胎儿胆红素代谢及其与胎儿结局的关系

胎儿胆红素代谢及其与胎儿结局的关系
王晓璐
【摘要】胆红素代谢对人体有重要作用,游离型胆红素可自由穿过脂膜和血脑屏障等,产生细胞毒性而引发新生儿核黄疸.胎儿胆红素代谢与成人不同,胎儿期肝脏尚未发育成熟,其体内只有少量胆红素可经肝脏转化为无毒的结合型胆红素,大部分是非结合型胆红素以胆红素-白蛋白复合物的形式溶于血浆中,通过胎盘上的胆红素转运载体运送至母体代谢.当胎儿体内胆红素浓度过高或白蛋白浓度降低等病理情况下,胆红素可从白蛋白结合位点上解离成为游离型胆红素,其可对胎儿产生神经毒性作用,造成胎儿不良结局.%Bilirubin metabolism plays an important role for the human,free bilirubin can pass through cell membranes, blood-brain barrier and lipid membranes freely, resulting in cell toxicity and neonatal kernicterus.Fetal bilirubin metabolism is different from the adults'. Because of the immaturity of fetal liver function, only a small amount of fetal bilirubin can be transformed into non-toxic conjugated bilirubin via fetal liver, while most of the unconjugated bilirubin dissolved in the plasma in the form of bilirubin-albumin complex is transferred to mother to be metabolized by bilirubin carriers in the placenta. In certain pathological conditions, such as high concentration of bilirubin or low concentration of albumin, bilirubin-albumin complex may be dissociated from albumin binding sites to free bilirubin, which can result in neurotoxic effects on fetus, causing fetal adverse outcomes.
【期刊名称】《国际妇产科学杂志》
【年(卷),期】2011(038)002
【总页数】4页(P136-139)
【关键词】胆红素;核黄疸;高胆红素血症;胎儿;胎盘
【作者】王晓璐
【作者单位】400016,重庆医科大学附属第一医院妇产科
【正文语种】中文
胆红素（bilirubin，BR）是动物体内血红蛋白等含铁卟啉化合物分解代谢的产物
和代谢中间体。

在生理浓度下，其可作为一种内源性强抗氧化剂，清除体内的自由基，抑制多种因素引起的脂质过氧化及细胞凋亡，对人体的心脏、肝脏、大脑和血管发挥一定的保护作用。

若胆红素浓度过高，会对人体造成伤害，引起高胆红素血症，甚至可导致神经机能障碍及脑细胞功能受损。

新生儿期BR浓度过高可引起新生儿核黄疸，造成不可逆的脑损伤。

BR的毒性作用是其游离型产生的，游离型
BR（Bf）未经肝脏处理，在血液中也未与白蛋白等载体结合，而是以其极低的溶
解度（约70 nmol/L）溶解于血浆中，当其浓度升高从血浆中游离出来，便可自
由通过细胞膜产生细胞毒作用。

胎儿期作为人体发育的最初阶段，其BR代谢过程具有与成人不同的特点，胎儿BR主要经胎盘进入母体循环，由母体肝脏进行代谢。

综述胎儿BR代谢的特点及其与胎儿结局的关系。

一、BR在胎儿体内的存在形式
血液中来自被破坏红细胞的胆红素因难溶于水，99.9%与血浆中的蛋白质（主要为白蛋白）结合存在。

BR与白蛋白形成无毒性复合物，既有利于BR在血液中转运，也阻止了游离型BR进入细胞内产生细胞毒作用。

其中大部分BR经肝细胞膜特异载体系统转运至肝细胞内进行一系列转化，最终形成胆红素单葡萄糖醛酸酯
（BMGA）或胆红素双葡萄糖醛酸酯（BDGA），即结合型BR（Bc）；Bc溶于水，无毒性，不能进入脂性胞膜，可通过胆汁排入肠道进行代谢。

非结合型BR（Bu）未经肝脏处理，在血液中大部分与白蛋白非共价结合溶于血浆；极微量以游离形式溶解于血浆中（溶解度约为70 nmol/L），因未与白蛋白结合，故又称为Bf。

