2.α-硫辛酸治疗DPN循证之路20年

Wilcoxon 检验P值
ALA
PLA
-பைடு நூலகம்.2
-2.2
＜0.001
-11.1
-7.2
9.2 ＜0.001
＜0.001
0.0
-3.3
NS
-1.4
＜0.001
-9.4
-5.7 ＜0.001
12.4
7.4
＜0.001
-9.4
-5.7 ＜0.001
-1.2
-0.6 ＜0.001
-8.3
-5.1 ＜0.001
长期使用α-硫辛酸无不良事件发生。
Diabetes Care,1999,22:1296-1301
第18页，共42页。
循证之路—600mg疗效与安全性研究
α-硫辛酸改善DPN的感觉症状 <SYDNEY研究 2003>
Diabetes Care,2003,26:770-776
第19页，共42页。
研究目的
2-5天
8-12天
随访时间点
第5页，共42页。
15-19天
研究 结束
ALA显著改善足部总体症状评分（TSS）
基线起至19天时，足部总体症状评分：
ALA600mg剂量组较安慰剂( -2.6±3.2)有着更好的趋势，降低了-5.0±4.1点。
ALA600组降低幅度具显著优势（vs安慰剂，P<0.001）
90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%
0%
Diabetologia,1995,38:1425-1433
82.5%
*
*P<0.02
57.6%
ALA600
安慰剂
治疗19天时治疗应答率：TSS改善>=30%
第7页，共42页。
ALA显著改善疼痛症状
以疼痛检核表对疼痛改善进行评估
P=0.017
安慰剂
Diabetes Care,2003,26:770-776
第25页，共42页。
ALA显著提高治疗应答率
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
疗程第19天，ALA治疗显著改善了总体疼痛分级 （P值均<0.01）
Diabetologia,1995,38:1425-1433
第8页，共42页。
ALA安全性良好
研究中不良事件发生率：组间无差异，且ALA发生 率更低，分别为：
• ALA600组----18.2% • 安慰剂组----20.7%
主要指标－ TSS
基线与静脉滴注19天后对比 足部神经症状评分（TSS)
疼痛 烧灼感 感觉异常 麻木
Diabetes Care,1999,22:1296-1301
第13页，共42页。
主要指标-NIS
基线、19天、口服6月后，对比神经缺损评分（NIS)
• 标准肌群的虚弱程度 • 肌肉牵张反射：肱二头肌、肱三头肌、肱桡肌、膝、踝 • 食指和拇趾：触压觉、振动觉、位置觉、针刺痛觉 • NIS（LL）：仅指下肢神经损害评分
ALA600组
（n=63）
纳入328例 DSP患者
共治疗3周， 260患者完成研究
ALA1200组
（n=65）
ALA100组
（n=66）
安慰剂组 （n=66例）
600mg每日一次，静滴 1200mg每日一次，静滴 100mg每日一次，静滴
基线 随机化 Diabetologia,1995,38:1425-1433
n＝167
α-硫辛酸 600mg 口服 Tid×6月
入组 n＝516 脱落7例
A-P组
α-硫辛酸 600mg 静滴 Qd×3周 n＝174
安慰剂
口服 Tid×6月
Diabetes Care,1999,
22:1296-1301
P-P组
安慰剂 静滴 Qd×3周
n＝168
第12页，共42页。
安慰剂 口服 Tid×6月
338
95.9(5.5 to 220)
165
NIS(Day 19 vs.1)
-4.34±0.35 314
-3.49±0.58 154
0.016
NIS(LL)(Day 19 vs.1) -3.32±0.26 314
-2.79±0.42 154
0.055
Data are medians(range),n,or means±SEM.
