(最新整理)变更控制课件2018.5

• “永久”变更和临时变更
临时变更是指：变更发生在指定时间内或确 定批次之间。在次时间之后，恢复到初始状态 （即变更之前的状态）。临时变更不能中途转变 为永久变更，如果需要转为永久变更，需要另外 提交正式变更申请。
如：某一房间临时改变用途：该房间本用于储存
清洁后待用的设备，由于研发部门计划使用该房
间进行小试样品的生产，使用期限为1个月，1个
设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评
估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负
责2021变/7/2更6 控制。
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第二百四十二条 变更都应评估其对产品质
量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、
范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分
类（如主要变更、次要变更）。判断变更所
需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有
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三. 变更管理的GMP要求
—2010年版GMP
第十章 第四节变更控制
第二百四十条 企业应建立变更控制系统，对所有影响 产品质量的变更进行评估和管理。需经药品监督管理 部门批准的变更应在得到批准后方可实施。
第二百四十一条 应建立操作规程规定原辅料、包装材
料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、
• 第二百四十五条 变更实施时，应确保与变 更相关的文件均已修订。
• 第二百四十六条 质量管理部门应保存所有变
20更21/7的/26 文件和记录。
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变更管理
—法规部分的审计重点
• 原辅料企业是否将企业所发生的变更全部按 照质量协议的要求通知相关制剂企业？
• 制剂企业是否对原辅料供应商的变更进行了 评估，来判断其变化对制剂生产工艺的影响？
13）其他对产品的质量、性能、生产技术水平产生一
般影响的变更。
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五. 变更控制的分类
• Ⅲ类变更（重大变更）：对中间体或成品质量有较 大影响的变更，对质量影响分为降低，等同，提高。 需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效 性和质量可控性没有产生负面影响。一般包括下列 内容：
• 2）对制造可重复性有影响的活动控制。（人、 机、料、法、环、测六大方面）
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二. 变更管理的发展
—源于GMP理念的改变
• 2002年以前—尽量减少或避免变化，以保证 设备和工艺的“验证”状态；
• 2002年以后，FDA观念的改变
—变化无法避免；
—质量本身需要持续改进
ICH Q10：“变更管理应保证质量持续改
二. 变更的定义
• 1 变更管理，又称变更控制，指当药品生产、 质量控制、使用条件等诸多方面发生变化时， 对这些变化在药品质量可控性、有效性和安全 性等方面可能产生的影响进行评估，并采取相 应措施，从而确保药品的质量和法规的符合性。
• 1)对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、 生物利用度、法规符合性等）
• 13.计量允差及周期； • 14. 购买新设备； • 15.报废陈旧的设备； • 16. 与产品接触的介质，如润滑剂、清洁剂
等；
• 17. 2021/7/26 影响法规注册、备案文件的变更。 14
变更管理
—原则和范围部分的审计重点
• 1.变更申请需要一个团队（如：包括质量
部、生产部、技术部、实验室、设备部等
科学依据。
第二百四十三条 与 产品质量有关的变更由
申请部门提出后，应经评估、制定实施计划
并明确实施职责，最终由质量管理部门审核
批准。变更实施应有相应的完整的记录。
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• 第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接 触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以 及其他影响药品质量的主要因素时，还应对 变更实施后最初至少三个批次的药品质量进 行评估。如果变更可能影响药品的有效期， 则质量评估还应包括对变更实施后生产的药 品进行稳定性考察。
五. 变更控制的分类
7）生产及质量管理用的计算机软件的变更；