Bf
具有强烈的极性，几乎不溶于水而溶于脂性溶剂，当其超过一定浓度时可透过细胞膜进入胞内产生细胞毒作用，其在正常人血清中含量甚微。

胎儿的白蛋白水平较成人低，甲胎蛋白（AFP）较多且与BR有较高的亲和力，所以胎儿时期除白蛋白外，AFP也是参与BR转运的重要蛋白。

胎儿期肝脏尚未发育成熟，胎儿肝内Y和Z蛋白的含量少、葡萄糖醛酸转移酶活力低，故胎儿时期肝
脏摄取、结合BR的能力差。

而胎儿期存在的静脉导管可使静脉血不流经肝脏直接进入下腔静脉，从而减少了BR在肝脏代谢的机会。

因此胎儿体内绝大部分是以
BR-白蛋白复合物形式存在于血浆的Bu，少量经肝脏转化为无毒的Bc，还有微量的Bf（少于Bu总量的0.1%）。

二、胎儿BR肠肝循环
Bc可经胆汁排至肠道，因其不具脂溶性，故不能在肠黏膜吸收。

肠黏膜分泌的β
葡萄糖醛酸苷酶能水解结合胆红素的葡萄糖醛酸基，将Bc转变为Bu，后者又在
肠道细菌的作用下变为胆素原，最终转变成尿胆素，大部分尿胆素随粪便排出。

约有10%～20%的胆素原由小肠重吸收。

重吸收的胆素原大部分经门静脉至肝内代
谢再转变为Bc，而后又经胆道排泄入肠，即形成BR的肠肝循环；少部分胆素原
经体循环由尿排出。

胎儿期肠道分泌的β葡萄糖醛酸苷酶活性较高，能将Bc水解为Bu。

但胎儿结肠
内是无菌状态，不能将转变的Bu分解为尿胆原，导致胎儿肠内Bu浓度增高并迅
速通过肠黏膜重吸收，滞留血中。

三、胎儿BR排泄途径
胎儿BR排泄途径一直备受关注。

普遍认为，胎儿体内BR是通过胎盘转运至母体，由母体肝脏进行代谢。

过去认为胎儿体内的BR是通过单纯扩散的方式经胎盘转运至母体血循环，而近年研究发现，胎盘合体滋养细胞膜上有BR转运载体的表达，载体通道才是BR转运的主要方式［1］。

胎盘合体滋养细胞基侧膜（即胎儿侧）
存在有机阴离子转运多肽（organic aniontransporting polypeptides，OATPs），其作为摄入载体将胎儿血中Bu摄入至胞内，经核受体——组成型雄
烷受体（constitutive androstane receptor，CAR）介导，最后由滋养细胞顶侧膜（即母体侧）的泵出载体多药耐药相关蛋白家族（multidrug resistanceassociated proteins，MRPs）转运至母血循环［2-3］。

在整个跨胎
盘转运过程中，OATP8和MRP1分别是最主要的BR摄入和泵出载体，且BR在
此阶段并没有发生生物学转化，提示摄入和泵出载体可能各自将Bu作为一种可识别的作用底物来进行处理［4-5］。

MRP1转运Bu经过滋养细胞顶侧膜进入母体
是一个ATP依赖的限速步骤［6］，只能进行胎儿侧到母体侧的单向转运，而母体循环的Bu不能通过载体进入胎儿体内。

胎儿脐静脉血BR水平为33.0～58.2
μmol/L，母体静脉血BR水平为5.8～11.4 μmol/L，所以胎儿体内BR将顺浓度
梯度经胎盘合体滋养细胞上的BR载体转运至母体，再由母体肝脏进行代谢。

1969年Bernstein等将3H标记的BR注射到恒河猴胚胎中，发现从猴仔胆汁中
排泄出来的3HBR是极少量的，而注射量10倍左右的BR从胎盘中转移出来，进入母体肝脏。

