单纯性甲状腺自身抗体阳性孕妇妊娠结局临床观察

单纯性甲状腺自身抗体阳性孕妇妊娠结局临床观察
魏璐;刘颖
【摘要】目的观察早期妊娠时甲状腺功能正常仅甲状腺自身抗体阳性与阴性孕妇妊娠合并症、并发症及妊娠结局的区别,了解甲状腺自身抗体对妊娠的影响.方法选择妊娠早期523例甲状腺功能正常、甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)或(和)甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性孕妇为观察组,1046例甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阴性妊娠早期孕妇为对照组,随访妊娠结局.结果观察组与对照组孕妇妊娠中晚期发生妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病及亚临床甲状腺功能减退,临床甲状腺功能减退的比例差异有统计学意义(P＜0.05),观察组与对照组孕妇流产、早产、胎膜早破、胎儿窘迫发生率比较差异有统计学意义(P＜0.05),新生儿窒息率,低体重儿发生率差异无统计学意义(P＞0.05).结论妊娠早期甲状腺功能正常而甲状腺自身抗体阳性的孕妇妊娠中晚期发生妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病及亚临床甲状腺功能减退,临床甲状腺功能减退的比例明显增多,不良妊娠结局事件增多,因此,应当重视妊娠早期甲状腺功能和甲状腺自身抗体筛查,并关注单纯性甲状腺自身抗体阳性的孕妇.【期刊名称】《浙江临床医学》
【年(卷),期】2015(017)012
【总页数】3页(P2091-2093)
【关键词】甲状腺过氧化物酶抗体;甲状腺球蛋白抗体;妊娠合并症;妊娠结局
【作者】魏璐;刘颖
【作者单位】610091 四川省成都市妇女儿童中心医院产科;610091 四川省成都市妇女儿童中心医院产科
【正文语种】中文
甲状腺疾病在女性群体中的发病率较高，尤其是在妊娠特殊生理阶段，甲状腺更易受到不同的生理影响而引发孕妇甲状腺相关疾病。

临床上就孕妇甲状腺功能减退及功能亢进等情况，现已通过干预来防止不良妊娠结局的发生，然而针对孕妇合并单纯甲状腺自身抗体阳性，临床上未加以重视。

现有研究发现，甲状腺自身抗体阳性将增加孕妇甲状腺功能减退的风险，并与妊娠妇女流产、早产等产科并发症密切相关。

对甲状腺功能正常、抗体阳性者是否需要治疗，尚存在争议。

本文探讨孕妇单纯甲状腺自身抗体阳性对妊娠结局的影响。

报道如下。

1.1 一般资料选取2011年1月至2015年1月本院产科就诊，妊娠12周前甲
状腺功能正常、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）或（和）甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）阳性孕妇523例为观察组；随机抽取同期1046例甲状腺功能正常、TPO-Ab和TG-Ab阴性孕妇为对照组。

纳入标准：本院正规建档孕妇，随诊可靠，排除既往甲状腺疾病及其他自身免疫疾病史，年龄20～35岁。

无内外科合并症，B超检查证实为单胎，血清促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）均在正
常范围。

两组孕妇的年龄、孕产次、初诊检查孕周等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法（1）所有入选孕妇于早孕（＜12周），晚孕（＞28周）检查TSH、FT4、TPO-Ab、TG-Ab水平，必要时给予处理，追踪妊娠结局，记录孕期流产、早产，妊娠期高血压疾病，妊娠期糖尿病，产后出血，新生儿窒息，低体重儿发生例数。

孕期复查发现临床甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退均积极处理，转内分泌科就诊，给予左甲状腺素治疗，依据患者体质量、TSH、心功能等具体情况起始剂量不同，每2～4周复查甲状腺功能，TSH＜3.0 mU/L为达标。

（2）诊断标准：按照2012版《妊娠和产后甲状腺的疾病诊治指南》［1］，临床型甲状腺
功能减退：TSH高于正常上限，FT4低于正常下限。

亚临床甲状腺功能减退：
TSH 高于正常上限，FT4正常范围。

单纯低T4血症：TSH 正常范围，FT4低于正常下限。

TSH正常范围：妊娠早期0.1～2.5 mU/L，妊娠中期0.2～3.0mU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mU/L；FT4正常范围：11.5～22.7pmo/L； TPO-Ab和TG-Ab 正常上限均为60U/ml，＞60 U/ml为阳性。

1.3 统计学方法采用SPSS13.0统计软件。

计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 观察组与对照组孕妇妊娠合并症、妊娠并发症比较观察组与对照组孕妇妊娠中晚期发生妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、亚临床甲状腺功能减退及临床甲状腺功能减退的比例差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 观察组与对照组妊娠结局比较观察组与对照组孕妇流产、早产、胎膜早破、胎儿窘迫发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05），新生儿窒息率，低体重儿发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

