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｍａｙｎｏｔｂｅｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＣＤＨ．ＮｏＳｐｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｅｘｉｓｔｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅＮｏｒｔｈｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．
５．ＴｈｅｒｅｅｘｉｓｔｓｒａｃｉａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｔｈｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰＣＯＬ２ａｎｄＳｐｌｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＣＯＬｌＡｌｇｅｎｅｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔｔｈｅｗｏｒｌｄ．
Ｋｅｖｗｏｒｄｓ
Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｄｉｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｉｐ；ｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒ；ｈｅｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ；ＨＯＸＢ９ｇｅｎｅ；ＣＯＬｌＡｌｇｅｎｅ；ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｔｅｓｔ；ｈｏｍｅｏｂｏｘ；ｍｕｔａｔｉｏｎ；ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓ
·１０·
＜一一菱襄绩堕透一．．＞
英文缩写英文全称中文全称
ＣＤＨｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｄｉｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｉｐ先天性髋脱位
ＤＤＨｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｄｙｓｐｌａｓｉａｏｆｔｈｅｈｉｐ发育性髋关节发育不良ＯＲｏｄｄｒａｔｉｏ比值比
９５％ＣＩ９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ９５％可信区间
ＨＧＰＨｕｍａｎＧｅｎｏｍｅＰｒｏｊｅｅｔ人类基因组计划
ＣＯＬＩＡｌｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｌｐｈａ１Ｉ型胶原ｄｌ链
ＣＯＬｌＡ２ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｌｐｈａ２Ｉ型胶原以链
ＣＯＬＩＡｌｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｌｐｈａ１Ｉ型胶原ｄ１链基因
ＣＯＬｌＡ２ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅＩａｌｐｈａ２Ｉ型胶原以链基因
ＥＤＳＥｈｌｅｒｓ—ＤａｎｌｏｓｓｙｎｄｒｏｍｅＥｈｌｅｒｓ—Ｄａｎｌｏｓ综合征ＰＣＲｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ聚合酶链反应
ＧＤＢＧｅｎｏｍｅＤａｔａｂａｓｅ基因组数据库
ＡＳＰａｆｆｅｃｔｅｄｓｉｂ—ｐａｉｒ受累同胞对
ＡＰＭａｆｆｅｃｔｅｄ—ｐｅｄｉｇｒｅｅ—ｍｅｍｂｅｒ受累家系成员
Ｌｏｄｌｏｇｏｄｄｓｓｃｏｒｅｍｅｔｈｏｄ优势对数记分法
ＩＢＤｉｄｅｎｔｉｃａｌｂｙｄｅｓｃｅｎｔ血缘一致性
ＩＢＳｉｄｅｎｔｉｃａｌｂｙｓｔａｔｅ状态一致性
ＴＤＴｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍｔｅｓｔ传递不平衡检验
ＰＩＣｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｃｏｎｔｅｎｔ多态信息含量
ＳＴＲｓｈｏｒｔｔａｎｄｅｍｒｅｐｅａｔ短串联重复序列
ＳＳＣＰｓｉｎｇｌｅｓｔｒａｎｄｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｐｏｌｙｍｏｒ－单链构象多态
ｐｈｉｓｍ
：一墓裹缱蜷ｊ劐…＞
·１２·
＜二二蠹通蠹＝二：＞
先天性髋脱位的遗传流行病学研究
前言
先天性髋脱位（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｄｉｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｉｐ，ＣＤＨ）又称发育性髋关节发育不良（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｄｙｓｐｌａｓｉａｏｆｔｈｅｈｉｐ，ＤＤＨ），是ｔ］、ＪＬ骨科常见的严重危害儿童健康的先天畸形之一，其发病率在世界范围内存在明显的种族和地区差异，白种人发病率高，黑种人罕见，而黄种人介于两者之间¨。

］。

高发区如美国和意大利北部为９％ｏ一１２％ｏ。

我国发病率为０．９ｌ‰～３．８０％０不等，即每年约有５万左右ＣＤＨ患儿出生，严重影响我国的人口素质。

大量临床资料显示遗传因素以及宫内、产时和产后环境危险因素在ＣＤＨ的发病中起重要作用¨“１，但迄今为止，ＣＤＨ的病因及遗传模式尚未完全阐明，故ＣＤＨ的致病基因研究进展缓慢。

