多黏菌素治疗呼吸机相关性肺炎患者肺组织浓度与血药浓度关系

多黏菌素治疗呼吸机相关性肺炎患者肺组织浓度与血药浓度关
系
黄银;陈诚;杨娇;杨勇
【摘要】目的探讨多黏菌素治疗呼吸机相关性肺炎时患者肺组织浓度与血药浓度关系.方法回顾多黏菌素的药理学作用,介绍多黏菌素的肺组织浓度检测和计算方法,总结多黏菌素治疗呼吸机相关性肺炎后肺组织浓度、血药浓度和肺组织渗透性,分析多黏菌素的肺组织浓度和血药浓度关系.结果多黏菌素经静脉输注时,上皮细胞衬液浓度显著低于血药浓度,甚至低于检测限;但多黏菌素经雾化吸入时,到达肺组织的药物浓度显著提高,上皮细胞衬液中药物浓度可高达血药浓度的100～1 000倍;无论静脉输注还是雾化吸入,多黏菌素给药剂量越大,其肺组织浓度和血药浓度越高.结论多黏菌素治疗呼吸机相关性肺炎时,应重点关注其在患者肺组织的浓度,给药途径的调整可帮助临床更有效地使用多黏菌素.
【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2018(037)010
【总页数】6页(P1256-1261)
【关键词】多黏菌素;肺炎,呼吸机相关性;肺组织浓度;血药浓度;上皮细胞衬液
【作者】黄银;陈诚;杨娇;杨勇
【作者单位】电子科技大学医学院,成都610054;电子科技大学医学院,成都610054;电子科技大学医学院,成都610054;电子科技大学附属医院·四川省人民医院药学部,成都610072
【正文语种】中文
【中图分类】R978;R563.19
呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)是指患者接受机械
通气48 h后到结束机械通气48 h内发生的肺炎，根据发病时间可分为早发VAP
和晚发VAP。

VAP是重症监护病房(intensive care unit，ICU)机械通气患者常见的感染性疾病，发病率和病死率较高[1]。

VAP的致病菌多为革兰阴性菌(gram-negative bacteria，GNB)[1-2]。

然而，随着广谱抗菌药物的广泛和大量使用，
近年出现许多耐药革兰阴性细菌，如多重耐药(multidrug-resistant，MDR)铜绿
假单胞菌、泛耐药(extensively drug resistant，XDR)鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯肠杆菌科细菌[3-5]。

临床上，多黏菌素类抗菌药物(polymyxins)几乎成为治疗MDR-GNB和XDR-GNB的最后一道防线[6]。

在进行抗感染治疗时，抗菌药物在感染部位能否达到有效抗菌浓度是决定治疗成败的关键因素之一。

对于VAP患者，多黏菌素的肺组织浓度比血药浓度更能反映其抗感染效果，检测患者肺组织中多黏菌素浓度，可以指导患者的个体化给药，促进多黏菌素的合理使用。

1 多黏菌素简介
20世纪50年代，多黏菌素被开发出来，20世纪60年代被应用于临床，主要用
于治疗革兰阴性菌感染，但由于其肾毒性和神经毒性较大，70年代时被其他毒性小、疗效好的抗菌药物取代[6-7]。

近年来，MDR和XDR菌株日益增多，除多黏
菌素外，对大多数抗菌药物不敏感，加之新抗菌药物研发缓慢，所以多黏菌素又重新赢得临床青睐。

1.1 化学结构多黏菌素为多肽类抗菌药物，包括A、B、C、D、E等组分，A、C、D毒性大，目前临床多使用多黏菌素B(polymyxin B)和多黏菌素E(polymyxin E，
也称多黏菌素，colistin)。

多黏菌素B和多黏菌素E化学结构相似，仅有一个氨基酸不同，前者6位氨基酸为苯丙氨酸，后者6位氨基酸为亮氨酸[6-7]。

多黏菌素
B药物形式为硫酸多黏菌素B(polymyxin B sulfate)，而多黏菌素E包括多黏菌素甲磺酸盐(colistimethate sodium，CMS)和硫酸多黏菌素E(polymyxin E sulfate；colistin sulfate)两种形式。

1.2 抗菌机制和抗菌谱多黏菌素B和多黏菌素E抗菌作用机制和抗菌谱相似[6-10]。

多黏菌素类带正电荷，可与革兰阴性杆菌外膜上带负电荷的脂多糖通过静电
作用结合，导致细菌外膜通透性增加，菌体内蛋白质、核苷酸、氨基酸、糖和盐类等重要物质外漏，从而造成细菌死亡。