甲状腺作为机体内碘的代谢器官，其组织成分复杂。

甲状腺自身抗体产生的主要原因是由于自身对甲状腺各种组织结构的免疫反应性过强。

其中作为抗原成分最多见的是甲状腺滤泡细胞合成的甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺过氧化物酶（TPO），其相应自身抗体分别是TgAb 和TPOAb。

TPO是甲状腺素生成所必需的关键酶，是一种以血红蛋白为辅基的膜结合糖蛋白分子，分子质量为100ku，主要分布在甲状腺细胞顶缘和内质网，在甲状腺功能上起较大的作用，涉及甲状腺素的合成、甲状腺球蛋白的碘化。

TPO是自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的一种自身抗原，可以刺激机体免疫系统产生抗体TPO-Ab。

TPO-Ab作为AITD的一种重要的自身抗体，可通过激活补体、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和致敏的T杀伤细胞直接杀伤等，引起甲状腺滤泡损伤，间接的抑制甲状腺素的合成，导致甲状腺功能减退。

所以TPO-Ab水平的检测，对AITD的诊断、病程进展、用药和预后的观察比较特异、直接和灵敏可靠，是诊断AITD 的一项不可缺少的实验室指标，国际上
已将TPO-Ab水平作为AITD的一个重要常规检测项目。

Tg是一种由甲状腺上皮细胞合成和分泌的可溶性碘化糖蛋白，分子质量660ku，由2748个氨基酸组成。

其是T3、T4 的生物合成前体，主要是以胶体形式贮存于甲状腺滤泡腔中，正常人血清中含量极微，基本作用是储存及合成甲状腺素。

TG-Ab 是人的各种自身抗体
中最典型的器官特异性抗体，以IgG类为主，IgA类占20%，IgM 类占5%。

血
清中TG-Ab的升高见于甲状腺滤泡结构异常或滤泡结构破坏，在自身免疫性甲状腺炎患者中可发现TG-Ab浓度升高，出现频率大约是70%～80%，毒性弥慢性甲状腺肿（Graves病）TG-Ab的阳性率约为60%。

在国内，育龄妇女中发现甲状
腺自身抗体的阳性率接近9%［2］，在国外更是高达15%［3］。

本文观察组孕妇至妊娠晚期，妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病发生率高于对照组。

正常怀孕时，孕妇的胎盘中能够产生催乳素、孕酮、雌激素、皮质醇等激素。

这些激素不仅能拮抗胰岛素功能，升高餐后血糖，而且使孕妇下丘脑-垂体-靶腺轴处于一种特殊的应激状态。

下丘脑-垂体-靶腺轴是控制激素分泌稳态的调节环路，其中激素间可相互影响，如丘脑-垂体-甲状腺轴、丘脑-垂体-肾上腺皮质轴及丘脑-垂
体-性腺轴。

调节环路中任一环节障碍，都将破坏这一轴系激素分泌水平的稳态［4］。

甲状腺抗体阳性可能影响下丘脑-垂体-靶腺轴环路激素分泌调节，从而导
致孕妇内分泌及自主神经功能紊乱，其中后者是甲状腺自身抗体阳性孕妇GDM及妊娠期高血压疾病发生率增加的一个可能的机制。

同时，本文观察组孕晚期发生亚临床甲状腺功能减退、临床甲状腺功能减退高于对照组，据此推测，妊娠早期单纯甲状腺自身抗体阳性妇女一方面存在甲状腺自身抗体对甲状腺持续损伤，另一方面可能已经存在潜在甲状腺功能受损，妊娠晚期发展为甲状腺失代偿，而出现甲状腺功能异常。

本文观察组与对照组孕妇相比流产、早产、胎膜早破、胎儿窘迫发生率比较有显著差异，更易发生妊娠不良结局，与吴妙琼等［5］报道一致。

一项荟萃分析也显示，甲状腺自身抗体与流产、早产等的发生存在高度相关性［6］。

虽然
较多研究证实单纯AT-Ab 阳性者与不良妊娠结局之间存在关联，但其发病机制与不良妊娠结局之间的因果关系尚不清楚［7］。

甲状腺自身抗体阳性对女性生殖、妊娠的影响机制可能为：（1）免疫异常：异常的免疫状态可能导致不稳定的植入过程。

（2）胎盘损害：甲状腺抗体对胎盘反应性增高，胎盘功能降低，或影响胎盘激素，甲状腺自身抗体与这些激素相互作用，导致流产、死胎等不良结局。

（3）甲状腺激素轻微不足：易在敏感的妊娠期导致一系列不良妊娠结局。

（4）黄体假说：自身抗体通过交叉免疫反应抑制人绒毛膜促性腺激素对黄体受体的作用，导致黄体功能不全，诱发不孕与流产。

目前，甲状腺自身抗体阳性患者妊娠期的治疗方法主要有： LT4替代疗法、静脉
注射免疫球蛋白、免疫抑制疗法和硒元素替代疗法。

国外的一项meta分析［8］
研究得出，在甲状腺自身抗体阳性的孕妇中，经甲状腺素治疗后其发生流产的相对危险度降低了52%，而早产的相对危险率降低69%。

有研究显示，单纯性甲状腺自身抗体阳性孕妇在经过口服甲状腺素片治疗后其发生流产的概率较未经治疗的妇女明显降低［9］。

Ensom MH等［10］报道了因自身免疫因素导致复发性流产
的患者，其中53%的患者发现血清中存在高滴度的TPOAb；对抗体阳性患者采取静脉注射免疫球蛋白治疗，具体的治疗方案为在准备妊娠前2周推注免疫球蛋白200mg/kg，妊娠成功后每4周给予同样免疫球蛋白剂量，直至妊娠晚期。

