口服降糖药物的应用医大实习教学版

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TZD的代谢与排泄（罗格列酮）
经肾脏排泄占64％ 经• 头痛、乏力、腹泻 • 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 • 部分患者的体重增加。 • 可加重水钠瀦留 • 可增加心脏负荷－2级以上心功能不全患者禁 • 忌使用
可引起贫血和红细胞减少
治疗时需监测肝功能
HbA1c (%)
瑞格列奈疗效与其他药物比较
0 -0.5
-1 -1.5
-2 -2.5
二甲双胍 瑞格列奈 格列吡嗪 曲格列酮 a 糖苷酶抑制剂
Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)
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瑞格列奈的不良反应
部分磺脲类药物不仅仅关闭了胰岛β细胞的ATP敏感性钾通道（ KATP 通道）, 同时也关闭了心肌与血管平滑肌细胞的 KATP通道
Terzic A. New frontiers of cardiopr.otection. Clin Parmacol Ther. 1999; 66: 105-109.
KATP 通道的生理作用
磺脲类药物与早时相胰岛素分泌
静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌或 进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖 水平之间存在很强的负相关关系 几乎所有的IGT和糖尿病患者的早相胰岛素分 泌均消失
（格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂 可以改善负荷后早相胰岛素分泌）
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口服抗糖药适应证
用于治疗2型糖尿病
存在部位
KATP通道的 基础状态
胰岛b细胞 开放
心肌细胞
关闭
刺激状态 作用
血糖浓度增加 时关闭
缺血和缺氧状 态下开放
胰岛素分泌
1. 减少心肌耗能 2. 心律失常 3. 缺血前状态
血管平滑肌细 关闭 胞
缺血和缺氧状 态下开放
From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979.
口服治疗糖尿病药物分类
• 磺酰脲类——
第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特
格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲
• 非磺酰脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈 • 双呱类—— 苯乙双胍，二甲双胍 • 糖苷酶抑制剂:
阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇
• 胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类
0.80
FPG 8-12 mmol/l
FPG 12–15 mmol/l
0.60
FPG >18 mmol/l
0.40
0.20
0
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
时间 (分钟)
Coates PA et .al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177
者仍可安全使用
• 研究发现这类药物不加速b细胞功能衰竭
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双胍类药物
种类 二甲双胍 苯乙双胍
作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收
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双胍类药物作用机制
胰腺
减少胰岛素分泌负担
减少肝糖输出 肝脏
控制血糖
activated receptorγ, 过氧化物酶增殖体激活受体γ )
• 促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄
取
• 增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位
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TZD的常用剂量
药物 罗格列酮 吡格列酮
常用剂量 4-8 mg (1-2次/天) 15－45mg(1-2次/天）
Rosiglitazone package insert
1－8mg
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日服次数 1－2次 1－2次 1－2次 2－3次 1次
磺脲类药物的不良反应
• 磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为
格列本脲）
— 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉， 且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个 体差异较大，临床中需注意
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磺脲类药物－总结 • 适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者 • 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 • 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见 • 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用
• 部分磺酰脲类药物有外周作用
减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗
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磺脲类药物受体存在的部位
SUR1/Kir 6.2 胰岛β细胞
SUR2A/Kir 6.2 心脏
SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌
Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.
灶（缺血预适应现象）
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缺血预适应现象 (IP)
IP 是一种强力的内源性机制，心脏自身保护免
于致死性的缺血。 当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道自动开放
时，出现IP 抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的心肌可
能是有害的，因为抑制了KATP 通道依赖的产生IP 反应的成分
Brady et al. J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.
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生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式
葡萄糖转运蛋白－２ 葡萄糖
葡萄糖激酶
葡萄糖
G-6-P
代谢
信号 分泌颗粒
ATP
K+ATP
ADP
钙内流
胰岛素分泌
去极化 钙内流
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磺酰脲类药物作用机理
• 刺激胰岛b细胞分泌胰岛素
可与b细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道， 使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高， 促使胰岛素分泌
Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.
O’Rourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.
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血管扩张
缺血预适应现象
心外膜上一根动脉的长时间堵 塞造成心肌梗塞
同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在 之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞
瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给 碳水化合物较容易纠正
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瑞格列奈与磺脲类药物 发生低血糖相对危险性的比较
4
发 3.5
生3 低
血 2.5
糖2
的
比 1.5
*
率1
(%) 0.5
0 * 瑞格列奈 vs. 磺 脲 类 : p < 0.03
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瑞格列奈 格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 磺 脲类 联 合用 药
200
1.0 mg
2.0 mg
4.0 mg
150
100
PLACEBO
0
30
60
.
