肿瘤浸润与转移机制

③转 移 途 径
原发瘤
淋巴管 血管 种植
转移瘤
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淋巴道转移
lymphatic metastasis
转移规律、转移灶 大小，常见部位
*①原发灶小，转移灶大， ②转移的淋巴结不一定肿大，肿大的淋巴结不一定有转移。
输入淋巴管
原发瘤
输出淋巴管
淋巴结
原发瘤
转移瘤
淋巴结 相互融合， 呈姜块状
淋巴结肿大
转移 metastasis
①.概念：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血 管或体腔，迁徙到他处继续生长，形成与原发瘤 同类型的肿瘤的过程。
（2）恶瘤细胞转移的五个阶段：
恶瘤细胞离开母体
恶瘤细胞浸润周围组织、 管、腔、淋巴管、血管
瘤细胞穿出淋巴管、血管
瘤细胞在腔内 运行、滞留
瘤细胞在远处增殖，形成转移瘤
*转移瘤又可再浸润、再转移。上述各阶段发生的机制？
酶、多肽酶、透明质酸酶、胶原酶等
①降低细胞间粘着力，
*作用 ②分解周围组织，有利瘤细胞
的生长、浸润和转移。
5. 纤维粘连蛋白减少、层粘连蛋白增加
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6. 恶瘤细胞产生一些毒性物质，破坏、对抗周围组 织。如：细胞毒性物质、 溶解酶等
7. 肿瘤血管形成因子 *①.纤维母C生长因子（FGF）
②.转化生长因子α（TGF-α） ③.血小板衍生的内皮C生长因子（PDECGF） ④.肿瘤坏死因子α（TNF-α） ⑤.血管内皮C生长因子（VEGF）
（二）目前主要研究目标 1.病因、发病机制； 2.浸润、转移机制； 3.治疗工程。 *目前治疗现状
（三）“机制”的复杂性 多因素、多基因、多阶段、多
步骤综合作用的复杂病理过程。
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（四）浸润（侵袭）、转移机制 1.目前尚未发现其仅与某一个或几个
基因有关。 2.复杂的综合作用过程，目前机制不
清。 *根据我们自己的研究，参考国内外
*①正常时：上皮细胞表面的整合素(integrin) (受体)+ 配体 结合、粘附在基底膜上。
如：层粘连蛋白（laminin,LN）是高亲合受体，结合 基底膜的LN分子，使上皮细胞粘附在基底膜上。
②某些恶瘤细胞表面含有更多的LN受体和多种整合素， 易与BM、间质粘附
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5.肿瘤性血凝块形成
作用 ：①保护恶瘤细胞不受损伤 ②提供生长、繁殖的支架与营养 ③易附在血管壁上继续生长 ④有利转移灶的形成
肿瘤浸润与转移机制
肿瘤的浸润(侵袭)与转移机制 Infiltration(invasion）and
metastasis of tumor’s mechanism
（专题学术讲座）
供研究生和八年制学生用
一、绪 论
（一）肿瘤(tumor,neoplasm)的概念、发病和 预后状况
1.概念：在致瘤因子的作用下，局部细胞遗传基因发生 改变，细胞异常增生所形成的新生物。 （*炎性增生：反应性增生，适应机体需要，增生的组织和细 胞无异型性，原因除去增生停止）
2. 恶瘤细胞之间的粘着力下降
*同质型黏附 异质型黏附
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（1）恶瘤细胞表面Ca2+浓度下降(有人测定下降40%) *正常时：钙离子对维护细胞间的粘附和连结十分重 要，如果去除细胞外液中的Ca2+，则细胞间连接松 散。
*上皮细胞钙粘连素（E-cadherin）
功能：浸润、转移抑制基因.将E-cadherin表达腺瘤、高、 中、低来分化腺癌，则由高表达→低表达或不表达。 表明其与分化和侵袭呈负相关 。
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1.恶瘤浸润（侵袭）机制是其转移机制 不可缺少的因素
*没有浸润（侵袭），就没有转移！
2.与恶瘤细胞的分化有关：恶瘤细胞分 化越差，侵袭性越强，转移率越高！
3.恶瘤细胞释放水解酶，破坏组织的血 管，有利转移。（如：基质金属蛋白 酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明质酸 酶、胶原酶等）。
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4.恶瘤细胞与宿主细胞的特异性粘附作用
膨胀性生长
外 生 性 生长
外生性生长
肠 腺 癌 浸 润 肌 层
乳腺癌浸润脂
肪组织呈蟹足、 树根状生长
（二）肿瘤的扩散
(spread of tumor)
直接蔓延（direct spread）
*原发部位→沿组织间隙、脉管、N囊衣 等侵入、破坏邻近组织或器官→继续生 长 举例：①食管、气管瘘，②阴道直肠瘘。
瘤能保留适应存活、浸润和转移的亚克隆
瘤细胞（优胜劣汰）