研究ＣＤＨ遗传和环境危险因素，不仅为阐明其发病机理和遗传干预提供理论依据，还将为ＣＤＨ的遗传易感基因定位奠定基础。

国内外统计资料显示，ＣＤＨ亲属患病率比一般群体患病率明显增高。

１９７０年Ｗｙｎｎｅ—Ｄａｖｉｅｓ等ｐ１对５８９例ＣＤＨ患儿及其家系进行调查，发现如果家系中只有一个子女患病而父母正常，则下一胎发病风险为６％；如果家系中双亲之一患病，则下一胎发病风险为１２％；但如果家系中双亲之一和一个子女同时患病，则下一胎发病风险高达３６％。

１９９６年我国彭明惺等¨叫对７０６例ＣＤＨ患儿进行家系调查，发现一级亲属患病率明显高于一般群体。

另外，双生子研究表明单卵双胎ＣＤＨ同病率比异卵双胎高３～４倍Ⅲ““。

上述资料提示ＣＤＨ具有明显的家族聚集倾向，遗传因素在ＣＤＨ的发病中可能起重要作用。

众多学者认为ＣＤＨ发病率的种族和地区差异不仅与遗传因素有关，还可能与生活习惯和环境因素密切相关【ｌ…。

来自不同国家和地区的研究资料均显示臀位妊娠胎儿ＣＤＨ发病率明显高于一般群体¨５，”Ｊ。

另外，习惯背背婴儿的民族，如朝鲜、香港和非洲等一些国家ＣＤＨ发病率非常低；相
·１３·
反，位于寒冷地区习惯双下肢捆绑式襁褓的一些民族，如意大利北部、加拿大、北美印第安人等ＣＤＨ发病率明显增高Ⅲ川，因此推测生后伸直内收位（双下肢捆绑）的襁褓方式也可能与ＣＤＨ的发病有关。

近年来有些学者认为剖驻产也是导致ＣＤＨ发生的一个环境危险因素，但国外关于剖腹产与ＣＤＨ是否相关的研究结果相互冲突¨９’”ｊ。

尽管ＣＤＨ的遗传模式至今尚未明确，但根据遗传因素以及上述环境因索在ＣＤＨ发病中所起的作用，国内外学者一致认为ＣＤＨ属于多基因遗传病，而且具有明显的遗传异质性，不同的种族和地区对ＣＤＨ发病机制的影响可能存在不同。

目前我国尚未见系统的ＣＤＨ遗传流行病学研究报道。

本研究采用病例对照研究方法，结合Ｆａｌｃｏｎｅｒ多基因易患性阈值模型，对４４４例ＣＤＨ家系进行遗传流行病学调查，从而探讨遗传因素以及其他相关危险因素在ＣＤＨ发病中的作用。

实验对象与方法
一、实验对象
采用１：ｌ匹配的方法收集先证者和对照组家系资料。

全部４４４例ＣＤＨ先证者均来自２００１年５月～２００５年３月期间在中国医科大学附属第二医院小儿骨科病房住院治疗的现患病例，所有患者均有典型的临床表现，经ｘ线检查及／或手术确诊，其中男７３人，女３７１人，男：女＝５．０８：１，年龄０—６月２３人；～１岁４３人；一３岁２０８人；～１０岁１３８人；１０岁以上３２人。

同期在我院儿童保健科门诊随机选择民族、性别相同，年龄相差±１岁的正常体检儿童作为对照，共收集ＣＤＨ病例和对照４４４对。

二、实验方法
１．资料收集
采用统一设计的ＣＤＨ遗传流行病学调查表。

先证者的家系资料由研究者本人详细问卷后完成；对照组的家系资料由研究者本人以及同专业的两名硕士研究生详细问卷后完成。

调查方法为门诊、病房询问和电话询问相结合。

调查内容包括两大部分，一部分为因素调查，主要包括先证者和正常对照的民族、性别、年龄、胎位、产式、生后包裹方式及包裹时间等因素；另一部分为遗传调查，包括先证者和正常对照的一级亲属（父母、同胞），二级亲属（伯、叔、舅、姑、姨、祖父母、外祖父母）和三级亲属（堂表兄、弟、姐、妹）
·１４·
的人数、患病人数以及民族、性别、年龄等一般情况。

