人类白细胞抗原DR的表达水平与HBV感染不同转归的关系

㊃258㊃国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.7㊃论著㊃
人类白细胞抗原D R的表达水平与H B V感染不同转归的关系*
樊小群,李欢,朱华雄,蔡庆果,何吕芬
海南省三亚市人民医院检验科,海南三亚572000
摘要:目的探讨人类白细胞抗原(H L A)-D R m R N A表达水平与H B V感染不同转归的关系㊂方法收集该院2014年8月至2017年10月住院及门诊确诊的乙型肝炎病毒(H B V)急性感染者7例㊁急性自限性者30例和慢性感染者64例(乙型肝炎病毒轻度感染24例,中度感染12例,重度感染8例,携带者20例)和体检健康者53例(疫苗免疫者35例和H B V5项全阴者18例)的临床资料㊂采用实时荧光定量P C R检测各组H B V-D N A水平和P B M C中H L A-D R m R N A表达水平㊂结果 H L A-D R m R N A表达水平在急性㊁急性自限㊁慢性㊁疫苗免疫和5项全阴组中比较,急性自限组最高,5项全阴组最低,组间比较差异有统计学意义(F= 9.75,P<0.05)㊂其中,急性自限组与慢性组H L A-D R m R N A表达水平高于疫苗免疫组(t=4.767㊁4.576, P<0.05);慢性组㊁疫苗免疫组H L A-D R m R N A表达水平均高于5项全阴组(t=7.346㊁3.374,均P<0.05)㊂不同H B V-D N A水平组中H L A-D R m R N A表达水平比较,差异无统计学意义(F=1.204,P=0.319);不同程度慢性H B V感染组中,H L A-D R m R N A表达水平在重度组中最高,但组间比较差异无统计学意义(F= 0.540,P=0.657)㊂结论不同疾病阶段的H B V感染和疫苗免疫均可诱导H L A-D R m R N A表达水平升高,在急性自限状态下最为明显;慢性H B V感染中H L A-D R m R N A表达水平可能与细胞损伤程度有关㊂
关键词:人类白细胞抗原-D R;乙型肝炎病毒;不同转归
D O I:10.3969/j.i s s n.1673-4130.2021.07.020中图法分类号:R575.1
文章编号:1673-4130(2021)07-0852-04文献标志码:A
T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e e x p r e s s i o n l e v e l o f h u m a n l e u k o c y t e a n t i g e n D R a n d
t h e d i f f e r e n t o u t c o m e s o f H B V i n f e c t i o n*
F A N X i a o q u n,L I H u a n,Z HU H u a x i o n g,C A I Q i n g g u o,H E L y u f e n
D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y,S a n y a P e o p l e's H o s p i t a l,S a n y a,H a i n a n572000,C h i n a
A b s t r a c t:O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e e x p r e s s i o n o f h u m a n l e u k o c y t e a n t i g e n (H L A)-D R m R N A a n d t h e d i f f e r e n t o u t c o m e s o f H
B V i n f e c t i o n.M e t h o d s F r o m A u g u s t2014t o O c t o b e r 2017,7c a s e s o f a c u t e h e p a t i t i s B v i r u s(H B V)i n f e c t i o n,30c a s e s o f a c u t e s e l f-l i m i t i n g,64c a s e s o f c h r o n i c i n-f e c t i o n(24c a s e s o f m i l d i n f e c t i o n o f h e p a t i t i s B v i r u s,12c a s e s o f m o d e r a t e i n f e c t i o n,8c a s e s o f s e v e r e i n f e c-t i o n,20c a s e s o f c a r r i e r s),a n d53c a s e s o f h e a l t h y p e o p l e(35c a s e s o f v a c c i n e-i mm u n i z e d p a t i e n t s a n d18c a s e s o f H B V5n e g a t i v e c a s e s)w h o w e r e h o s p i t a l i z e d a n d d i a g n o s e d i n t h e o u t p a t i e n t d e p a r t m e n t o f t h e h o s p i t a l w e r e c o l l e c t e d.R e a l-t i m e f l u o r e s c e n c e q u a n t i t a t i v e P
