糖尿病足骨髓炎的诊疗进展

综述
作者简介:阿地拉 阿不都外力(１９９２~)ꎬ女ꎬ在读硕士研究生ꎬ住院医师ꎬ研究方向:内分泌代谢性疾病ꎮ
通信作者:伊力哈木江 依马木(１９６５~)ꎬ男ꎬ博士ꎬ主任医师ꎬ研究方向:内分泌代谢性疾病ꎬ电子邮箱:１１０７０３８１０５＠ｑｑ.ｃｏｍꎮ
糖尿病足骨髓炎的诊疗进展
阿地拉 阿不都外力㊀伊力哈木江 依马木
(新疆医科大学第一附属医院内分泌科ꎬ乌鲁木齐市㊀８３００５４ꎬ电子邮箱:２５１２１７９００４＠ｑｑ.ｃｏｍ)
ʌ提要ɔ㊀糖尿病足骨髓炎(ＤＦＯ)是糖尿病的主要并发症之一ꎬ常是导致截肢的重要原因ꎮＤＦＯ的诊断和治疗难度比较大ꎬ关于其诊治的方法ꎬ争议也比较多ꎬ一直都是临床研究的热点ꎮ本文结合相关指南ꎬ就目前ＤＦＯ的诊疗进展进行综述ꎮ
ʌ关键词ɔ㊀糖尿病足骨髓炎ꎻ诊断ꎻ治疗ꎻ综述
ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ５８７.１㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀０２５３￣４３０４(２０１８)１２￣１３６０￣０４ＤＯＩ:１０.１１６７５/ｊ.ｉｓｓｎ.０２５３￣４３０４.２０１８.１２.２５
㊀㊀糖尿病足骨髓炎(ｄｉａｂｅｔｉｃｆｏｏｔｏｓｔｅｏｍｙｅｌｉｔｉｓꎬＤＦＯ)既是一种感染性疾病ꎬ也是一种局部缺血性疾病ꎬ为糖尿病常见并发症之一ꎮ据统计ꎬ约有２５％的糖尿病患者并发糖尿病足ꎬ其中约５０％的糖尿病足患者并发感染ꎬ约４４％~６８％的感染患者表现为骨髓炎[１]ꎮ糖尿病足溃疡感染是导致糖尿病足患者截肢的主要原因ꎬ感染可能会使足部神经性溃疡和缺血性溃疡复杂化ꎮ感染的诊断常依赖于微生物学的检测ꎬ并根据检测结果针对性地选择敏感抗生素ꎮ导致糖尿病足感染最常见的微生物是革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌ꎬ而对抗生素耐药或产生多重耐药菌(ｍｕｌｔｉ￣ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｏｒｇａｎｉｓｍｓꎬＭＤＲＯ)在糖尿病或糖尿病足患者中也较为常见ꎬ且数量在增加[２]ꎮ住院治疗㊁外科手术和长期抗生素治疗是导致耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓꎬＭＲＳＡ)出现的原因[３－５]ꎮ据统计ꎬＤＦＯ患者中有
１０％~１５％为中度感染ꎬ５０％~６６％为重度感染[６]ꎮＤＦＯ合并溃疡通常需要外科手术和长期的抗生素治疗[７－９]ꎮＤＦＯ可以累及任何骨组织ꎬ最常见的是前足(９０％)ꎬ其次是中足(５％)和后足(５％)ꎮ累及前足的ＤＦＯ患者预后好于中足和后足ꎬ踝关节以上截肢的风险比后足(５０％)㊁前足(０.３３％)截肢的风险显著高[１０－１２]ꎮ
早期准确的诊断及治疗可以降低ＤＦＯ患者截肢的风险
[１３－１４]
ꎮ
１㊀ＤＦＯ的微生物学特征
㊀㊀最新流行病学显示ꎬＤＦＯ软组织感染的致病菌多为混合革兰阳性菌ꎬ其中金黄色葡萄球菌㊁表皮葡萄球菌㊁链球菌和大肠杆菌是主要致病菌
[１５－１６]
ꎬ其次是革兰阴
性菌的肺炎克雷伯菌㊁大肠埃希菌㊁变形杆菌及铜绿假