多黏菌素类对大多数肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌属杀菌作用强大，包括MDR和XDR菌株，但对革兰阳性菌、
厌氧菌无效。

多黏菌素为窄谱慢效杀菌剂，对生长繁殖期和静止期细菌均有杀灭作用。

1.3 给药途径及剂量换算多黏菌素具有多种给药途径，静脉、肌内注射以及局部
使用等，多黏菌素E还可以通过雾化吸入方式给药[6-7]。

各个国家和地区使用不
同剂量方式表示多黏菌素的剂量，主要有3种：纯品称重单位(mg)、国际单位(international units，IU；或million international units，MIU)和多黏菌素基质(colistin base activity，CBA)。

100 mg多黏菌素B相当于1 000 000 IU(1 MIU)多黏菌素B；30 mg CBA相当于80 mg CMS或1 MIU CMS[6，10]。

剂量方式之间换算复杂，使用时容易混淆，易造成给药差错，引起药物不良事件。

在Prato 多黏菌素共识中，推荐统一使用CBA的剂量方式[6]。

1.4 体内代谢情况多黏菌素B是活性药物，在体内直接具有抗菌活性，主要通过
非肾脏途径清除[11]。

而CMS是前体药物，需要经体内代谢为多黏菌素(colistin)才具有抗菌活性。

CMS大部分以原型经肾脏排泄，约30%能在体内转化为具有抗菌活性的多黏菌素[12]。

肾功能不全时，多黏菌素B不需要调整，而多黏菌素E
需要根据肌酐清除率调整给药方案[8，11]。

1.5 不良反应多黏菌素主要不良反应为肾毒性、神经毒性和变态反应等[12-13]。

肾毒性主要表现为血尿、蛋白尿、少尿、急性肾小管坏死、肌酐清除率降低、尿素氮和血肌酐升高等。

神经毒性主要表现为眩晕、嗜睡、面部和周围感觉异常、眩晕、视力丧失、共济失调、神经肌肉接头阻滞等。

多黏菌素经雾化吸入，全身不良反应减少，但容易引起支气管痉挛，应注意防范[12]。

2 多黏菌素的肺组织浓度
2.1 血-支气管肺泡屏障与肺组织浓度抗感染治疗时，所用抗菌药物能否进入感染
部位并达到有效浓度是决定治疗成败的关键因素之一。

肺部感染时，上皮细胞衬液(epithelial lining fluid，ELF)是肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、
鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌等大多数胞外致病菌的常见感染部位[14]。

由于肺部存在血-支气管肺泡屏障，又称气血屏障，血中抗菌药物需要依次经过肺泡毛细血管壁、细胞间质液、肺泡上皮细胞等结构，才能到达肺泡腔表面的ELF[14-15]。

又
因为细胞间存在紧密连接，进入ELF的抗菌药物量受药物分子量、脂溶性和蛋白
结合率等影响，所以多黏菌素的肺组织浓度一般不等于血药浓度[14]。

2.2 ELF中多黏菌素浓度的计算抗菌药物的ELF浓度可以通过支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)或微小支气管肺泡灌洗(mini-bronchoalveolar lavage，mini-BAL)等方式[16-18]获得支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)，通过高效液相色谱(HPLC)、液相色谱串联质谱法(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)等[19-20]测出BALF中药物浓度，再采用尿素稀释法根据以下公式计算出ELF中抗菌药物浓度[16-18]。

其中，VELF是ELF的体积，VBALF是BALF的体积，UreaELF是ELF中尿素浓度，
UreaBALF是BALF中尿素浓度。

由于尿素是小分子非极性物质，可以自由透过血-支气管肺泡屏障，并迅速在血中和肺组织中达到平衡，所以可认为血中尿素浓度(UreaBlood)与ELF中尿素浓度(UreaELF)是相等，即公式(2)：
UreaELF=UreaBlood (2)
其中，CELF是ELF中抗菌药物浓度，CBALF是BALF中抗菌药物浓度。

将公式(1)和(2)代入公式(3)中可得：
总之，只需测定灌洗时BALF中多黏菌素浓度(CBALF)、血中尿素浓度(UreaBlood)和BALF中尿素浓度(UreaBALF)，即可根据尿素稀释系数计算出ELF中多黏菌素浓度。