而脐动脉血BR水平为55.4～117.8μmol/L，约为脐静脉血BR水平的2倍。

进一步说明，在胎盘进行血液交换后有效地清除了BR。

McDonagh［2］研究证实，母体循环中Bc不能经胎盘转运至胎儿，胎儿血中Bc 也不能经胎盘转运至母体。

Raimondi等［6］报道1例晚期胆管腺癌合并高结合
型胆红素血症的妊娠妇女，其新生儿脐血的BR水平正常，提示即使母体高水平
Bc也不会经胎盘转运至胎儿。

正常代谢的BR在人体氧化应激过程中有保护作用，其作为一种强抗氧化剂可高效清除过氧化自由基，增强细胞抵抗氧攻击的能力；BR浓度过高则对人体有害，Bf
可透过细胞膜产生细胞毒作用，引发多器官损伤，尤其可造成新生儿神经系统严重损伤。

保护作用。

在生理浓度下，BR是一种内源性强抗氧化剂，可主动清除氧自由基、过氧化脂质，抑制细胞凋亡，对缺氧引起的心肌损伤有一定的保护作用［7］。

血清BR水平与人体抗氧化应激能力呈正相关，正常成年人10%的抗氧化能力由BR 完成，而新生儿的抗氧化应激能力则更大程度依赖于BR。

1973年Lipsitz等的研究成果提示BR对新生儿有保护作用，新生儿出生后皮肤和眼结膜的生理性黄疸，可使其免受自由基的损害。

毒性作用。

当出现以下几种病理情况时，Bu可从白蛋白中游离出来，与白蛋白结
合的量减少，致使血中Bf浓度增高，产生可逆或不可逆的细胞毒作用：①血浆白
蛋白浓度降低［8］，如低蛋白血症等。

②血清Bu浓度增高，如溶血性黄疸等。

③血中存在某些与BR竞争白蛋白结合位点的阴离子，如胆汁酸、磺胺类药物、非甾体类抗炎药和游离脂肪酸等。

④pH值降低导致白蛋白与BR的亲和力下降，如
酸中毒等。

如前所述，胎儿期白蛋白水平较成人低且与BR的亲和力低［9］；而胎儿肝脏发
育尚不成熟，故胎儿体内BR绝大部分为Bu。

此外，胎盘作为胎儿BR排泄的特
殊通道，其BR转运载体在某些病理情况下转运BR的能力降低甚至丧失，导致
Bu滞留胎儿体内。

以上因素均可使Bf浓度升高，穿透血脑屏障，对胎儿神经系统造成严重损伤。

Ostrow等［10］通过体外培养的神经元和星形胶质细胞实验发现，Bf水平在80～800 nmol/L时有毒性，可对神经系统、心、肾及免疫系统等造成
损害。

许多实验都证实，Bf的浓度与新生儿胆红素脑病（核黄疸）的发生呈正相关。

目
前普遍认为，BR主要的神经毒性在于破坏了氧化磷酸化所需的质子浓度梯度，导
致细胞能量代谢受损。

且BR与膜磷脂结合后扰乱细胞膜的结构和功能，胞内酶外漏、活性改变，导致细胞凋亡［11］。

又有研究表明，BR浓度＞272 μmol/L时，颅内血管血流速度显著加快，可能影响血脑屏障的开放，加之胎儿期血脑屏障功能不健全，使胎儿血脑屏障更易受到威胁。

当血脑屏障受损时，不仅Bf，甚至与白
蛋白联接的Bu也可通过血脑屏障，进入神经细胞发生胆红素脑病［12］。

高水平的BR可引起心肌酶谱不同程度的升高，心电图ST-T改变，破坏心肌细胞，但对心功能的影响是可逆的［13］。

高胆红素血症还可引起肾小管重吸收功能障碍，病理学表现为肾小管、肾髓质及间质内BR结晶，甚至肾小管坏死，且病变程度与BR水平正相关；研究还发现，高胆红素血症对肾小管的损害总是先于肾小球，这可能与胎儿期肾小管发育的未成熟度要高于肾小球有关。

红细胞的免疫功能在高浓度BR水平下也受到破坏，BR水平越高，红细胞C3b补体受体花环（C3BRR）、红细胞辅助因子（RIER）越低，红细胞免疫复合物受体花环（ICR）越高，引起继发性红细胞免疫功能低下［14］。