单胞菌ꎬ厌氧菌感染率很低[１５－１６]ꎮ同时有关研究显示ＭＤＲＯ的增加主要与ＭＲＳＡ或超广谱β￣内酰胺类产生
有关[３－５]ꎮ
２㊀ＤＦＯ的诊断
㊀㊀ＤＦＯ的诊断主要依靠临床检查㊁实验室检查㊁影像学检查和骨组织活检等ꎬ但ＤＦＯ的诊断仍面临严峻的挑战ꎮ
２.１㊀临床检查㊀糖尿病足感染后常表现为患足肿胀㊁皮肤水肿㊁局部红肿或溃烂ꎬ有黄色分泌物或脓液出现ꎬ但糖尿病常并发其他病症ꎬ早期感染的征象可被掩饰[１５]ꎮ尤其是慢性ＤＦＯ患者ꎬ全身症状较为少见ꎬ导致ＤＦＯ的早期诊断比较困难ꎮ临床上可根据两个特殊检
查对ＤＦＯ进行预测或诊断:一是足部溃疡的面积和深度ꎮ面积>２ｃｍ２的溃疡预测ＤＦＯ的敏感度为５６％ꎬ特异度为９２％ꎬ而深部溃疡(直径>３ｍｍ)比浅表溃疡更容易引起ＤＦＯ(８２％比３３％)[１７]ꎮ二是骨探针试验(ｐｒｏｂｅ￣ｔｏ￣ｂｏｎｅｔｅｓｔꎬＰＴＢ)ꎬ即将无菌钝性金属探针插入伤口评估溃疡深度ꎬ同时该方法还能观察溃疡处是否可触及骨组织ꎮ如果探针可触及坚硬的骨组织或可见骨溃疡为ＰＴＢ阳性ꎮ有报告对７５名糖尿病患者行ＰＴＢ检查ꎬ结果显示ＰＴＢ诊断足部溃疡的敏感度为６６％㊁特异度为８５％㊁阳性预测值为８９％[１８]ꎮＬａｖｅｒｙ等[１９]对１６６６名ＤＦＯ患者进行分析后得出ＰＴＢ诊断ＤＦＯ的灵敏度为８７％㊁特异度为９１％㊁阳性预测值为５７％㊁阴性预测值高达９８％ꎮ因此ꎬ糖尿病患者存在感染性溃疡时ꎬＰＴＢ阳性高度提示有ＤＦＯꎬ但其阴性仍不能排除ＤＦＯꎻ但无感染性溃疡时ꎬＰＴＢ阳性不能提示有ＤＦＯꎬＰＴＢ阴性时ꎬ可排除ＤＦＯ[２０]ꎮ因此ＰＴＢ作为排除ＤＦＯ的诊断标准较好ꎮ
２.２㊀实验室检查㊀Ｍｉｃｈａｉｌ等[２１]研究显示ꎬＤＦＯ患者的血沉(ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎｒａｔｅꎬＥＳＲ)㊁Ｃ￣反应蛋白(Ｃ￣ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎꎬＣＲＰ)㊁ＷＢＣ计数㊁降钙素原(ｐｒｏｃａｌｃｉｔｏｎｉｎꎬＰＣＴ)等水平均较高ꎮＦｌｅｉｓｃｈｅｒ等[２２]认为ꎬ将临床检查与实验室检查结果相结合有助于提高ＤＦＯ诊断的敏感性ꎬ当溃疡直径>３ｍｍ㊁ＣＲＰ>３.２ｍｇ/ｄｌ或ＥＳＲ>６０ｍｍ/ｈ时ꎬ诊断ＤＦＯ的敏感度达１００％ꎮ有研究显示ꎬ当ＤＦＯ患者发生骨与软组织感染时ꎬ治疗３周后ＷＢＣ㊁ＣＲＰ和ＰＣＴ值可下降到正常范围ꎬ但ＥＳＲ值在治疗后３个月仍维持较高水平[２２]ꎬ提示ＥＳＲ可作为ＤＦＯ患者的随访指标ꎮ２.３㊀影像学检查㊀影像学检查通常用于检测怀疑ＤＦＯ但无临床症状的骨受累病例ꎬ以便与软组织感染区分ꎮ２.３.１㊀Ｘ线平片:尽管Ｘ线平片在骨感染早期发现骨髓炎的可能性较小ꎬ但因其快速方便㊁价格相对低廉㊁可反映出足部溃疡患者异物情况及骨畸形等ꎬ仍然是诊断ＤＦＯ的主要检查之一ꎮＤＦＯ在Ｘ线平片上通常表现为骨矿物质丢失ꎬ骨皮质缺损㊁骨破裂㊁骨破坏等[２３－２４]ꎮＸ线平片诊断ＤＦＯ的低敏感性是由于骨矿物质丢失至少３０％~５０％后才能在影像学上出现显著改变[２５－２６]ꎮ因此ꎬ当Ｘ线检查发现感染病灶时ꎬ可推测此处感染至少２~３周ꎮ