2.3 多黏菌素的肺组织渗透性多黏菌素在肺组织的渗透率可用ELF中多黏菌素浓度与血药浓度的比值(CELF/CBlood)或ELF中多黏菌素量与血中多黏菌素量的比值(AUCELF/AUCBlood)表示[14-15]。

3 多黏菌素的肺组织浓度与血药浓度关系
IMBERTI等[21]首先研究人体静脉输注CMS后多黏菌素在ELF中的渗透性。

13例受试者是鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌引起的VAP患者，将CMS 2 MIU(相当于174 mg)溶解至0.9%氯化钠注射液50 mL中，至少静脉泵注30 min，q8h。

输注CMS 2 d后收集样本，于输液开始后1，2，3，4，6和8 h收集血液样本，在2 h收集BALF。

并使用HLPC方法测量血浆和BALF中多黏菌素浓度。

进行非房室模型药动学分析，计算药动学参数。

平均每例患者使用CMS剂量为
(2.19±0.38) mg·kg-1。

血浆多黏菌素浓度达稳态后，峰浓度(Cmax)为
(2.21±1.08) μg·mL-1，谷浓度(Cmin)为(1.03±0.69) μg·mL-1，AUC0-8为
(11.5±6.2) μg·h·mL-1。

当多黏菌素对致病菌的最低抑菌浓度(MIC)为2 μg·mL-1时，Cmax/MIC比值为(1.1±0.5)，AUC0-24/MIC比值为(17.3±9.3)，抗菌疗效
不佳。

此外，BALF中没有检测出多黏菌素，表明多黏菌素的组织渗透性差，但也可能由于BALF中多黏菌素浓度被稀释到检测限以下，或者多黏菌素通过静电作用与肺组织大量结合不利于BAL时多黏菌素的回收。

因此，在成年危重症患者中静
脉输注CMS 2 MIU，q8h，不是最佳给药方案，可能导致血药浓度偏低、BALF
浓度低于检测限。

MARKOU等[22]针对IMBERTI等[21]研究结果提出静脉给予CMS后，多黏菌素在ELF中渗透量不能被忽略。

他们给予2例机械通气的成年患者CMS 225 mg，静脉滴注，每天3次，测量患者血清和ELF中多黏菌素浓度。

其中1例患者为血
流感染，于CMS输注结束后1.5 h进行BAL，并取血液样本和BALF样本，测量CBALF为0.36 μg·mL-1、血清中多黏菌素浓度(Cser)为2.85 μg·mL-1，计算CELF为4.84 μg·mL-1、组织渗透性(CELF/Cser)为1.70。

另1例患者诊断为VAP，于CMS输注结束后4 h进行BAL，并收集血液样本和BALF样本，测得CBALF为0.42 μg·mL-1、Cser为3.48 μg·mL-1，计算出CELF为4.84 μg·mL-1、CELF/Cser为25.82。

2例患者多黏菌素ELF中浓度大大超过血清浓度，与IMBERTI等[21]研究数据差异较大。

这种情况可能是由于多黏菌素分子量大，脂
溶性低，不易与组织结合，或者由于肺泡毛细血管膜上一些未知的药物转运机制。

后1例患者CELF/Cser更高，可能由于炎症导致组织渗透性增加，或者多黏菌素
的ELF浓度下降滞后于血药浓度。

关于多黏菌素在ELF中的药动学还需要进一步
研究。

随后，ATHANASSA等[23]对20例由GNB引起的呼吸机相关气管支气管炎(ventilator-associated tracheobronchitis，VAT)患者进行研究，给予患者
CMS1 MIU(相当于80 mg)，用0.45%氯化钠溶液3 mL溶解，通过振动筛孔雾
化器雾化吸入≥30 min。

在第1次雾化前及雾化后1，4，8 h进行mini-BAL收
集灌洗液样本。

通过HPLC法测定血清和BALF中多黏菌素浓度。

使用WinNonlin软件进行非房室模型药动学分析。

20例患者中分离出鲍曼不动杆菌
11例，铜绿假单胞菌8例和肺炎克雷伯杆菌2例，MIC值为0.5～2 μg·mL-1。

CMS经雾化吸入1 h后，多黏菌素在ELF中中位浓度(25%～75%四分位数范围)
为6.73 μg·mL-1(4.8～10.1 μg·mL-1)，4 h后为3.9 μg·mL-1(2.5～6.0 μg·mL-1)，8 h后为2.0 μg·mL-1(1.0～3.8 μg·mL-1)。