Diabetologia,1995,38:1425-1433
第9页，共42页。
ALADIN I 研究结论
α-硫辛酸600mg/天、静脉滴注，连续治疗三周、 显著改善糖尿病周围神经病变症状
α-硫辛酸治疗DPN安全性良好
Diabetologia,1995,38:1425-1433
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Diabetes Care,1999,22:1296-1301
第16页，共42页。
ALA长期治疗具良好安全性
整个研究期间，ALA治疗不良事件发生率更低，组 间无差异。
• 静滴给药阶段：ALA治疗组不良事件发生率为21.1%，安 慰剂组为24.4%
• 口服给药阶段： A-A治疗组不良事件发生率为37.9%，P-P 组为44.6%
0%
起足
至部
19 总
天 时 变 化 （
体 症 状 评 分 基
%
）线
-10% -20% -30% -40% -50% -60%
-70%
Diabetologia,1995,38:1425-1433
-38.4%
*
-63.5%
ALA600
*P<0.001,vs安慰剂
第6页，共42页。
安慰剂
ALA 显著提高治疗有效率
P value
0.447 0.033
19天后，α-硫辛酸组与安慰剂组对比（ A-A组与A-P组第一阶段均为静滴给 药，合并为一组）：
• 足部神经症状评分TSS的曲线下面积（AUC) （P=0.033)、神经损害评分（NIS) （P=0.016)显著降低
• 下肢神经损害评分（NIS〔LL〕）降低，具有临界显著性（P=0.055） • 足部神经症状评分（TSS）降低19％
第20页，共42页。
SYDNEY研究设计
单中心、随机化、双盲、平行设计研究 研究人群：糖尿病感觉运动多发性神经病（sDPN）患者
研究期间持续常规糖尿病监测及治疗方案
DSPN （n=120例）
ALA组
（n=60）
安慰剂组
（n=60）
600mg+225ml生理盐水
静脉输入，输注时间>30min
周1~周5 每天一次
NIS评分改善（点）
2.7±3.37
P<0.001
1.2±4.14
ALA
安慰剂
第24页，共42页。
ALA显著改善神经传导
在神经传导方面，ALA治疗显著缩短了腓神经远端潜伏期（P=0.017）
腓神经远端潜伏期（ms）
0.4 0.2
0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8
-1
-0.86
ALA
0.353
-1.2
-0.7
0.034
-8.3
-5.0
-4.6 ＜0.001
＜0.001
-1.5
NS
*n=60;PLA,placebo,n=58
Diabetes Care,2003,26:770-776
第23页，共42页。
ALA显著改善NIS评分
3 2.5
2 1.5
1 0.5
0
Diabetes Care,2003,26:770-776
Diabetes Care,1999,22:1296-1301
第17页，共42页。
ALADIN III 研究结论
静脉应用α-硫辛酸 600mg/天、治疗3周
• 显著改善糖尿病性多发神经病变症状（TSS） • 显著降低神经损害(NIS)
口服α-硫辛酸6个月，获益仍得以持续，可继续降 低神经损害的主要监测指标
Diabetes Care,1999,22:1296-1301
第14页，共42页。
ALA显著改善TSS和NIS
a-Lipoic acid
n
Placebo
n
Tss(Day 19 vs.1)
-3.7(-12.6 to 5.0)
338
-3.0(-12.3 to 8.0)
165
Tss(AUC)
85.6(0 to 219)
NSC（LL）疼痛-严重性
10.0
NSC自主神经性症状-严重性
3.5
9.4 18.4
0.0 0.0
7.2 14.9 0.2
14.9
2.8
12.1
2.7 12.2
10.6 4.2
10.1 20.5
14.5 0.0
7.6 16.4 0.0
5.5
3.1
13.3
3.5 12.9
-7.3 -1.7
变化均值
(点)
0.04mgVitB2+225ml生理盐水
静脉输入，输注时间>30min
周1~周4 每天一次
基线时
Diabetes Care,2003,26:770-776
导入期 （1周）
第21页，共42页。
双盲期
（2-4周）
末次随访
SYDNEY研究终点
主要研究终点：