C R w a s u s e d t o d e t e c t t h e l e v e l s o f H B V-
D N A a n d H L A-D R m R N A e x p r e s s i o n i n P B M C i n e a c h g r o u p.R e s u l t s A m o n g t h e a c u t e,a c u t e s e l f-l i m i t i n g,c h r o n i c,v a c c i n e-i mm u n i z e d a n d5-i t e m n e g a t i v e p a t i e n t s,t h e H L A-D R m R N A e x p r e s s i o n l e v e l w a s t h e h i g h e s t i n t h e a c u t e s e l f-l i m i t i n g g r o u p,a n d t h e5-i t e m n e g a t i v e g r o u p w a s t h e l o w e s t.T h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e g r o u p s w e r e s t a-t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(F=9.75,P<0.05).A m o n g t h e m,t h e H L A-D R m R N A e x p r e s s i o n l e v e l s o f t h e a c u t e s e l f-l i m i t i n g g r o u p a n d t h e c h r o n i c g r o u p w e r e h i g h e r t h a n t h a t o f t h e v a c c i n e i mm u n i z a t i o n g r o u p(t=4.767,
4.576,P<0.05);t h e H L A-D R m R N A e x p r e s s i o n l e v e l s o f t h e c h r o n i c g r o u p a n d t h e v a c c i n e i mm u n i z a t i o n
g r o u p w e r e h i g h e r t h a n t h a t o f5-i t e m g r o u p(t=7.346,3.374,P<0.05).T h e r e w e r e n o s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i-c a n t d i f f e r e n c e s i n H L A-D R e x p r e s s i o n l e v e l s i n d i f f e r e n t H B V-D N A l e v e l g r o u p s(F=1.204,P=0.319).I n
*基金项目:海南省自然科学基金青年基金项目(818Q N326)㊂
作者简介:樊小群,女,主管技师,主要从事生化检验相关研究㊂
本文引用格式:樊小群,李欢,朱华雄,等.人类白细胞抗原D R的表达水平与H B V感染不同转归的关系[J].国际检验医学杂志,2021,42 (7):852-855.
d i f f
e r e n t d e g r e e s o
f c h r o n i c H B V i n f e c t i o n
g r o u p s,t
h e H L A-D R e x p r e s s
i o n l e v e l s w a s t h e h i g h e s t i n t h e s e-v e r e g r o u p,b u t t h e d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e g r o u p s w e r e n o t s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(F=0.540,P=0.657).
C o n c l u s i o n H B V i n f e c t i o n a n d v a c c i n e i mm u n i z a t i o n a t d i f f e r e n t d i s e a s e s t a g e s c a n i n d u c e t h e i n c r e a s e o f H L A-
D R e x p r e s s i o n l e v e l,w h i c h i s m o s t o b v i o u s i n t h e a c u t e s e l f-l i m i t i n g s t a t e;H L A-D R e x p r e s s i o n l e v e l i n c h r o n i c H B V i n f e c t i o n m a y b e r e l a t e d t o t h e d e g r e e o f c e l l d a m a g e.