Owens et al, 1999 Diabetes; 48 (suppl. 1)
90 min
瑞格列奈剂量及用法
推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用
0.5 mg a.c. 新患者或HbA1c<8%
1.0 mg a.c. 以往曾使用口服降糖药
60
120
180
240
服药后时间. (分钟)
起效时间：0－30分钟 达峰时间：1小时
半衰期：1小时 1小时后，体内药物残留量为50%
92% 经粪胆途径排出， 小于8％经肾脏排出
促胰岛素分泌剂的代谢途径
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I诺和龙与安慰剂相比对胰岛素的刺激%
瑞格列奈具有良好的剂量依赖性
250 餐时口服诺和龙
0.5 mg
Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 309–29.
2型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常
胰岛素平均浓度 (nmol/l)
正常人
1.00
2型糖尿患者
FPG <8 mmol/l
罗格列酮，吡格列酮
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各类口服抗糖药的作用部位
↑非磺酰脲类 ↑磺酰脲类
胰腺 胰岛素分泌受损
肠道
肝脏 ↑HGP
高血糖
↓a糖苷酶抑制剂
↓二甲双胍 ±噻唑烷二酮类
↓葡萄糖摄取 ↑二甲双胍 ↑噻唑烷二酮类
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肌肉 脂肪
口服抗糖尿病药物作用位点
Stomach Gut
Biguanides
-glucosidase inhibitors
or
或HbA1c 8%
2.0 mg a.c.
最大剂量: 4mg/次,16mg/日
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瑞格列奈疗效
瑞格列奈 – 降低餐后血糖5.7mmol/ 瑞格列奈 – 降低空腹血糖4.1mmol/l 瑞格列奈 – 降低 HbA1c 1.8%
Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21
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• 服用苯乙双胍的患者相对多见
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双胍类药物－总结
• 由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体
重，临床适用于肥胖患者
• 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗
剂量使用时少见
• 单独使用不会引起低血糖
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噻唑烷二酮类
罗格列酮 吡格列酮
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噻唑烷二酮类的作用机制
• 高选择性激活PPARγ(peroxisome proliferator
增加肌肉葡萄糖摄取
肌肉
American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes .Association:1994
二甲双胍药代动力学
摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为1－2小时 半衰期为4－8小时 从肾脏中清除
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二甲双胍剂量
常用剂量 1.5-2.0g/day ， 最大剂量 2.5g/day
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双胍类药物不良反应
• 常见有消化道反应
恶心、呕吐、腹胀、腹泻
• 乳酸性酸中毒
多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者 尤要注意
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磺脲类药物药代动力学
化学成份 格列本脲 达峰时间 3-4
格列齐特 3-4
格列吡嗪 1-2
格列吡嗪 控释片 6-12
格列喹酮 2-3
半 衰 期 6-12
6-12
2-4
2-4
3
维持时间 16-24
10-20
8-12
8-12
清除途径 50% －尿 60-70% －尿 90% －尿 90% －尿 5% －尿
Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies
瑞格列奈－总结
• 由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使
用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活
• 治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性 • 主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患
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α-葡萄糖苷酶抑制剂
阿卡波糖 伏格列波糖
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α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者
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口服药的选择原则
安全、有效 依从性佳 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA1C 避免严重低血糖 个体化，合理选择病人
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磺酰脲类药物
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磺酰脲类药物受体
瑞格列奈 (36 kD)
那格列奈
Kir 6.2
去极化
磺脲类药物受体
磺脲类药物受体
ATP 格列美脲（65 kD） 格列本脲（140 kD）
口服降糖药物的应用
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2型糖尿病的发生的基本环节
胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍
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2型糖尿病发生、发展过程中各种病 理生理异常的演变
胰岛素抵抗
肝糖产生
胰岛素分泌
NGT
糖尿病
IGT
餐后血糖 空腹血糖
糖尿病发生.
Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000
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非磺脲类胰岛素促分泌剂
瑞格列奈 那格列奈
.
瑞格列奈的结合位点
磺脲类降糖药物 关闭
ATP
K+
ADP
瑞格列奈结合位点
磺脲类降糖药物结合位点
K+
去极化
Ca++
Ca++
Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47
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瑞格列奈药代动力学
25
瑞 20
格
列 15
奈
浓 10
度
(μg/l)
5
0
0
GLP-1R agonists
DPP-4 inhibitor
Glucose (G)
Sulphonylureas and meglitinides
Pancreas
Insulin
Adipose tissue
Liver Muscle
Thiazolidinediones
Adapted from Kobayas. hi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S32–40;
50% －粪便 20% －粪便 10% －粪便 10% －粪便 95% －粪便
代谢物 代谢物有降 代谢物抑制 代谢物抑制
糖作用 血小板聚集 血小板聚集
降血脂
降血脂
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磺脲类降糖药剂量及用法
格列本脲 格列吡嗪 格列齐特 格列喹酮 格列美脲
日剂量 1.75/15 mg 2.5-30mg 40－240 mg 15－120mg