CMS经雾化吸入1 h后，多黏菌素在血清中中位浓度为1.2 μg·mL-1(1.1～1.4 μg·mL-1)，2 h为1.6 μg·mL-
1(1.5～1.9 μg·mL-1)，4 h为0.75 μg·mL-1(0.68～0.95 μg·mL-1)，8 h为0.31 μg·mL-1(0.29～0.5 μg·mL-1)。

多黏菌素的血清中位浓度与ELF中位浓度之比，
1 h后为0.17(0.13～0.26)，4 h为0.19(0.15～0.25)，8 h为0.19(0.11～0.29)。

1 h和4 h的中位ELF浓度高于所有分离到致病菌的MIC值，但根据欧洲药敏试
验联合委员会界定的抗菌药物折点，4 h后ELF中位浓度低于铜绿假单胞菌的折点，8 hELF中位浓度低于所有革兰阴性菌的折点。

多黏菌素经雾化吸入，在肺中的药
物浓度很高。

然而，在治疗MDR-GNB引起下呼吸道感染时，CMS 80 mg，雾
化吸入，q8 h，治疗方案剂量不足，可能导致治疗失败。

BOISSON等[24]对12例VAP患者经不同给药途径后CMS的肺组织浓度进行研究。

给予患者CMS 2 MIU(相当于CMS 160 mg或CBA 60 mg)，0.9%氯化钠注射液10 mL溶解，经振动筛孔雾化器雾化30 min以上。

8 h后，继续给予患者相同剂量的CMS，用0.9%氯化钠注射液50 mL溶解，静脉输注至少60 min。

之后CMS 2 MIU，q8h，维持治疗。

在第1次雾化前及雾化后0.33，0.66，1，1.5，2，2.5，3，4，5，6，7和8 h收集血液样本，此外，在收集BALF的同时取两
个血液样本。

通过mini-BAL收集BALF，先将患者平分为两组，第1组6例患者在初始雾化后1和3 h进行mini-BAL，2～3 d后药物达稳态浓度，于第n次
(7<n<12)静脉滴注后1和3 h，再次进行mini-BAL；第2组6例患者在初始雾化后5和8 h进行mini-BAL，2～3 d后药物达稳态浓度，于第n次(7<n<12)静脉滴注后5和8 h再次进行mini-BAL。

通过LC-MS/MS法分析血样、BALF与尿样中CMS和多黏菌素的浓度。

使用LC-MS/MS 测量BALF中尿素浓度，自动化分析仪测量血浆中的尿素浓度。

根据公式计算出ELF中的CMS和多黏菌素浓度。

进行群体药动学分析，并完成药动学/药效学(PK/PD)的建模和模拟。

第1次雾化吸入CMS后，多黏菌素血浆浓度为0.15～0.73 mg·L-1，ELF浓度为9.53～1137 mg·L-1；静脉滴注CMS达稳态后，多黏菌素的血浆浓度为0.15～4.7 mg·L-1，ELF浓度为1.48～28.9 mg·L-1。

