BCR-ABL概述件

CML分子学缓解的评估标准
BCR-ABL（%）
对数级减少
基线 -1 log
BCR-ABL下降
-2 log
-3 log -4 log
-5 log
精选ppt2021最新
国际标准（IS）
100% 完全血液学缓解CHR
10% 完全细胞遗传学缓解
CCYR 1.0% 主要分子学缓解
MMR 0.1%
0.01% 完全分子学缓解
➢ 这个初诊为CML，染色体 核型分析未见分裂像，所 有BCR-ABL1检测都是阴 性.
➢ 经NGS WGS检测，发现一 个新的BCR-ABL1融合基 因(e13a2).
精选ppt2021最新
CANCER BIOLOGY & THERAPY 2016, VOL. 0, NO. 0, 1–7
/10.1080/15384047.2016.1219821
精选ppt2021最新
e6a2
具有bcr-abl罕见断裂点e6a2的2位病人伊马替尼无效
来源：Acta Haematol. 2009.7.29;122(1):11-16. [Epub ahead of print] Links
精选ppt2021最新
e1a3
测序结果：
采用VCP化疗方案联合伊马替尼治 疗1个月后，BCR-ABL融合基因转阴， 进一步证实e1a3对TKI敏感。
对数级减少bcrabl下降基线1log2log3log4log5log国际标准is1001010010010001完全血液学缓解chr完全细胞遗传学缓解ccyr主要分子学缓解mmr完全分子学缓解cmr检测不到bcrabl转录cml分子学缓解的评估标准bcrabl融合基因定量的意义1对bcrabl融合基因的检测不仅可以对该类病人进行确诊而且可以根据定量的结果制定合适的治疗方案2在治疗过程中根据融合基因的定量情况对疗效进行评价和预后判断3在达临床缓解后对融合基因进行定量检测还可以对复发进行预测从而确定干预性治疗的时间剂量等使病人获得一个长的无病生存期不典型bcrabl融合基因检测不典型bcrabl融合基因除了三类典型的bcrabl融合基因外约有1的cml患者其断裂点不在以上常见的位点从而形成不典型bcrabl融合基因亚型包括e3a2e6a2e8a2e13a2e19a2e14a3e1a3e13a3等
精选ppt2021最新
初诊CML时需做BCR-ABL基因检测进行确诊（Ph)
注： IS(国际标准化) Ph（ 费城染色体 ） TKI（酪氨酸激酶抑制剂）
www.themeg精all选eryp.pcto2m021最新
成人CML 慢性期
慢性髓系白血病(CML)慢性期患者的诊断及初始治疗示意图
症状体征：脾大情 况 血常规 血生化检查 HLA配型 骨髓穿刺及活检 骨髓评价 原始细胞比例 嗜碱粒细胞比例 细胞遗传学分析 FISH检测 QPCR（IS）检测 判断风险分期

精选ppt2021最新
2012年欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2012）TKI治疗慢性髓性白血病慢性期疗效标准
时间 3个月 6个月 12个月
最佳=继续治疗 Ph+细胞≤95%，或BCR-ABL<10% Ph+细胞≤35%，或BCR-ABL<10% Ph+细胞 0，或BCR-ABL≤1%
精选ppt2021最新
BCR-ABL
根据BCR基因的断裂点不同，可分 为m-BCR（p190），MBCR(p210)，u-BCR(p230)三种。
在30-50%的成人ph+的ALL，2030%儿童ph+的ALL病例中 BCR/ABL融合基因是p210型的。 60%的ph+的ALL患者的BCR-ABL 融合基因是p190型的 。 其中P230融合基因非常罕见。
CML-如何进行相关实验室检测
QPCR检测：
1,在诊断时; 2, 当患者对治疗有反应时,每三个月检测一次; 达到CCyR后，3年时间里每三个月检测一次， 之后每3-6个月检测一次； 3，若发现在MMR阶段, BCR-ABL上升（1 Log），应在1-3个月内重复QPCR检测.