所有患病亲属均有典型的临床表现，曾经ｘ线检查及／或手术确诊。

２．统计分析
（１）Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析方法进行ＣＤＨ危险因素分析及多因素分析
分别计算先证者组和对照组一级、二级和三级亲属的患病率，进一步对ＣＤＨ的遗传因素和其他危险因素进行单因素和多因素的比值比（ｏｄｄｒａｔｉｏ，ＯＲ）和９５％可信区间（９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ，９５％ＣＩ）估算。

（２）Ｆａｌｃｏｎｅｒ多基因阈值模型【２¨估算ＣＤＨ遗传度
ｈ２：ｂ
ｒ
ｂ：—（Ｘｃ－—Ｘｒ）Ｐｃ
Ｖ。

＝（缸×（去）ｒ’Ｐ小ｑ
一、二两亲属加权平均遗传度＝觜。

Ｉ＝高
遗传度的标准误Ｓｈ２：卫生
加权平均遗传度标准误＝＿＝二兰＝＝
√１１＋１２＋１３
ｈ２：遗传度
ｂ：亲属易患性对先证者易患性的回归系数
ｒ：亲缘系数（一级亲属是１／２、二级亲属是Ｉ／４、三级亲属是１／８）
ｘｃ：对照亲属的易患性均值至阈值之差
Ｘｒ：先证者亲属的易患性均值至阈值之差
ａ：阈值概率密度与一般人群发病之比值
Ａ：先证者亲属的患者绝对数
ｑ为患病率
其中ｘｃ、Ｘｒ、ａ均可由对照亲属患病率和先证者亲属患病率查Ｆａｌｃｏｎｅｒ表‘２１１得到。

（３）统计分析使用ＳＰＳＳ１２．０软件
·１５·
实验结果
一、均衡性检验
先证者与对照组家系中一、二、三级亲属人数的均衡性比较差异无显著性（见表ｌ一１），说明两组核心家系的均衡性较好。

表１一ｌＣＤＨ先证者与对照家系各级亲属人数的均衡性比较
二、Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归单因素分析结果
首先对ＣＤＨ家族史及其他可能的环境危险因素进行单因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析，结果表明ＣＤＨ家族史、臀位妊娠和双下肢捆绑是ＣＤＨ的危险因素，而剖腹产与ＣＤＨ发病无关联（见表１—２）。

表ｌ一２ＣＤＨ家族史及其他可能危险因素单因素ｌ＿ｏｇｉｓｔｉｃ回归分析
三、Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归多因素分析结果
考虑各因素之间可能存在联系或混杂作用，对单因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归有意义的变量选人多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型，采用逐步回归分析法，以０．１０作为剔除变量的显著性水平，Ｏ．０５作为选人变量的显著性水平，进行多因素ｋ—ｇｉｓｔｉｃ回归分析，结果表明ＣＤＨ家族史、臀位妊娠和双下肢捆绑是影响ＣＤＨ发病的危险因素（见表１—５）。

－】６·
进～步对双下肢不同捆绑时间进行分层分析，结果显示双下肢捆绑大于２个月的ＯＲ值＞双下肢捆绑１～２个月的ＯＲ值＞双下肢捆绑小于１个月的０Ｒ值（见表ｌ一４），其趋势分析ｘ２＝８８．８２ｌ，Ｐ＜０．００１。

表１—３ＣＤＨ危险因素多因素条件Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析
表１—４双下肢不同捆绑时间的ＯＲ值比较
注：上述Ｘ２值是捆绑组与未捆绑组之间的比较。

四、先证者家系与对照家系亲属ＣＤＨ发病情况比较
先证者一级、二级亲属ＣＤＨ患病率显著高于对照组亲属，其ＯＲ值及９５％Ｃ１分别为２５．４４ｌ（１８８．１５０～３，４４０）、３．４５３（１０．５０２～１．１３５），先证者三级亲属ＣＤＨ患病率也高于对照组亲属，但两者差异无显著性（见表１—５），提示本病具有家族聚集性。