• 总体症状评分（TSS）严重性和持续性每日评估总分的 变化
α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变 20年循证医学荟萃
第1页，共42页。
α-硫辛酸治疗DPN二十年循证医学概览
启动有效性验证 结论：疗效尚不确切 标准剂量和疗程尚待研究
最佳有效剂量探索（ALADIN I）
（ALADIN III/SYDNEY）
结论：600mg/iv*3w为推荐治疗剂量 短期治疗各项症状指标均得到改善
1993
1995
糖尿病并发症统 一发病机制
SYDNEY
1999
2003
荟萃分析 2004 NATHAN II
On going
ALADIN III ALADIN I
第2页，共42页。
循证之路--最佳剂量探索
α-硫辛酸治疗症状性糖尿病周围神经病变 <ALADIN I 研究 1995>
第3页，共42页。
Diabetes Care,1999,22:1296-1301
第15页，共42页。
7个月后，ALA带来的获益仍持续
TSS NIS NIS(LL)
A-A
-3.98(-12.64 to 5.66) -5.82±0.73* 119 -4.39±0.51* 120
n
A-P
n
165
-3.99(-12.31 to 5.33)
173
-5.76±0.69 121
-4.37±0.83 124
-4.20±0.52 123
-3.37±0.54 125
Data are medians(range),n,or means±SEM.*p=0.09 vs.P-P
P-P
n
-3.98(-12.32 to 8.23)
165
口服7月后，ALA治疗带来的益处仍持续。A-A组与P-P组相比， 神经损害评分（NIS)、下肢神经损害评分（NIS〔LL〕）仍 有降低趋势（P=0.09)
神经传导速度改善
糖尿病并发症统一发病学说奠定抗氧化 应激治疗理论基础 荟萃分析明确α -硫辛酸600mg/iv*3W 治疗DPN的临床效能
验证长期疗效临床试验目前正在 进行中
多项小样本单中心临 床试验，启动α -硫辛
酸循证研究序幕
1980-1989
Zieglar,etc 23例单中心研究
获得确切疗效
α-硫辛酸（ALA）作为抗氧化剂，
• 在人体和实验性糖尿病研究中，可预防或改善神经传导， 归因于神经元内血流和Na+/K+ATP酶活性的改善
• 可能改善阳性神经感觉症状
本研究旨在评估ALA对总体症状评分、阳性神经 感觉症状的改善程度和安全性。
Diabetes Care,2003,26:770-776
评分
起始均值
(点)
ALA*
PLA
NSC-数目
NSC-严重性
NSC-变化
0.2
NSC无力-严重性
0.0
NSC感觉-数目
NSC感觉-严重性
NSC感觉-变化
NSC（LL）感觉-严重性
NSC（LL）大纤维感觉-严重性
NSC（LL）小纤维感觉-严重性
NSC（LL）阴性感觉症状-严重性
NSC（LL）阳性感觉症状-严重性
次要研究终点：通过神经传导、定量感觉检查（QSTs）和自
主神经功能检测评价神经病变体征和症状
• 神经缺损评分（NIS）的总分 • 神经病变症状和变化评分（NSC）的总分
Diabetes Care,2003,26:770-776
第22页，共42页。
ALA显著改善周围神经病变症状
通过运动、感觉（阳性和阴性症状）和自主神经功能症状问卷（共38个问题），独立评估 神经病变症状及变化（NSC）。
ALADIN I 研究目的
α-硫辛酸（ALA）作为抗氧化剂，在人体和实验性 糖尿病研究中，可预防神经功能不全。
本研究旨在明确α-硫辛酸对糖尿病周围神经病变患 者的治疗价值。
Diabetologia,1995,38:1425-1433
第4页，共42页。
ALADIN III 研究设计
多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究 研究人群：2型糖尿病合并症状性周围神经病变（sDPN）患者
循证之路—续贯治疗疗效与安全性研究
α- 硫辛酸治疗糖尿病多发神经病变
<ALADIN III研究 1999>
第11页，共42页。
ALADIN III研究设计
多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验
德国71个中心纳入，516例2型糖尿病伴症状性多发神经病变患者
数据分析：意向性治疗分析
A-A组
α-硫辛酸 600mg 静滴 Qd×3周