CMS和多黏菌素的ELF浓度为血药浓度的100～1000倍。

CMS经雾化给药后，9%CMS到达ELF，1.4%转化为有活性的多黏菌素。

通过PK/PD分析得出，CMS经雾化吸入给药的抗菌效能高于静脉给药。

提示多黏菌素通过雾化吸入给药可显著提高肺组织浓度，是治疗MDR-GNB或XDR-GNB引起VAP的有效给药途径。

近期，BOISSON等[25]在以上研究基础上进一步探讨多黏菌素雾化的最佳给药剂量。

入选12例受试者为GNB引起的VAP成年患者，给予患者CMS 0.5 MIU，用0.9%氯化钠注射液5 mL溶解，经振动筛孔雾化器吸入至少30 min，q8h。

在CMS的第1次雾化吸入前及吸入后0.5，1，2，3，5和8 h收集血样。

采用mini-BAL收集BALF样品，6例患者在第1次开始后1和3 h进行mini-BAL。

对于另外6例患者，在第1次雾化后5和8 h进行mini-BAL。

通过LC-MS/MS 测定血浆和BALF中多黏菌素和CMS浓度以及尿素浓度。

使用WinNonlin软件建立非房室模型，对CMS和多黏菌素血浆浓度分别进行药动学分析，得到药动学参数。

在给药后1～8 h，CMS的ELF中位浓度范围为1～20 mg·L-1，多黏菌素的ELF中位浓度一直<6 mg·L-1。

CMS的中位血浆峰浓度为0.04 mg·L-1(0.04～0.06 mg·L-1)，达峰时间为0.53 h(0.50～1.18 h)，AUC为0.18 mg·h·L-
1(0.14～0.21 mg·h·L-1)；多黏菌素中位血浆峰浓度为0.03 mg·L-1(0.03～0.04 mg·L-1)，达峰时间为2.97 h(1.68～3.00 h)，AUC为0.17 mg·h·L-1(0.11～0.22 mg·h·L-1)。

与上一个研究[24]使用的2 MIU相比，吸入0.5 MIU时ELF中CMS 和多黏菌素浓度更低，但药动学显示吸收进入全身血液的量仅略微降低。

研究提示CMS经雾化吸入治疗VAP时，应优先考虑使用2 MIU剂量。

综上所述，比较多黏菌素在VAP患者肺组织浓度与血药浓度可知，多黏菌素经静
脉输注时，ELF浓度显著低于血药浓度，甚至低于检测限；但多黏菌素经雾化吸入时，到达肺组织的药物浓度可显著提高，ELF中药物浓度可高达血药浓度的100～1000倍；给药剂量越大，多黏菌素的血药浓度与肺组织浓度越高。

所以，使用多黏菌素治疗VAP时，相比血药浓度，应优先考虑患者的肺组织浓度。

4 结束语
近年来，大量MDR-GNB和XDR-GNB出现，细菌耐药情况日益严峻，临床可供选择的抗菌药物十分有限，多黏菌素由于抗菌活性强、耐药率低又重新回到临床一线用药。

为积极应对细菌耐药带来的挑战，遏制细菌耐药发展与蔓延，临床应合理使用多黏菌素类抗菌药物。

使用多黏菌素治疗VAP时，通过多黏菌素的肺组织浓度，可以评估其对胞外病原菌的治疗效果。

然而，目前针对多黏菌素肺组织渗透性的研究有限，还需要大样本、多中心的随机对照试验阐明其在肺组织中渗透情况。

现有少量研究提示，经静脉输注多黏菌素治疗VAP时，多黏菌素的肺组织渗透性
差[21，24]；雾化吸入多黏菌素治疗VAP时，进入肺组织的多黏菌素浓度更高，
肺部抗感染效果更好[23-25]。

有研究[26-27]显示多黏菌素E雾化吸入联合静脉输注与单独静脉输注相比，前者在病情改善和治愈方面明显优于后者，肾毒性略或不明显高于后者，病死率低于后者。

因此，重症肺部感染患者应首先考虑多黏菌素雾化吸入，可考虑雾化吸入与静脉输注联合给药。

临床上给予多黏菌素抗感染治疗时，应根据感染部位、患者病理生理情况、致病菌种类及MIC值、血药浓度和药物的
组织渗透性等制定最佳给药方案，以保护好抗革兰阴性菌的最后一道防线，并遏制细菌耐药。