精选ppt2021最新
➢ 不典型BCR-ABL融合基 因荧光验证结果：e13a3
精选ppt2021最新
全基因组测序发现新的融合方式：e13a2
Detection and characterization of a novel BCR-ABL1 fusion in chronic myeloid leukemia by next-generation sequencing
Ph(-) BCR-ABL融 合基因(-)
Ph(+) BCR-ABL融 合基因(+)
诊断为其他疾病 （排除CML）
考虑治疗方案: ①TKI ②干细胞移植 ③临床试验
伊马替尼 400 mg 每日1次 尼洛替尼 300 mg BID 达沙替尼 100 mg 每日1次
注： IS(国际标准化) Ph（ 费城染色体 ） TKI（酪氨酸激酶抑制剂）
全基因组测序发现新的融合方式：e14a3
A novel BCR-ABL1 fusion gene and its transcript in a CML case.
精选ppt2021最新
➢CML案例, 细胞遗传学分 析和FISH检测结果费城易 位， 而BCR-ABL1检测是 阴性。
➢经NGS WGS检测，发现 一个新的BCR-ABL1融合 基因(e14a3).
精选ppt2021最新
e14a3和e19a2
伴不典型BCR-ABL融合基因 的CML发病率极低，酪氨酸 及酶抑制 剂或 HSCT 都 可 以 取得疗效。
精选ppt2021最新
实例分析：e13a3
不典型BCR-ABL荧光检测结果（标本验证）
4例标本验证：
Hale Waihona Puke ➢ FISH检测阳性，但是筛查 或BCR-ABL荧光定量检 测结果阴性。
二代测序能更早的监测到T315I的突变
The T315I mutation mediates resistance to imatinib, dasatinib, nilotinib and bosutinib, whereas sensitivity to ponatinib remains.
加大伊马替尼的使用量，最大可至800mg。（在没有可替代的TKI药物时）
更换可替代的TKI药物 更换可替代的TKI药物
加大伊马替尼的使用量，最大可至800mg。（在没有可替代的TKI药物时）
继续使用相同的TKI药物 更换可替代的TKI药物 更换可替代的TKI药物
注： PCyR(部分细精胞选遗ppt传20学21反最新应) CCyR(完全细胞遗传学反应)
CMR 0.001%
（检测不到BCR-ABL转录）
BCR-ABL融合基因定量的意义
1、对BCR-ABL融合基因的检测不仅可以对该类病人进行确诊，而且可以根 据定量的结果制定合适的治疗方案 2、在治疗过程中，根据融合基因的定量情况，对疗效进行评价和预后判断 3、在达临床缓解后，对融合基因进行定量检测还可以对复发进行预测，从 而确定干预性治疗的时间，剂量等，使病人获得一个长的无病生存期
警告=更仔细的检测，
失败=更改治疗方案
部分患者可能通过换药而获益
Ph+细胞36%～65%
Ph+细胞>95%, 或BCRABL>10%
Ph+细胞>65%, 或BCRABL>10%
Ph+细胞≥1%, 或BCR-ABL>1%
任何时间 稳定或达到主要分子学反应
丢失主要分子学反应
丢失主要分子学反应； 丢失完全细胞遗传学反应； 发生突变
精选ppt2021最新
不典型BCR-ABL融合基因检测
精选ppt2021最新
不典型BCR-ABL融合基因
除了三类典型的BCR-ABL融合基因外，约有1%的CML患 者其断裂点不在以上常见的位点，从而形成不典型BCRABL 融 合 基 因 亚 型 ， 包 括 e3a2、e6a2、e8a2、e13a2 、 e19a2、e14a3、e1a3、e13a3等。 由于BCR-ABL 常规 检测类型 中并不包 括少见的 不典型 BCR-ABL融合基因亚型，因此容易导致PCR检测结果的 假阴性，延误该类病人的诊断和治疗。
BCR-ABL
精选ppt2021最新
主要内容
➢典型BCR-ABL融合基因检测 ➢不典型BCR-ABL融合基因检
测 ➢ABL激酶区耐药检测 ➢相关检测产品
精选ppt2021最新
典型BCR-ABL融合基因检测
精选ppt2021最新
背景知识
t（9;22）(q34; q 11)易位形 成
存在于95%的慢性髓细胞白 血病(CML)，20%-30%的成 人急性淋巴细胞白血病(ALL) 和2%-5%的儿童 ALL 患者中。
推荐的检测时间 慢性阶段
➢ 治疗反应欠佳（没有达到部分细胞遗传学反应或在3-6个月内未达到BCR-ABL≤10%或在12-18月时未达 到CCyR；