8）非关键原料供应商的改变； 9）产品的仓储条件及运送方法等的变更； 10）原材料、中间体、成品以及过程分析的分析装置
的变更；
11）批量是原来十倍以下的增加或减少（仅限于减小 或扩大生产的变更，如使用不同大小的设备）；
12）物料质量标准中新增加检验参数以及所增加检验 项目的检验方法的变更或替代；
四. 变更管理的范围
• 1. 相关责任人及公司组织结构的变更；
（企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人及质 量受权人的变更 ）
• 2. 新产品的上市和现有产品的撤市；
• 3. 厂房设施、设备、布局的变更；
• 4. 检验方法的变更 ;
• 5. 质量标准的变更;
• 6.生产工艺及其关键工艺参数；
• 7.生产地点；
进的措施能及时有效地得到实施，并避免变化
带202来1/7/26负面的影响”。
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变更管理的发展
—理念的审计重点
• 判断一个企业的“和规”程度并不是按照企 业发生变更的多少来确定。
• 应按照企业对已发生变更的“控制”程度 来判定，包括：
1.所发生的变更是否都按照变更管理规程 提出变更申请？
2. 变更管理规程的完整度？
4）在评估过程中各个部门必须确保充分的
考虑该变更是否满足本部门的要求。
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1.变更控制的职责
• 通常变更委员会成员包括但不限于：
1）质量管理负责人（委员会主席）
2）生产管理负责人；
3）质量部部长；
4）生产技术部部长；
5）QA变更控制专员；
6）变更发起人；
7）相关部门负责人；
2021/7/268）企业负责人。
1）生产工艺过程中间控制检测项目的增加。
2）实验室样品常规处理方法的变更。
3）试剂或培养基生产商的改变。
4）生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接
2021触/7/2药6 品的部件材质）。
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五. 变更控制的分类
5）生产用容器规格的改变。
6）不影响药品质量的包装材料的改变。
7）由于药品各药典或国家标准升级改版而进 行的更改。
月后研发部门将该房间清洁干净后交还给生产继
续作为储存清洁后待用的设备。
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五. 变更控制的分类
• “永久”变更和临时变更
“永久”变更不是一直不变的，只是相
对临时变更而言，一片剂生产线2008年5月前是连
续生产5天/10批后进行大清洗，由于历
史数据和趋势良好，于2008年4月提交
3）有充分的变更理由；
4）对变更的目标状况（应达到的结果、变 更过程持续的时间）有明确的规划；
5）针对变更申请，进行前期的风险评估；
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1.变更控制的职责
• 相关评估部门/变更委员会：
1）对提交的变更及其支持数据进行评估；
2）确定提交的变更是否需要报送外部法规 机构；
3）评估是否需要填写变更实施后的效果评 估报告；
这类变更，必须按照相关法规要求报食品药品 监督管理部门批准。如：
1）原料药或制剂的关键工艺条件、工艺路线、工艺 参数等发生重大变更。
2）制剂处方、质量标准、药品有效期变更。
3）直接接触药品的包装材料、许可范围的变更（如
2生021/产7/26场地的变更）。
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五. 变更控制的分类
4）新增药品规格变更。
变更计划将大清洗延长；2010年9月，
由于历史数据和趋势良好，而且生产任
务加重，所以计划将大清洗延长至10天
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五. 变更控制的分类
• 内部变更和法规变更
内部变更只涉及工厂内部的评估和实施。如：
纯化水系统增加两个点；实验室按照药典升版 相关的化验标准等。
法规变更指变更涉及到了法规的备案或批准。
相关部门的专家）共同审核，最后由质量 部批准。
• 2.变更实施后的产品质量不得差于变更前 的产品质量。
• 3.判定某一变化是否需要申请变更控制的 唯一标准：该变化是否影响产品质量？
• 4. 对于复杂的影响大的变更使用风险管理
来评估风险和确定所需采取的行动。
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五. 变更控制的分类
1）关键工序变更同类型或相似的设备； 2）非关键工艺条件和参数的变更，如辅料(3%)的调 整、设备拆装顺序以及加料顺序的改变等；
3）工艺控制参数变更至更严格的范围或采用新的准 确度更高的中间体检验方法；
4）产品外包材的变更； 5）标签的变更； 2602）1/7/2生6 产辅助设备（动力中心、计量器械）的变2更1 ；
如：某一产品活性成分供应商的改变，需要
向省级药监局提供连续三批的验证资料、稳定
性数据、供应商变更前后物料性质的对比等资