参考文献
【相关文献】
[1] 中华医学会重症医学分会.呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013)[J].中华内科杂志，2013，52(6)：524-543.
[2] KALIL A C，METERSKY M L，KLOMPAS M，et al.Mana-gement of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia：2016 clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America and the American Thoracic Society[J].Clin Infect Dis，2016，63(5)：e61-e111.
[3] 黄勋，邓子德，倪语星，等.多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识[J].中国感染控制杂志，2015，14(1)：1-9.
[4] 王明贵.广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识[J].中国感染与化疗杂志，2017，17(1)：82-92.
[5] 李福琴，杨阳，张梦华，等.ICU呼吸机相关性肺炎患者病原菌分布与耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2016，26(11)：2497-2499.
[6] NATION R L，LI J，CARS O，et al.Framework for optimisa-tion of the clinical use of colistin and polymyxin B：the Prato polymyxin consensus[J].Lancet Infect Dis，2015，
15(2)：225-234.
[7] LI J，NATION R L，TURNIDGE J D，et al.Colistin：the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections[J].Lancet Infect Dis，2006，6(9)：589-601.
[8] MORRILL H J，POGUE J M，KAYE K S，et al.Treatment options for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections[J].Open Forum Infect Dis，2015，2(2)：ofv050. [9] NATION R L，VELKOV T，LI J.Colistin and polymyxin B：peas in a pod，or chalk and cheese?[J].Clin Infect Dis，2014，59(1)：88-94.
[10] 袁莹，杨颖.多粘菌素B和E：如何选择[J].中国感染控制杂志，2017，16(7)：677-682.
[11] SANDRI A M，LANDERSDORFER C B，JACOB J，et al.Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B in critically ill patients：implications for selection of dosage regimens[J].Clin Infect Dis，2013，57(4)：524-531.
[12] 马序竹，单爱莲，陈旭岩，等.多黏菌素的临床药学研究进展[J].中国临床药理学杂志，2017，
33(7)：665-667.
[13] LOHO T，DHARMAYANTI A.Colistin：an antibiotic and its role in multiresistant
Gram-negative infections[J].Acta Med Indones，2015，47(2)：157-168.
[14] RODVOLD K A，HOPE W W，BOYD S E.Considerations for effect site pharmacokinetics to estimate drug exposure：concentrations of antibiotics in the
lung[J].Curr Opin Pharmacol，2017，36：114-123.
[15] KIEM S，SCHENTAG J J.Interpretation of antibiotic con-centration ratios measured in epithelial lining fluid[J].Antimicrob Agents Chemother，2008，52(1)：24-36.
[16] PANIDIS D，MARKANTONIS S L，BOUTZOUKA E，et al.Penetration of gentamicin
into the alveolar lining fluid of critically ill patients with ventilator-associated
pneumonia[J].Chest，2005，128(2)：545-552.
[17] RENNARD S I，BASSET G，LECOSSIER D，et al.Estima-tion of volume of epithelial lining fluid recovered by lavage using urea as marker of dilution[J].J Appl Physiol，1986，60(2)：532-538.
[18] 孙尧，胡静，于锋.重症肺部感染患者常用抗菌药物对肺组织渗透性的研究进展[J].中国临床药
理学杂志，2017，33(8)：748-752.
[19] LODISE T P，SORGEL F，MELNICK D，et al.Penetration of meropenem into epithelial lining fluid of patients with ventilator-associated pneumonia[J].Antimicrob Agents Chemother，2011，55(4)：1606-1610.
[20] RODVOLD K A，DANZIGER L H，GOTFRIED M H.Steady-state plasma and bronchopulmonary concentrations of intravenous levofloxacin and azithromycin in healthy adults[J].Antimicrob Agents Chemother，2003，47(8)：2450-2457.
[21] IMBERTI R，CUSATO M，VILLANI P，et al.Steady-state pharmacokinetics and BAL concentration of colistin in critically ill patients after IV colistin methanesulfonate administration[J].Chest，2010，138(6)：1333-1339.
[22] MARKOU N，FOUSTERI M，MARKANTONIS S L，et al.Colistin penetration in the alveolar lining fluid of critically ill patients treated with IV colistimethate sodium[J].Chest，2011，139(1)：233-234.
[23] ATHANASSA Z E，MARKANTONIS S L，FOUSTERI M Z，et al.Pharmacokinetics of inhaled colistimethate sodium(CMS) in mechanically ventilated critically ill
patients[J].Intens Care Med，2012，38(11)：1779-1786.
[24] BOISSON M，JACOBS M，GR GOIRE N，et parison of intrapulmonary and systemic pharmacokinetics of colistin methanesulfonate(CMS) and colistin after aerosol delivery and intravenous administration of CMS in critically ill patients[J].Antimicrob Agents Chemother，2014，58(12)：7331-7339.
[25] BOISSON M，GR GOIRE N，CORMIER M，et al.Pharmaco-kinetics of nebulized colistin methanesulfonate in critically ill patients[J].J Antimicrob Chemother，2017，72(9)：
2607-2612.
[26] LIU D，ZHANG J，LIU H X，et al.Intravenous combined with aerosolised polymyxin versus intravenous polymyxin alone in the treatment of pneumonia caused by multidrug-resistant pathogens：a systematic review and meta-analysis[J].Int J Antimicrob Agents，2015，46(6)：603-609.
[27] VALACHIS A，SAMONIS G，KOFTERIDIS D P.The role of aerosolized colistin in the treatment of ventilator-associated pneumonia：a systematic review and metaanalysis[J].Crit Care Med，2015，43(3)：527-533.。