盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案

盐酸丁咯地尔注射液生产工艺验证方案
验证编号：N-2516-01
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批准日期：
1 、引言
1.1 概述
盐酸丁咯地尔注射液是我公司于2009年2月注册的一只仿制药，该产品为血管扩张药。

产品规格为10ml：0.1g。

处方组成：盐酸丁咯地尔100g
氯化钠90g
针用活性炭10g
注射用水加至10000ml
为保证盐酸丁咯地尔注射液生产顺利进行，产品质量符合国家规定，对该产品生产工艺进行验证。

2、验证目的
通过盐酸丁咯地尔注射液三批产品的生产、监控、检验来验证小容量注射剂各工序生产操作规程是否符合生产要求，确认盐酸丁咯地尔注射液生产工艺是否符合实际要求，以及所生产的产品能否符合质量要求。

3、采用文件
4、验证项目判定标准
4.1取样：本验证取样采用B、M、E制度，即开始、中间、末后。

将样品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3称B，中间的1/3称M，末后的1/3称E。

4.2含量均一性的检测。

4.3每个部位的样品必须单独测试有关项目。

4.4主要参数
4.4.1所有原辅料必须通过原辅料检验且质量符合规定，并对所有项目进行检查。

4.4.2称量：双人复核，不得有误差。

4.4.3按该产品工艺规程进行操作，投料结束后搅拌15分钟、自循环脱炭15分钟、再打开大循环20分钟后，从各规定的取样口进行取样。

4.4.4过滤系统：要求对微孔滤膜进行起泡点试验。

起泡点压力应≥0.25Mpa。

(孔径0.22µm)，生产前后的压力下降百分比应≤10%。

4.4.5每批产品按前、中、后三部分取样，每部分取样量为24支，进行装量差异、可见异物检查、封口检查，均应符合要求，其中封口合格率≥98%。

4.4.6灭菌：三批灭菌产品各取样进行细菌内毒素、无菌检查。

4.4.7灯检：按要求取样，可见异物检查要求符合标准。

4.4.8 成品取样检测：应符合企业内控标准
4.5可接受标准
4.5.1装量差异：每支不少于2.15ml。

4.5.2可见异物检查：符合规定。

4.5.3 PH值（中间体）：5.5～6.5
4.5.4含量（中间体）：含盐酸丁咯地尔注射液应为标示量95.0%～105.0%。

5、验证方法
5.1验证前准备
5.1.1关键设备安装确认、运行确认、性能确认已完成。

5.1.2公用工程系统已验证，并处于运行状态。

5.1.3有关仪器、仪表等均已经过校正。

5.1.4原辅料已检验合格、待用。

5.1.5所需设备、器具均已清洁、灭菌。

5.1.6所有操作人员均已进行各项培训。

5.2产品方案
产品名称：苦参素注射液
规格：2ml：0.2g投料量：三批
5.3生产用的原辅料、包装材料质量标准
5.4验证生产流程
配制
安瓿印字→上瓶→洗瓶→烘干→灌封→灭菌→检漏→去湿→灯检→包装
5.5主要生产设备
洗、烘、灌联动机；稀配罐；过滤系统；水浴式灭菌器
5.6验证设定的参数
生产线工艺设备验证并合格，全线生产速度16000支/小时。

配料罐搅拌速度：60-80转/分钟
注射用水压力：≥0.3MPa
氮气：≥0.6MPa
压缩空气：≥0.5MPa
氧气：≥0.6MPa
煤气：≥5×104Pa
6、验证过程
6.1原辅料
对购入原辅材料，根据企业进行检测，验证时应由质检部门提供原辅材料检验报告单。

结论：
检查人： 日期： 6.2称量、投料
应根据原料含量及含水量进行折算。

附化验报告单 结 论：
检查人：
日期： 6.3配液配制及药液与过滤芯的相容性试验
6.3.1按该产品工艺规程进行操作，投料结束后搅拌15分钟、自循环脱炭15分钟、再打开大循环20分钟后，分别从配制罐（1）、循环管路取样口（2）、灌装口（3）三个取样点进行取样检测。

附化验报告单 结论：
检查人： 日期：
6.3.2考察所使的滤芯与盐酸丁咯地尔注射液组分的相容性。

取样配制结束时和灌装临
近结束时的药液，对所取药液样品分别进行性状、PH、有关物质、可见异物、不溶性微粒及含量的检测，根据检测结果来分析产品药液在灌装时管道循环过程中，盐酸丁咯地尔注射液组分与滤芯的相容性。

滤芯的供应商是上海先维过滤设备厂，滤芯的材质为聚醚砜，0.22µm孔径。

6.4过滤
6.4.1 微孔滤芯安装好后应进行起泡点试验。

把0.22µm微孔滤芯装在滤筒内, 与起泡点
结论：
检查人：日期：
6.4.2过滤结束后应该再进行起泡点试验，其起泡点压力值应≥0.25Mpa，而且与生产前的起泡点压力值相比下降百分比应≤10%
结论：
检查人：日期：
6.5洗瓶、干燥灭菌、灌封
药液过滤后经可见异物检查合格，开动洗、烘、灌联动机进行生产。

每批产品按前、中、后三部分取样，每部分取样量为24支，进行装量差异、可见异物、封口检查。

(见附表)
6.6灭菌
灭菌后，对灭菌好的半成品进行细菌内毒素、无菌检查，每批产品按每个灭菌柜进行取样，细菌内毒素、无菌检查结果经中心化验室检验均应符合规定。

6.7灯检
把灭菌后的半成品按次序进行灯检，在灯检仪下严格按灯检工序标准操作程序操
作，并记录结果。

7、成品检验
每批产品按成品检验取样规定进行全验，附成品检验报告单。

8、物料平衡的计算
原料总平衡：
〔（B×平均装量×10-3＋C+D）×N×标示百分含量×10-3〕
×100％
A×原料含量×（1-干燥失重）
式中：A—投入原料数量（kg）
B—灌装数量
C—灌装工序的残损量（L）
D—管道系统损耗量（按4L计算）
N－规格
物料总平衡率限度为95%-101%
9、三批次盐酸丁咯地尔注射液产品生产结束后，每批都重点留样，进行常温稳定性考察，并取样进行40℃加速试验6个月，按规定时间取样检测，在重点留样及加速试验结束后，将检测结果附入验证报告中，并对检测结果进行分析研究，确认按照该生产工艺生产的产品质量在有效期内是稳定的。

10、验证小组分工
验证小组组长：伊胜荣
过程监控及数据审查：冯益兰
过程操作：郑均吉、申惠萍、罗良海、张春伟、汪贡跃、汪群芳、付燕平
检验：中心化验室
汇总：江小华
10、验证方案评价与批准
经验证委员会对此验证方案进行综合分析，同意按此方案进行验证。

根据验证结果，由验证委员会给予评价。