２.３.２㊀核医学检查:核医学检查对ＤＦＯ的早期诊断优于Ｘ线平片检查ꎬ但其在鉴别慢性骨髓炎㊁关节炎㊁关节骨折㊁脂肪组织及肿瘤时特异性较低[２７]ꎮ而在ＤＦＯ诊断㊁骨破坏评价及随访中ꎬ自体标记的白细胞扫描比骨扫描更有应用价值[２８－２９]ꎮ有研究显示ꎬ锝９９亚甲基二磷酸盐(ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ￣９９ｍｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅꎬ９９ｍＴｃ￣ＭＤＰ)标记的单光子发射计算机断层显像(ｓｉｎｇｌｅｐｈｏｔｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｃｏｍｐｕｔｅｄｔｏｍｏｇｒａｐｈｙꎬＳＰＥＣＴ)/ＣＴ能够更好地提供三维ＣＴ图像ꎬ通过白细胞摄取信号ꎬ从而确认感染部位及深度[３０－３１]ꎮ９９ｍＴｃ￣ＭＤＰ标记的ＳＰＥＣＴ/ＣＴ可用于评价感染缓解患者随访期间抗生素治疗的情况[３２]ꎮ２￣１８Ｆ￣２￣脱氧￣Ｄ￣葡萄糖(２￣ｆｌｕｏｒｉｎｅ１８￣２￣ｄｅｏｘｙ￣Ｄ￣ｇｌｕｃｏｓｅꎬ１８ＦＤＧ)是一种测定细胞内糖代谢相关指标的非特异性显影剂ꎬ感染和炎症组织对其摄取更多ꎬ故可用于ＤＦＯ的鉴别诊断[３３－３５]ꎮＰＥＴ/ＣＴ与１８ＦＤＧ联合检查ꎬ可以用于ＤＦＯ的诊断并与软组织感染鉴别ꎮ
２.３.３㊀ＭＲＩ:ＭＲＩ在ＤＦＯ的诊断中具有很高的敏感度(９０％)和特异度(８５％)ꎮ比起ＣＴ和核医学检查ꎬＭＲＩ被认为是诊断ＤＦＯ最为敏感的影像学检查[３６－３７]ꎮＤＦＯ骨髓的典型表现为Ｔ１像的信号降低以及Ｔ２加权像的信号升高ꎮＭＲＩ检查可发现早期的ＤＦＯ感染ꎮ但ＭＲＩ检查的主要缺陷是当患者体内有植入物时ꎬ会使图像分辨率降低ꎮ
２.４㊀骨组织活检㊀ 骨培养或组织病理学 是目前公认的诊断ＤＦＯ的金标准ꎬ其能够提供组织学和微生物学依据[１５－１６]ꎮＤＦＯ的病理组织学变化包括骨破坏㊁骨侵蚀㊁骨髓水肿㊁骨髓纤维化㊁脂肪坏死㊁炎细胞(急性和慢性)浸润等ꎮ此外ꎬ骨活检可以明确感染致病菌并指导敏感抗生素的选择ꎮ但对于骨组织感染的患者ꎬ拭子分离出细菌的准确率大约是３８％[３８]ꎬ因此拭子检查不推荐用于ＤＦＯ诊断ꎮ虽然骨活检是最精确的检查手段ꎬ但因其操作难度较大ꎬ目前在临床上不作为ＤＦＯ的常规检查ꎮ
ＰＴＢ㊁血清炎性指标水平㊁Ｘ线检查㊁ＭＲＩ㊁核素骨扫描等的联合应用为ＤＦＯ的诊断提供一定的支持ꎮＸ线平片是检查ＤＦＯ的最初工具ꎬＭＲＩ是评估和制订ＤＦＯ患者手术方案最常用的影像学方法ꎬ有ＭＲＩ检查禁忌时可以考虑进行自体标记的白细胞扫描㊁ＣＴ和１８ＦＤＧＰＥＴ/ＣＴ检查[１５－１６]ꎮ
３㊀ＤＦＯ的治疗
㊀㊀目前关于ＤＦＯ最佳的治疗方案尚未达成共识ꎬ常见的治疗方法有传统的截趾/截肢术(指将ＤＦＯ所在的足趾㊁足甚至下肢截除ꎬ该术式直接去除感染坏死骨的同时破坏更多的健康组织ꎬ会导致足部生物力学发生很大的改变ꎬ容易在其他压力高的部位发生溃疡)㊁保守的外科手术(保守的外科手术的定义和术式目前还没有达成统一共识ꎬ一般来说是指足部不进行截肢ꎬ仅去除创面内感染的趾骨或跖骨ꎬ其与传统的截趾/截肢术区别于足部的生物力学破坏较小ꎬ同时缩短抗生素的使用时间ꎬ是目前比较推崇的方法)以及抗生素治疗ꎮ有研究表明ꎬ长期抗生素治疗联合保守的外科手术能够有效促进ＤＦＯ患者伤口愈合和减少大范围截肢率ꎬ降低溃疡复发率[１０ꎬ３９－４０]ꎮＨａＶａｎ等[３９]将保守的外科手术治疗概括为有限的切除感染性骨组织部分(和/或趾骨)ꎬ其研究结果显示ꎬ保守外科术联合抗生素治疗ＤＦＯ在溃疡愈合率㊁愈合时间上均优于单纯抗生素治疗(Ｐ<０.０５)ꎻ此外ꎬ保守外科术联合抗生素治疗的ＤＦＯ患者抗生素使用时间明显短于单纯抗生素治疗患者ꎮ
