p38丝裂原活化蛋白激酶信号传递通路和支气管哮喘气道炎症

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制剂亦能阻断ＣＯＸ一２的表达［３］。细菌感染是哮喘 发病的重要原因之一，脂多糖（ＬＰＳ）诱导肥大细胞 ＩＬ：５、ＩＬ一１０、ＩＬ一１３ｍＲＮＡ及其蛋白质表达。 ＳＢ２０３５８０虽然不能下调ＬＰＳ诱导肥大细胞ＩＬ一５、 ＩＬ一１０、ＩＬ－１３ｍＲＮＡ表达，但能明显降低ＩＬ一５、ＩＬ－ １０、ＩＬ一１３蛋白质的释放Ｈｊ。 ２．２对Ｅｏｓ的作用 Ｅｏｓ是哮喘支气管黏膜特征 性炎症中的关键的效应细胞［５］。Ｅｏｓ从骨髓祖细胞 分化成熟后，向外周循环迁移，逐渐通过滚动、黏附 和渗出与内皮细胞相互作用，在气道、肺组织等炎症 部位大量聚集并被激活、脱颗粒，释放出颗粒相关蛋 白，引起气道上皮的损伤、平滑肌收缩、炎症细胞浸 润和气道高反应性。在此过程中，细胞因子Ｅｏｔａｘｉｎ 对Ｅｏｓ效应有着重要的调控作用。以１０＿１１～１０－７ ｍｏｌ／Ｌ的Ｅｏｔａｘｉｎ作用于Ｅｏｓ能诱导ｐ３８ ＭＡＰＫ呈 时间和剂量依赖性的快速活化，应用抗ＣＣＲ３单克 隆抗体发现该作用通过ＣＣ型趋化因子受体（ＣＣＲ３） 介导。同时证实１０Ｆｍｏｌ／Ｌ的ＳＢ２０３５８０能强烈抑 制Ｅｏｔａｘｉｎ诱导的Ｅｏｓ释放嗜酸粒细胞阳性蛋白 （ＥＣＰ），通过Ｂｏｙｄｅｎ小室微孔滤膜法发现 ＳＢ２０３５８０几乎完全阻断Ｅｏｓ的化学趋化性［６］。 ｗｉｅｈｌｅｒ等口］认为ＴＮＦ—ｏ【和ｆＭＬＰ呈时间和剂量依 赖性刺激Ｅｏｓ释放基质金属蛋白酶ＭＭＰ－９，参与哮 喘气道重构，该作用亦通过ｐ３８ ＭＡＰＫ介导。还有 作者报道ｐ３８ ＭＡＰＫ抑制剂降低哮喘患者外周血 Ｅｏｓ抗凋亡基因Ｂｃｌ一２的表达，从而增加Ｅｏｓ凋亡， 降低Ｅｏｓ炎症［８］。亦有作者认为ＳＢ２０３５８０虽能协 同地塞米松增加Ｅｏｓ凋亡，但ＳＢ２０３５８０对诱导Ｅｏｓ 凋亡不是关键的［９］。对ｐ３８ ＭＡＰＫ与Ｅｏｓ凋亡的 关系仍须深入研究。 ２．３对Ｔ细胞的作用 Ｔ细胞是胸腺依赖性淋巴 细胞的简称。由多能造血干细胞分化而来的淋巴样 前体细胞在胸腺微环境的作用下，逐渐分化为成熟 的Ｔ细胞。研究表明ｐ３８ ＭＡＰＫ在Ｔ细胞的发育 过程中发挥重要作用。破坏胸腺结构能下调ｐ３８ ＭＡＰＫ活性，提示胸腺细胞、胸腺基质细胞和胸腺 内细胞因子相互作用诱导ｐ３８ ＭＡＰＫ活化，ｐ３８ ＭＡＰＫ活性与胸腺微环境密不可分。过度表达ｐ３８ ＭＡＰＫ上游激酶ＭＫＫ６的胸腺细胞仅表达ＣＤ８和 低水平的ＣＤ４，不能下调ＣＤ２５的表达而呈非正常 增生ｕ…。以特异性抑制剂ＳＢ２０３５８０抑制ｐ３８ ＭＡＰＫ活性，能降低ＣＤ４＋ＣＤ８＋胸腺细胞达２０倍 以上；表达显性失活的ｐ３８ ＭＡＰＫ突变体，则使胸 腺细胞仅能分化为ＣＤ４一ＣＤ８一双阴细胞，提示ｐ３８
ＭＡＰＫｓ是信号从细胞表面传导到细胞核内部 的重要传递者，广泛分布于细胞浆内。目前已在哺 乳动物克隆和鉴定了细胞外调节激酶（ＥＲＫ）、ｃ－ｊｕｎ 氨基末端激酶（ＪＮＫ）、ｐ３８和ＥＲＫ５等ＭＡＰＫ亚 族。该家族信息传递的共同特征是采用高度保守的 三级激酶级联传递信号：细胞外刺激通过某些环节 使ＭＫＫＫ（ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ）激活，进而激 活ＭＫＫ（ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ），然后再通过双位点 即苏氨酸（Ｔ）和酪氨酸（Ｙ）同时磷酸化激活ＭＡＰＫ。 激活的ＭＡＰＫ即可磷酸化转录因子、细胞骨架相关 蛋白、酶类等多种底物而调节多种细胞生理功能。 Ｔ、Ｙ及其中间的氨基酸构成三肽基ＴＸＹ，即 ＭＡＰＫ蛋白质的一级结构。不同的ＭＡＰＫ亚族成 员Ｘ残基不同。ＴＸＹ位于蛋白激酶第Ⅶ和Ⅷ亚区 之间的Ｌｏｏｐ １２环状结构内。这一区域被认为是决