由于Bf是产生毒性作用的关键，故高浓度的Bf长时间作用于胎儿可能会对胎儿各器官产生不良影响［15］，由此导致不明原因的胎儿宫内窘迫，甚至宫内猝死。

因此，临床上测定Bf的浓度将有利于预测疾病的发生发展，提高对可能出现的不
良结局的警惕［16］。

胎儿BR的检测目前尚未应用于临床，其测定样本的采样可在两个时期进行。

一种是在妊娠期，于产科超声定位下用穿刺针经母体腹壁穿刺直接抽取脐带血；另一种为胎儿娩出后立即抽取脐静脉血，例如Calligaris等［17］在胎儿娩出后采集胎盘端脐静脉血，离心后取上清液作为测定脐血BR的标本。

前者主要适用于妊娠期合并有高胆红素血症或其他可能引起胎儿高胆红素血症的疾病，可有针对性的预测、预防其对胎儿产生的不良影响，但由于脐血穿刺存在一定风险，故目前临床尚未推
广使用。

后者已广泛应用于临床试验［18］，目前已有大量的研究结果对探讨某
些疾病的发生机制及预后起到至关重要的指导作用。

近年来，脐血BR的检测方法主要有重氮法、酶法、化学氧化法和高效液相色谱法等。

重氮法是根据能否与重氮试剂直接发生反应将胆红素分为直接BR和间接BR。

其
中Bc和δBR均能发生直接反应，故又被称为直接BR；而Bu不能直接与重氮试
剂直接反应，又称为间接BR。

此法在临床上使用最广，费用低；但其操作复杂、试剂不稳定、反应特异度差，无法将Bc和δBR分别定量，给某些临床疾病的诊
断及预后评估带来困扰。

酶法是利用BR氧化酶可与血清中Bc特异性反应而与Bu及δBR不反应的原理，准确测得结合BR的量。

将此法与重氮法结合，可以得到δBR的量，对某些因
δBR半衰期长导致用药后直接BR仍居高不下的疾病有重要指导意义。

酶法虽具有特异性强且灵敏度高的优点，但因酶不稳定、易受纯度影响，且价格较高，故尚未普遍应用于临床。

化学氧化法主要有钒酸盐氧化法，亚硝酸钠氧化法等，具有还原性的BR四吡咯环可被无机低分子氧化剂氧化，从而得到总BR和直接BR的含量。

氧化法价格低廉、准确度高，不易受溶血等因素干扰，但不能直接测量非结合BR。

因重氮法、酶法和化学氧化法均不能直接测得Bf，故近年来高效液相色谱法在Bf
的测定中起到了重要作用。

高效液相色谱法可同时、直接测得血清中Bf，Bc和
δBR 3种组分。

BR不同组分流经固定相时迁移速率不同，由此产生色谱峰的时间也不同，根据色谱峰产生的时间和峰面积便可区分BR的不同组分并计算出各组分的浓度。

高效液相色谱法是目前唯一可直接检测Bf的方法，其分析速度快、效率高，所需样品量少，对Bf的分析有重要意义［19-20］。

BR作为人体一种正常的代谢产物具有重要作用。

目前对成人及新生儿BR代谢的
研究已经取得了较大成果，尤其是高胆红素血症对新生儿的危害，如听力障碍、智力发育迟缓等，重者可能发生核黄疸而留下后遗症。

胎儿期作为新生儿期的前一阶段，其BR代谢情况将直接影响到新生儿。

BR的毒性主要是由Bf产生的，胎儿期作为人体开始生长发育的一个特殊阶段，其微环境略微改变，都可能导致体内Bf
生成过多。

由此可以推测，当母体发生肝炎、妊娠期肝内胆汁淤积症等肝功能损害、胆汁淤积等疾病时，胎儿体内BR转运至母体进行代谢的阻力加大，滞留在胎儿血循环中。

BR将会游离出来，对胎儿产生毒性作用。

因此，胎儿期BR的异常代谢
及毒性可能是导致胎儿宫内窘迫、胎死宫内的病因之一。

这为揭示疾病的发生机制提供了可能的研究方向，同时，也对预测及预防新生儿高胆红素血症的发生起到积极的作用。

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