研究显示[４１－４３]ꎬ多数ＤＦＯ患者在治疗过程中都只是单纯使用抗生素ꎬ且对于慢性骨髓炎患者ꎬ部分医生不主张使用手术治疗ꎮ最近的一项前瞻性随机临床研究结果显示ꎬ保守外科手术治疗与单纯抗生素治疗ＤＦＯ的愈合率㊁创面的平均愈合时间差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎬ而单纯使用抗生素治疗的患者有１６.６％需行二次手术治疗[４４]ꎮ
抗生素治疗是ＤＦＯ治疗中最重要的一部分ꎬ目前其疗程仍未有统一标准ꎮ美国感染病协会指出ꎬ如果仅仅行创面的清创且创面情况稳定时ꎬ推荐抗生素使用疗
程为４~６周ꎻ对于完全没有进行外科处理而只给予单纯抗生素治疗的患者ꎬ抗生素治疗疗程可以达３个月以上[１５]ꎮ然而ꎬ糖尿病足国际工作组(ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐｏｆＤｉａｂｅｔｉｃＦｏｏｔꎬＩＷＧＤＦ)最新发布的指南中指出ꎬ
如果感染的骨组织未被彻底清除时需要进行为期６周的抗生素治疗ꎬ如果得到彻底清除则抗生素的治疗疗程可在１周以内[１６]ꎮ一项前瞻性随机研究结果显示ꎬ单纯使用抗生素治疗ＤＦＯ时ꎬ用药１２周者的药物不良反应发生率高于６周者ꎬ认为６周的抗生素治疗已经足够[４５]ꎮ因长期使用抗生素会增加ＭＤＲＯ感染的危险ꎬ加上药物的副作用ꎬ笔者认为ꎬ应尽可能地缩短抗生素使用时间ꎮ软组织感染相关的血清学标志物(特别是ＥＳＲ)㊁伤口愈合情况及影像学表现可以用于评估停止抗生素治疗的参考依据ꎮ还有研究发现ꎬ即使长期使用抗生素治疗ꎬＤＦＯ的复发率仍然很高ꎬ这可能与感染性骨组织未完全被清除或微生物持续残留有关[４６]ꎮ此外ꎬ复发性足部溃疡可导致骨感染的再现ꎬ因此在临床工作中须提前预防ꎮ
４㊀小㊀结
㊀㊀ＤＦＯ是糖尿病严重且复杂的并发症ꎬ其诊断及治疗难度较大ꎮ目前骨组织活检是诊断ＤＦＯ的金标准ꎬ但操作难度较大ꎬ临床上常须结合临床表现㊁实验室检查结果和影像学表现进行诊断ꎮＤＦＯ治疗的目标是尽可能多的保留正常足组织㊁保持足部稳定并恢复其功能㊁避免溃疡再发及截肢ꎮ同时需控制血糖㊁血压㊁血脂及体重等ꎬ密切注意下肢神经㊁血管有无损害ꎬ注意做好足部的护理ꎬ若发现损伤应及时处理ꎬ防止病情恶化ꎬ减少截肢率ꎬ提高糖尿病患者的生活质量ꎮ目前ꎬ哪种方法治疗ＤＦＯ效果更佳仍有争议ꎬ抗生素的选择及使用疗程也因人而异ꎬ尚没有确切的指南指导ＤＦＯ临床治疗ꎮ今后仍需进行更多的实验研究及临床研究来探讨ＤＦＯ的诊断及治疗方法ꎬ为ＤＦＯ的防治提供理论依据ꎮ
参㊀考㊀文㊀献
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(收稿日期:２０１８－０１－２７㊀修回日期:２０１８－０５－０４)。