ｐ３８ ＭＡＰＫ在体内分布广泛，已发现有６个亚 型，分别为ｐ３８ａｌ、ｐ３８ａ２、ｐ３８ｐ１、ｐ３８ｐ２、ｐ３８ｙ、 ｐ３８８。其分布具有组织特异性：ｐ３８ａ和ｐ３８Ｂ在各种 组织中广泛存在，ｐ３８７主要存在于骨骼肌中，ｐｐ３８ｙ和ｐ３８艿则相对较低。 目前已得到证实的ｐ３８ＭＡＰＫ的上游激酶为 ＭＫＫ３／６，下游底物包括ＡＴＦ２／６、核转录因子一ｐ、心 肌细胞增强因子ＭＥＦ２Ｃ、Ｅｌｋｌ、ＳＡＰ－１Ａ１、ＣＨＯＰｌ０ 等转录因子和ＭＡＰＫＡＰＫ２／３、ＰＲＡＫ、ＭＮＫｌ／２、 ＭＳＫｌ、ＲＬＰＫ、ＲＳＫ—Ｂ等激酶和细胞骨架蛋白等［１］。 不同的ｐ３８ＭＡＰＫ亚型，其上游激酶和下游底物的 选择性可能不同。在促炎因子、应激刺激、Ｇ蛋白耦 联受体、细菌病原体及其产物作用下，ｐ３８ＭＡＰＫ被 磷酸化而激活，进入细胞核内或转移到其它部位，发 挥对应激条件下的细胞免疫调节、炎症反应及细胞 凋亡过程的调控。 ２ ｐ３８ＭＡＰＫ和哮喘
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ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶信号传递通路和 支气管哮喘气道炎症
黄翠萍张珍祥徐永健
支气管哮喘（哮喘）是一种严重威胁人类健康的 慢性非特异性气道炎症，以肥大细胞、嗜酸粒细胞 （Ｅｏｓ）和淋巴细胞为主的炎症细胞及其产生的多种 细胞因子及炎症介质参与了哮喘的发病过程。气道 炎症是近年来哮喘发病机制研究的重大进展，是哮 喘患者气道可逆性阻塞和非特异性支气管高反应性 的重要决定因素。以糖皮质激素吸人和抗炎为主的 综合治疗，对控制哮喘患者的临床症状，改善气道炎 症和气道高反应性取得了显著性疗效。但仍有部分 患者对这些治疗效果欠佳，提示存在其它的机制参 与哮喘的过程。随着分子生物学及其技术的发展， 有关细胞内信息传递系统的研究成为最活跃的领域 之一。新近研究表明，ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶 （ｐ３８ ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ。ｐ３８ ＭＡＰＫ） 是细胞内重要的信号传递者，参与了对多种炎症细 胞因子和多种类型的细胞应激信号的传导，在哮喘 的发生和发展过程中有着重要作用。 １ ｐ３８ ＭＡＰＫ的分子生物学特性
哮喘是由多种炎症细胞和数１０种细胞因子及 炎症介质相互作用而引起的气道炎症和气道阻塞。 气道炎症是哮喘的特征性病理改变，包括早期支气 管黏膜下的肥大细胞活化，继而Ｅｏｓ聚集，选择性的 Ｔ细胞活化和支气管黏膜上皮的损伤。研究表明 ｐ３８ ＭＡＰＫ可作用于多种炎症细胞和炎症介质而参 发效应细胞。在抗原作用下肥大细胞被激活 并定向移动，释放多种炎症介质而参与哮喘的发病。 已有研究发现致敏的肥大细胞表达ｐ３８ ＭＡＰＫ，抑 制ｐ３８ ＭＡＰＫ可以抑制肥大细胞向抗原方向的定 向迁移［２］。抗原刺激肥大细胞ｐ３８ ＭＡＰＫ活化，并 伴随有ＣＯＸ一２ ｍＲＮＡ及其蛋白质表达的增加。即 使在抗原刺激１２～１６小时后，应用ｐ３８ ＭＡＰＫ抑
基金项目：湖北省教育厅科研基金项目（２００３８００４） 作者单位：４３７１００咸宁学院医学院附属中心医院呼吸内科 （黄翠萍）；４３００３０武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院卫 生部呼吸疾病重点实验室（张珍祥、徐永健）
万方数据
定包括ＭＡＰＫ在内的多种蛋白激酶活性的关键结 构。尽管ＭＡＰＫ家族成员序列同源性大于４０％，但 不同的细胞外刺激能激活不同的ＭＡＰＫ亚族，不同 的ＭＡＰＫ亚族有着不同的上游激酶和下游底物，从 而维持对细胞反应的精确性和准确性。