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二、肿瘤的浸润（侵袭）与转移机制
Infiltration(invasion）and metastasis of tumor’s mechanism
绪言：①.浸润、转移是恶瘤的标志 *交界性肿瘤（血管瘤、纤维瘤病）和甲状腺乳头状癌。
②.致Ca因子→Ca基因↑→抑Ca基因↓→C癌变 →单克隆 性↑ →浸润→转移→死亡
*肝细胞癌转移到皮肤
癌栓
血道转移瘤的形态特点
多个， 散在分布， 边界清楚，多靠 近器官表面。
肺转移性癌
肝转移癌
脑转移性癌
骨转移性癌
病理性骨折
种植性转移
transcoelomic metastasis
概念、分类（腔内、手术、穿刺）
Krukenberg tumor
种 植 性 转 移 模 式 图
（3）恶瘤细胞的生成与丢失： 生成＞丢失
*说明：恶瘤细胞的生长动力学在治疗上的意义
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①抗癌药物主要对DNA合成期癌细 胞起作用；
②高生长分数的肿瘤对化疗敏感；
③手术、放疗→瘤体损伤、缩小→ 残存瘤细胞从G1期进入S期→对放 、化疗敏感。
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3.肿瘤的血管形成因子
(tumor angiogenesis factor):
④肿瘤坏死因子α（tumor necrotic factorα TNF-α ）
⑤血小板衍生的内皮细胞生长因子（platelet-derived endothelial cell growth factor, PDECGF）
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（3）作用：促进血管增生→血供好→有利瘤细 胞生长、浸润和转移。
（4）举例 如：纤维母细胞生长因子： ①促进血管生成。 ②诱导瘤细胞分泌蛋白分解酶→破坏周围 组织→有利瘤细 胞生长、浸润、转移。
（1）瘤细胞倍增时间（doubling time）:
附：正常细胞增殖周期
正常细胞 增殖周期
有丝分裂间 期（90%）
G0 G1A G1 G1 G1B
DNA合成前期
S DNA合成期（30%）
G2 DNA合成后期
有丝分裂期（M）10%前、中、后、末期
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(2) 生长分数 ( growth fraction): S期瘤细胞/瘤细胞总数=生长分数≥60% *瘤细胞群体连续增值+病理性核分裂。 *1个恶瘤细胞经30次分裂可形成1cm3 的 肿块，经40次分裂，可形成10cm3的肿块。
*作用：如血管增生→血供好，瘤细胞生长快，易
浸润、转移。
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8.恶瘤细胞浸润的三个阶段（或称三个步骤、 三个时期）（假说）
（1）第一阶段：恶瘤细胞与基质附着 *瘤C质膜上的受体+糖蛋白介导+基底膜
（2）第二阶段：分泌各种水解酶
（3）第三阶段：恶瘤细胞主动运动、移出
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（二）恶性肿瘤转移 机制的研究
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肿瘤的生长方式
膨胀性生长： expansive growth
*（概念、包膜来源、真假包膜、表现、治疗、预后）。 大多数良性肿瘤的生长方式。
外生性生长： exophytic growth
*概念；*良、恶性肿瘤均可呈此生长方式
浸润（侵袭）性生长: infiltrative growth
*（概念：肿瘤生长象树根长入泥土一样向邻近组织侵 犯、延伸）。 *分界、包膜、表现、治疗、预后 *恶性肿瘤常见的生长方式
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（2）恶瘤细胞间的连接减弱，上皮细胞 的紧密连结和裂缝连结的数量减 少，减弱，间隙增宽。 如：高分化鳞癌与低分化鳞癌的桥 粒连接。
（3）恶瘤细胞表面负电荷增加，瘤C间 静电排斥力增加；与侵袭呈正相关。
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①历史：50年代就发现恶瘤细胞表面负电荷增加，瘤 细胞间静电排斥力增强； 70年代提出瘤细胞表面负电荷增加与侵袭呈 正相关。
胶原肽 *C5的分解产物对恶瘤细胞具有阳性趋化作用。
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（4）前列腺素、层粘连蛋白释放增 多，有利于恶瘤细胞运动
（5）恶瘤细胞运动相关基因的研究
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①自泌运动因子 (autocrine motility factor ,AMF)