➢ 任何治疗失败的迹象（明确的血液学或细胞遗传学复发） ➢ BCR-ABL转录本升高1-log或MMR失败；
疾病进展加速或爆发阶段
精选ppt2021最新
精选ppt2021最新
治疗3个月后BCR-ABL定量检测对诊疗方案选择十分重要
精选ppt2021最新
时间
3个月 6个月 12个月 18个月
NCCN推荐CML跟踪治疗监测标准
反应
BCR-ABL/ABL1≤10%(IS)或PCyR
BCR-ABL/ABL1>10%(IS)或未达到PCyR
BCR-ABL/ABL1≤10%(IS)或PCyR BCR-ABL/ABL1>10%(IS)或未达到PCyR
不同突变对各种药物耐药的敏感性
精选ppt2021最新 来源于长期伊马替尼疗效研究项目（Long-Term Imatinib Effects，ILTE）
Ultra-deep sequencing leads to earlier and more sensitive detection of the tyrosine kinase inhibitor resistance mutation T315I in chronic myeloid leukemia
CCyR PCyR 有少量或没有细胞遗传学反应 细胞遗传学复发 CCyR PCyR 细胞遗传学复发
继续使用相同的TKI药物 伊马替尼为主要治疗药物 更换可替代的TKI药物
推荐方案
加大伊马替尼的使用量，最大可至800mg。（在没有可替代的TKI药物时）
达沙替尼或尼洛替尼为这也要治疗药物
继续使用同样的TKI药物或更换可替代的TKI药物（除了伊马替尼） 继续使用相同的TKI药物 更换可替代的TKI药物 继续使用相同的TKI药物 继续使用相同的TKI药物或更换可替代的TKI药物
精选ppt2021最新
ABL激酶区突变种类
伊马替尼耐药机制中，主要是BCR-ABL点突变，超过 90%，可分为4 类：
➢在 ATP 结合位点形成突变( P-loop) 、 ➢发生于激活环，阻止形成伊马替尼结合所需的构象激酶 ➢发生于催化区 ➢ 直接损害伊马替尼结合
精选ppt2021最新
NCCN推荐BCR-ABL激酶突变分析的检测规范

精选ppt2021最新
Novartis Oncology Italia
精选ppt2021最新
✓ X针对Y253H，E255K/V，F359V/C/I突变患者 Y针对F317L/V/I/C, T315A, V299L突变患者 ✓ Z针对E255K/V，F317L/V/I/C, F359V/C/I, T315A ,Y253H突变患者 ✓ q针对T315I突变患者或使用2种或以上TKI治疗无效的患者 ✓ D2种或以上TKI治疗耐药的患者 精选ppt2021最新
精选ppt2021最新
精选ppt2021最新
不同的耐药位点---不同的二代药物
dd: Y253H, E255K/V, F359V/C/I 使用达沙替尼 ee: F317L/V/I/C, T315A V299L 使用尼洛替尼 ff: E255K/V, F317L/V/I/C, F359V/C/I,T315A, Y253H 使用Bosutinib gg: T315I 使用普纳替尼
p190刺激细胞增殖的能力比p210 要强，病情发展快、恶性程度更高，
精选ppt2021最新
BCR-ABL
在ALL中，Ph阳性和随之出现的BCR/ABL融合基因是 一个非常不好的标志，它影响着病人血相的完全缓解率 和可能的生成率。 该基因阳性的病人，可用格列卫(TKI)进行治疗。 但 是 BCR-ABL 阳 性 的 ALL 患 者 预 后 差 ， 5 年 存 活 率 <20%，因此这些患者在缓解后需进行骨髓移植治疗。
Lyu et al. Molecular Cytogenetics (2016) 9:47 DOI 10.1186/s13039-016-0257-5
ABL激酶区耐药检测
精选ppt2021最新
背景知识
近年来出现的靶向治疗药物，酪氨酸激酶抑制剂 ( tyrosine kinase inhibitors， TKIs) 因药物安全系数高，且服用方便，对患者生活质量影响小，被广泛应用于 临床治疗 CML。其中 伊马替尼逐渐取代传统治疗方法，成为CML的一线治疗方 案。 随着伊马替尼广泛应用于临床，部分患者在服药过程中失去了对于伊马替尼的有 效 反 应 ， 或 出 现 疾 病 进 展 ， 研 究 发 现 是 ABL 激 酶 区 突 变 导 致 ， 因 此 早 期 发 现 BCR-ABL突变，监测疾病进展和伊马替尼反应情况，对于疾病诊疗至关重要。