表１—５、各级亲属ＣＤＨ患病情况比较
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五、ＣＤＨ遗传度估算
先证者一级、二级、三级亲属的遗传度分别为６７．８８％±５．１２％、４８．５３ａ／ｏ±１１．０６％、３１．８２％±４２．８９％，三者加权平均遗传度为４１．７４％±４．６２％，见表ｌ一６。

表１—６各级亲属ＣＤＨ遗传度估算
Ⅳ：亲属人数；Ａ：患病人数
讨论
一、遗传因素在ＣＤＨ发病中的作用
ＣＤＨ是胚胎发育过程中髋臼、股骨头、圆韧带、关节囊以及周围肌肉发育异常引起的畸形。

胚胎第５周，下肢芽开始分化，在未来髓关节区域，位于体壁中胚层的间充质细胞开始分裂，并聚集成致密的细胞团，称为胚基，胚基有两个分化方向，一部分分化成股骨头和髋臼的透明软骨；另一部分分化成髋关节滑膜、关节囊和韧带。

胚胎第６周，在胚基将要形成透明软骨的部位，间充质细胞体积增大，细胞间出现基质而逐渐演化为前软骨，代表未来股骨和髓臼的前软骨来自同一块胚基。

在胚胎７～８周时，髋臼与股骨头之间出现一裂隙，髋关节轮廓逐渐出现。

胚胎第１ｌ周，髋关节完全形成、纠Ｊ。

出生时，股骨头和髋臼主要由软骨组成，生后髋臼继续发育，因此髋关节发育不良既可发生于宫内，又可发生于生后。

“ｏ。

１９９４年Ｈｉｎｄｅｒａｋｅｒ等。

孙’对ｌ，０５９，４７９名挪威儿童进行了新生儿髋关节不稳定的宫内危险因素研究，结果提出ＣＤＨ存在４个高危期：①妊娠１２周；②妊娠１８周；③妊娠最后４周；④生后。

妊娠１２周时胎儿下肢开始向中间旋转，此阶段髋关节的各种组织结构都可能出现发育异常，导致畸形型ＣＤＨ的发生，此型ＣＤＨ比较严重，常常伴有其他器官畸形；妊娠１８周时髋关节周围的肌肉开
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始发育，此阶段可能出现神经肌肉发育异常，如脊髓发育不良和关节弯曲等，也将导致畸形型ＣＤＨ发生；妊娠最后４周，臀位妊娠、羊水过少等因素可能产生一种不利于髋关节稳定的机械力的变化，这种机械力的变化也可能促使ＣＤＨ发生；生后，新生儿关节囊和韧带相对松弛，在此阶段如果施行伸直内收位（双下肢捆绑）的襁褓方式，将同样促使ＣＤＨ发生。

目前众多学者认为原发性髋臼发育不良是ＣＤＨ的首发原因ⅢＪ。

早在１９４２年Ｈａｔｔ提出髋臼发育不良是一种显性遗传，１９８１年Ｌｉｎｇｇ等瞄。

曾对ｌｌｏ名有先天性髋脱位患儿的父母做ｘ光测定，其中２５％有平髋畸形，而１２％有病理性深髋，进一步证实了髋臼发育不良的可遗传性。

国内外大量的家系及双生子研究结果也证实了遗传因素是构成ＣＤＨ易患性的重要因素之一。

因此，本研究首先对ＣＤＨ的家族史进行了分析，在４４４例ＣＤＨ先证者中，有４２例（９．４６％）具有ＣＤＨ家族史，而在４４４例对照组中，仅７例（１．５８％）具有ＣＤＨ家族史。

在单因素分析的基础上，进行多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型的拟合，结果在经过两个因素校正后，其ＯＲ值虽有所降低（由６．５２２降至５．２０９），但仍是一显著的危险因素，表明遗传因素在ＣＤＨ发生中的作用并不是由混杂等偏倚所造成，ＣＤＨ家族史可显著增加个体对ＣＤＨ的患病危险性。