K e y w o r d s:h u m a n l e u k o c y t e a n t i g e n-D R;h e p a t i t i s B v i r u s;d i f f e r e n t o u t c o m e s
随着慢性乙型肝炎(C H B)临床治愈观点的提出,研究引起乙型肝炎病毒(H B V)感染不同转归的因素尤为重要,宿主基因变异可能影响H B V感染的不同转归[1]㊂人类白细胞抗原(H L A)是人类主要的组织相容性复合体(MH C),是H B V感染的重要宿主因子之一㊂H L A基因多态性不仅与H B V的自发清除㊁血清转化㊁C H B的持续感染密切相关,而且与疾病进展㊁肝硬化和H B V相关性肝癌的发展密切相关[2]㊂H L A-D R表位在抗H B V感染中发挥重要作用,且全基因组关联研究已确定H L A-D R是H B V相关慢㊁急性肝衰竭易感的主要位点[3]㊂抗H B V感染免疫研究表明,H L A-D R对H B V感染不同转归的影响可能是由于肽-主要组织相容性复合物(p MH C)与T淋巴细胞受体(T C R)相互作用,从而影响初始T淋巴细胞的分化途径,p MH C与T C R相互作用的变化主要受H L A分子结构或表达水平的影响[4]㊂已有研究明确H L A-D R分子结构与H B V慢性感染相关[5],而对于H L A-D R m R N A的表达水平在H B V感染临床转归中的作用报道较少,目前H L A-D R m R N A表达水平作为判断脓毒血症和食管癌等疾病预后的指标[6-7],因此探讨H L A-D R在H B V感染临床转归中的特点有十分重要的意义㊂本研究选择本地区人群中急性㊁急性自限和不同疾病阶段的慢性H B V感染者,疫苗免疫者和乙型肝炎5项[血清乙型肝炎表面抗原(H B s A g)㊁乙型肝炎表面抗体(抗-H B s)㊁乙型肝炎E 抗原(H B e A g)㊁乙型肝炎E抗体(抗-H B e)㊁乙型肝炎核心抗体(抗-H B c)]结果阴性的健康人群,采用实时荧光定量P C R(q P C R)检测各组外周血单个核细胞(P B M C)中H L A-D R m R N A的表达水平,分析在不同H B V感染者中H L A-D R m R N A的表达水平差异;H L A-D R m R N A表达水平与疫苗免疫的关系;
H L A-D R m R N A表达水平与H B e A g抗原血清学转化的关系,为H L A-D R m R N A表达水平在H B V感染患者的预后评价提供依据㊂
1资料与方法
1.1一般资料选择本院2014年8月至2017年10月住院和门诊H B V感染患者101例及体检中心的体检健康者53例为研究对象,均为汉族,无血缘关系㊂H B V感染患者符合2010年修订的‘慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)“[8]中的相关标准:(1)H B s A g阳性㊁H B e A g阳性或者阴性㊁抗-H B e阳性或者阴性, H B V-D N A阳性;(2)丙氨酸氨基转移酶(A L T)持续或反复升高,或在肝组织学检查中发现肝炎病变;(3)未经抗病毒治疗㊂排除标准:(1)合并其他类型肝炎病毒感染;(2)合并心㊁肾和造血系统严重疾病㊁自身免疫性疾病㊁肝硬化㊁肝癌㊂本研究经本院伦理委员会批准,受试者均知情同意并签署知情同意书㊂
本研究共纳入急性H B V感染者7例为急性组;不同感染阶段的慢性H B V感染者64例为慢性组(C H B轻度感染24例,中度感染12例,重度感染8例,携带者20例);急性自限者30例为急性自限组㊂体检健康者53例,其中疫苗免疫者35例为疫苗免疫组,乙型肝炎5项全阴者18例为5项全阴组㊂急性自限组:既往否认有肝炎病史或抗H B c-I g M检测阴性,H B s A b㊁H B e A b和抗-H B c均为阳性㊂疫苗免疫组:经H B V疫苗免疫且乙型肝炎5项检测结果H B-s A b阳性,其余4项均阴性㊂5项全阴组:即乙型肝炎5项检测结果均为阴性㊂
1.2方法
1.2.1临床资料收集记录受试者的性别㊁年龄㊁
A L T㊁天门冬氨酸氨基转移酶(A S T)㊁总胆红素(T
B I L)和乙型肝炎5项等指标,并采集外周血2m L 于乙二胺四乙酸抗凝管中,离心分离血浆和血细胞备用㊂
1.2.2 H B V-D N A检测受试者血浆按H B V核酸定量检测试剂盒说明书(购自深圳凯杰生物工程有限公司)进行H B V-D N A提取㊁扩增和定量检测㊂M X3000P q P C R仪购自美国S t r a t a g e n e公司㊂1.2.3 H L A-D R m R N A表达水平检测受试者血细胞使用人外周血淋巴细胞分离液(购自天津灏洋生物制品科技有限责任公司)制备P B M C备用;使用R N A提取试剂盒(购自北京百泰克生物有限公司)提取总R N A,使用反转录试剂盒(购自北京百泰克生物有限公司)进行反转录,使用探针法q P C R试剂盒(购自北京天根生化科技有限公司)检测各组H L A-D R 和β-a c t i n m R N A表达水平,分别记录循环阈值(C t)值,并用2-ΔΔc t法进行H L A-D R m R N A表达水平相对定量分析㊂H L A-D R和β-a c t i n的引物和探针购自