料。待药监局批准后该供应商方可用于正式产
品的生产并加入公司合格供应商目录。
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五. 变更控制的分类
• 变更控制又分为：
Ⅰ类变更、Ⅱ类变更、Ⅲ类变更 ；
• Ⅰ类（微小变更）： 是指规定变更范围对质量没 有影响的变更，用验证结果支持过程或确认的变 更，没有影响或影响甚微，但对质量与变更前有 等效性的变更。微小变更主要包括但不限于下述 内容：
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变更管理
2018年5月
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培训内容简介
• 1.为什么需要进行变更管理？
• 2. 变更的定义和发展；
• 3. GMP对变更的要求；
• 4. 变更管理的原则和范围；
• 5. 变更的分类和举例；
• 6. 变更管理的流程；
• 7. 总结。
8）修改非关键原料的分析方法。
9）公司机构和人员（除企业负责人、质量受 权人、质量管理负责人、生产管理负责人关键 人员）的变化。
120201/7）/26 设备备件的更换等。
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五. 变更控制的分类
• Ⅱ类变更（一般变更）：指对产品质量、性能、生产 技术水平可能产生一般影响的变更。一般变更主要包 括但不限于下述内容：
对变更申请 进行评估、
审核、 列出相关的 实施计划
实施人及 相关部门
进行试验、 验证、更新 相关规程、 图纸等文件
质量部门 法规部门
相关部门
批准 变更的实施
实施变更， 跟踪并反馈 实施效果
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1.变更控制的职责
变更申请部门/人：
1）了解申请变更的目前状况；
2）确定所申请的变更符合相关的规程；
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一. 为什么要进行变更控制？
• 1 确保标准的权威性，防止随意变化； • 2 确保持续改进得到了及时有效的执行，并高
度保证变更不会引发不期望的后果； • 3 从法规角度需要进行必要的变更审批程序； • 4 变更管理体系强调质量部的参与力度，履行
必要的审批手续； • 5 便于质量追溯，进行质量跟踪； • 6为质量信息系统提供基础信息； • 7202确1/7/2保6 变更可能引发的风险能被评估和管理4。
5）厂房或生产地址的变更。
6）关键生产设备的变更。
7）使用的起始物料和关键原料的改变； （包括关键供应商和变更）
8）产品质量标准发生变更。
9）产品有效期的变更。
10）其他对中间体或成品质量有较大影响的
变更等。
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六.变更管理的流程
• 1.变更控制的职责
部门或个人
提出变更 申请
变更委员会
• 8.各类操作SOP的变更；清洁方法及流程；
• 9. 各类物料的变化，尤其是供应商的变化；
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四. 变更管理的范围
• 10.高效空气过滤系统、水系统、蒸汽系统、 压缩空气系统及真空系统等共用系统；
• 11.生产、检测、控制用设备； • 12.计算机系统，包括硬件、软件及其相关
数据；
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1.变更控制的职责
• QA变更控制专员
1）负责组织变更评审会议；
2）传达沟通有关批准的变更信息给变更发 起人/企业负责人和变更委员会等相关部门；
• 质量协议中是否包含要求原辅料企业将其所 发生的变更通知制剂企业？
• 是否所有影响产品质量的变更都经质量部门 或者药品监督管理部门批准后才实施？
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四. 变更管理的原则
1. 应使用风险管理的手段来评估变更的风险；
2. 评估法规的符合性； 3.变更应由技术、质量、法规、验证和在线QA等专家进行评 估，根据变更的项目选择生产、设备、质量、技术、仓库或其他 相关部门的专家进行评估需要进行的行动并且设定接受标准； 4.改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要 生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更 实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能 影响 到药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生 产的药品进行稳定性考察。 5.未经批准严禁对现行各种标准、规定、条件等进行任何变更。 6. 20变21/更7/26实施后，应评估效果，避免对药品质量产生不良影1响2 。