多基因遗传病是由多对微效基因协同作用并与环境因素共同导致的疾病，由于发病过程中需要许多因子共同参与，故又称为多因子遗传病或复杂性疾病。

多基因病的遗传规律远比单基因病复杂，具有如下遗传特点Ⅲ］：①发病有家族聚集倾向，患者亲属的发病率明显高于群体发病率，但绘成系谱后，不符合任何一种单基因遗传方式，同胞的发病率远低于１／２或１／４；
②患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为１／２，故有相同的发病风险；
③随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体发病率越低的病种中，这种特征越明显；④近亲婚配时，子女患病风险增高，但不如常染色体隐性遗传显著，这可能与多基因的累积效应有关；⑤发病率有明显的民族或种族差异，这表明不同民族或种族的基因库是不同的。

本研究的家系资料表明先证者一级、二级亲属ＣＤＨ患病率显著高于对照组亲属，其ＯＲ值及９５％Ｃ１分别为２５．４４１（１８８．１５０～３．４４０）、３．４５３（１０．５０２～１．１３５）。

而且，亲缘关系的远近与患病率也有关系，先证者一级亲属患病率＞二级亲属患病率＞三级亲属患病率＞对照组亲属患病率，先证者二级亲属的患病率（０．４５％）显著低于一级亲属（２．６８％）而不是降低１／２或１／４，上述结果提
示ＣＤＨ具有明显的家族聚集性，但不表现为简单的孟德尔方式遗传，符合多基因遗传病的特点，其发病可能有许多因素的共同参与，即由多对微效基因的累加和某些环境因素共同作用所致。

由于我们的调查对象多为独生子女家庭，因此本研究不宜应用需要同胞患病数的分离比方法进行ＣＤＨ的遗传模式估算。

本研究中先证者一级亲属患病率为２．６８％，低于１９９６年我国彭明惺的报道结果（４．９５％）¨…，分析原因可能与下列因素有关：一是在收集ＣＤＨ家系资料时仍有不完整之处，可能遗漏一些临床样本，二是由于种种原因，亲属可能不愿意透露家族中有疾病史的家庭成员情况。

因此更精确的ＣＤＨ遗传流行病学研究数据需要我们进行更细致的家系资料收集工作，进一步证实本研究结果。

在多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传度（ｈｅｒｉｔａｌｉｌｉｔｙ）。

一种遗传病如果完全由遗传基础决定，遗传度就是１００％，这种情况在多基因病中是非常少见的。

在遗传度高的多基因病中，遗传度可高达’Ｏ一８０％，这表明遗传基础在决定易患性变异和发病上有重要作用，环境因素的作用较小；在遗传度低的疾病中，遗传度可仅为３０～４０％，这表明在决定易患性变异和发病上，环境因素有重要作用，而遗传因素的作用不显著一“。

为了探讨遗传因素在ＣＤＨ发病中所起作用的大小，本研究采用Ｆａｌｃｏｎｅｒ多基因阈值模型拉川进行了ＣＤＨ遗传度估算，结果显示先证者一级亲属的遗传度为６７．８８％，说明在ＣＤＨ的致病因素中，ＣＤＨ受到遗传因素的影响远远超过环境因素，其中６７．８８％与遗传因素有关，３２．１２％与环境因素有关。

但因遗传度低于７０％，所以环境因素在发病中也占有相当重要的地位。

本研究同时对臀位妊娠、双下肢捆绑和剖腹产等ＣＤＨ可能的环境危险因素进行Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归多因素分析，结果提示臀位妊娠和双下肢捆绑是ＣＤＨ的重要环境危险因素，而剖腹产与ＣＤＨ发病无关。

二、ＣＤＨ的环境危险因素
髋关节的正常发育依赖于股骨头与髋臼同心的相互生理刺激。

在髋关节开始形成时，髋臼先呈深凹圆形，然后在发育过程中逐渐变浅，呈半圆形，出生时因髂骨、坐骨及耻骨部分融合，髋臼窝变得更浅Ｋ“。

靛臼的加深有赖于半球形股骨头的存在，股骨头与髋臼同心且头臼相匹配是髋臼正常发育的必要条件，股骨头的运动和压力产生的反复模造作用，使各骨骺向髋臼的周围方向生长，髋臼变大变深；股骨头的发育也同样依赖于正常头臼关系。