* 恶瘤C自身分泌（一种蛋白质：分子量55000，已能克隆和 提纯） * 可作为恶瘤检测标志物，是恶瘤C运动特征性的 基因产物 * 作用：运动+趋化 * 有人测定恶黑、膀胱癌、前列腺癌病人治疗后尿中仍存在 AMF，则易复发、转移。
②现在：瘤细胞电泳率的大小与侵袭、转移呈正相关。 ③电泳率：即瘤细胞在单位电场强度（V/cm2）、单位
时间内移动的距离。
（4）恶瘤组织内水解酶增加→瘤细胞粘着力↓ →易离开母体
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3.恶瘤细胞运动能力增强
（1）恶瘤细胞失去了正常细胞运动的接触抑 制
（2）恶瘤细胞具有阿米巴样的运动能力
（3）恶瘤细胞能释放趋化因子：补体片断C5、
（1）来源：瘤细胞及瘤内、外炎症细胞（巨噬细胞）均能产生
（2）种类
①纤维母细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）
②转化生长因子α(transforming growth factor α, TGFα)
③血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor, VEGF）
2.发病状况：（WHO统计）全世界患者约2200万人，每 年新诊患者1010万人，600-700万人/年死（2020年将增倍）。
我国：170万人/年死（居死因第1位）；城市：肺癌、肝 癌、胃癌、结直肠癌和肛门癌；农村：肝癌、肺癌、胃癌、食 道癌、结直肠癌和肛门癌。
3.预后：治愈率约50%；死因：浸润、转移和治疗的并 发症。
腹 腔 种 植 性 转 移
大网膜种植性转移
胃癌种植于卵巢形成 krukenberg瘤
种植性转移→腹水形成
脱落细胞学检查
（含义、范围和部位）
（三）肿瘤生长的生物学
1.恶性肿瘤自然生长的几个阶段
正常细胞的恶性转化 转化细胞的单 克隆性增生 局部浸润 远处转移
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2. 肿瘤生长速度的因素
（1）细胞外基质的构成：基底膜+间质（basement membranes ,BM）
胶原（为主）+弹性蛋白
网络2）细胞外基质的作用
①为选择性大分子过滤器； ②影响细胞的分裂、分化和形态发生； ③影响肿瘤细胞的浸润、转移；
④起一个屏障作用。
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（3）恶瘤细胞释放多种降解外基质的酶 如：基质金属蛋白酶、蛋白水解
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4.肿瘤的演进、异质性和异质化
（1）演进(progression)：恶瘤生长过程 中 变得越来越富有侵袭性（越来越恶）。
（2）异质性(heterogeneity)：瘤细胞的
不同亚克隆在 生长速度、浸润和转移
能力、药物敏感性等方面的差异。
（3）异质化(heterogeneous change)：肿
③.浸润与转移的关系 ④.研究现状和意义（预防+治疗） ⑤.有关抑制浸润、转移的基因很多、主要有：
①.上皮钙粘连素 ②.组织金属蛋白酶抑制物 ③.粘附分子CD44 ④.nm23
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（一）恶性肿瘤浸润（侵袭）性生长 机制的研究
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1.恶瘤过度无止境的生长
机制 ：恶瘤细胞膜通透性强→营养物质易进入瘤细胞内 →DNA合成增加→瘤细胞增殖快→失去了正常细胞增生性接 触抑制→肿瘤不断扩大→促使瘤细胞浸润性生长。 *增生性接触抑制
②移动刺激因子（migration stimulating factor, MSF） * 成纤维C产生，分子量70000，能提纯
③分散因子（scatter factor ,SF） * 成纤维C产生，使瘤细胞穿过胶原或基底膜，刺激 瘤细胞运动。
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4.细胞外基质（extracellular matrix,ECM） 的降解
文献，读书报告（仅供参考）。
○○○○
5
二、复习有关内容 （一）肿瘤的生长 1、生长速度 (rate of growth)：
良性肿瘤benign tumor *（时间、速度、大小、恶变、继发出血、感染）
恶性肿瘤malignant tumor * （时间、速度、大小、急性炎症、结核） 2、生长方式(growth pattern)
腋窝淋巴结 乳腺肿块
鼻咽癌颈部 淋巴结转移
淋巴结转移性腺癌
淋 巴 结 转 移 性低分化 腺 癌
血道转移
hematogeneous metastasis
规律、转移灶的形态特点（均匀散在多 处分布，大小形态较一致，圆形、类圆形、 境界较清楚），癌脐(cancerous umbilication)，常见部位