坚持
用药至妊娠3个月后，其妊娠成功概率较未接受药物干预组明显增高。

对于连续2次甲状腺自身抗体阳性的复发性流产患者，Reznikoff-Etievant 等应用泼尼松与
阿司匹林治疗，妊娠成功率为84.6%［11］。

国内也有学者采用小剂量泼尼松和
阿司匹林方案，自妊娠前3个月开始服用，并有成功的报道［12］。

但免疫抑制
疗法目前尚缺乏大样本、随机临床的对照试验，尚须进一步探讨。

Anastasilakis AD 等［13］研究发现元素硒在治疗甲状腺功能正常孕妇单纯TPOAb阳性有着独特的优势，硒元素不但在甲状腺激素的合成和代谢过程中必不可少，而且是体内谷
胱甘肽过氧化物酶的重要组成成分，后者在保护机体神经、修复机体损坏上发挥着强大的抗氧化作用。

在治疗单纯型甲状腺自身抗体阳性时应用口服甲状腺素片合并硒，经过一段时间治疗后测得患者血清甲状腺过氧化物酶抗体滴度比单纯应用甲状腺素片治疗时滴度显著下降，但报道合并硒治疗则剂量应维持≥100mg/d。

目前
对于联合硒治疗单纯性甲状腺自身抗体阳性尚未形成统一看法，仍需进一步验证。

本资料中，甲状腺功能正常仅单纯检测出甲状腺自身抗体阳性的妊娠妇女整个妊娠过程中患妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病及甲状腺疾病的风险增加，而且与其最终不良妊娠结局的发生关系密切。

因此，有必要对高危人群进行筛查检测，定期复查，早期诊断并及时给予干预治疗，希望能对减少母婴不良结局，提高人口素质有所裨益。

【相关文献】
1 滕卫平，段涛，宁光，等. 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南.中华内分泌代谢杂志，2012，28（5）： 354～371.
2 陈彦彦，滕卫平，单忠艳，等. 妊娠前半期甲状腺功能减退症的临床流行病学调查. 中华内分泌
代谢杂志，2009，24（6）： 597～600.
3 De Groot L，Abalovich M，Alexander EK，et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum： an Endocrine Society clinical practice guideline.The Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism， 2012，97（8）：2543～2565.
4 曾姝丽，苏放明.亚临床甲状腺功能减退与妊娠期糖尿病的关系.实用妇产科杂志，2013，29（1）：22～24.
5 吴妙琼，刘艳虹，谭晓军，等.妊娠早期单纯性甲状腺自身抗体阳性与不良妊娠的关系.广东医学，2013，34（11）：1718～1720.
6 Van den Baogaard E，Vissenberg R，Land JA，et al.Significance of（sub）clinical thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy：a systematic
review.Hum Report Update， 2011， 17（5）： 605～609. 7 张敦兰，金志春.甲状腺自身抗体对甲状腺功能正常女性生殖与妊娠的影响. 实用妇产科杂志，2012，28（4）：259～261.
8 Thangaratinam S，Tan A，Knox E，et al. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth： meta-analysis of evidence. BMJ，2011，76 （342）：2451～2462.
9 Haddow JE，McClain MR，Palomaki GE et al. Thyroperoxidase and thyroglobulin antibodies in early pregnancy and placental abruption. Obstetrics and Gynecology，2011，117（2）：287～292.
10 Ensom MH， Stephenson MD. A two-center study on the pharmacokinetics of intravenous immunoglobulin before and during pregnancy in healthy women with poor obstetrical histories. Human Reproduction，2011，26（9）：2283～2288.
11 Reznikoff-Etievant MF，Cayol V，Zou GM，et al. Habitual abortions in 678 healthy patients： investigation and prevention. Hum Reprod， 1999，14（8）： 2106～2109.
12 高金瑜，王谢桐.甲状腺自身抗体与复发性流产关系的初步探讨.中国实用妇科与产科杂志，2006，22（12）： 915～917.
13 Anastasilakis AD，Toulis KA，Nisianakis P，et al. Selenomethionine treatment in patients with autoimmune thyroiditis： a prospective，quasirandomised trial. Int J Clin Pract，2012，66（4）： 378～383.。