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国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.7
上海吉玛公司㊂H L A-D R序列F:5'-G A C T T G A T G C T G A T G A G A T T T T C C-3',R:5'-G A G C C T C A A A G C T G G C A A A T C-3'㊂β-a c t i n序列F: 5'-C T G G A A C G G T G A A G G T G A C A-3',R:5'-
C A C C T C C C C T G T G T G G A C T T-3'㊂
1.3统计学处理采用S P S S17.0统计软件进行数据处理分析㊂符合正态分布的计量资料以xʃs表示,组间比较采用t检验或单因素方差分析㊂计数资料以例数和百分率表示,组间比较采用χ2检验㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂
2结果
2.1一般资料比较4组性别比较,差异无统计学意义(P>0.05),年龄㊁A L T㊁A S T和T B I L水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05),符合该疾病分布状态㊂见表1㊂
2.2 H L A-D R m R N A表达水平与不同H B V感染者及疫苗免疫的关系 H L A-D R m R N A表达水平在急性自限组(2.75ʃ0.57)中最高,5项全阴组(0.99ʃ0.36)中最低,各组组间比较差异有统计学意义(F= 9.75,P<0.05)㊂其中,急性自限组㊁慢性组(2.51ʃ
0.23)H L A-D R m R N A表达水平高于疫苗免疫组
(1.83ʃ0.21,t=4.767㊁4.576,均P<0.05),但急性自限组㊁慢性组和急性组(1.92ʃ0.55)比较,差异无统计学意义(t=2.550㊁1.910,均P>0.05)㊂慢性组㊁疫苗免疫组H L A-D R m R N A表达水平均高于5项全阴组(t=7.346㊁3.374,均P<0.05)㊂
表1一般资料比较
组别n性别(男/女,n/n)年龄(xʃs,岁)A L T(xʃs,U/L)A S T(xʃs,U/L)T B I L(xʃs,mm o l/L)急性组75/233.00ʃ10.49872.98ʃ422.84435.53ʃ164.15151.19ʃ74.32急性自限组3014/1638.83ʃ10.46344.70ʃ170.92296.01ʃ37.00109.10ʃ53.31慢性组6441/2350.00ʃ12.2310.43ʃ1.9021.57ʃ5.7712.03ʃ5.53疫苗免疫组3519/1638.51ʃ9.48816.26ʃ6.9518.06ʃ4.5313.01ʃ3.47χ2/F3.8364.299101.810525.10073.220
P0.2800.006<0.001<0.001<0.001
2.3 H L A-D R m R N A表达水平与不同感染阶段慢性H B V感染者的关系重度(2.98ʃ1.03)㊁中度
(2.54ʃ0.76)㊁轻度(2.50ʃ0.87)慢性H B V感染者
H L A-D R m R N A表达水平和H B V携带者(1.72ʃ
0.60)比较,差异无统计学意义(F=0.540,P= 0.657)㊂
2.4慢性H B V感染者H L A-D R m R N A在不同
H B V-D N A表达水平中的比较慢性H B V感染者共64例,随机选取其中62例患者进行H B V-D N A定量检测,根据H B V-D N A水平不同分6组[<1ˑ103㊁(1ˑ103~<1ˑ104㊁1ˑ104~<1ˑ105㊁1ˑ105~< 1ˑ106㊁1ˑ106~<1ˑ107㊁ȡ1ˑ107I U/m L],其
H B V-D N A m R N A表达水平分别为1.81ʃ0.69㊁
1.71ʃ0.58㊁
2.84ʃ0.92㊁
3.44ʃ1.45㊁1.88ʃ0.60㊁1.42ʃ0.39㊂不同H B V-D N A水平组H L A-D R表达水平比较,差异无统计学意义(F=1.204,P= 0.319)㊂但是在H B V-D N A水平为1ˑ103~<1ˑ104I U/m L,1ˑ104~<1ˑ105I U/m L时,其H L A-D R m R N A表达水平均较高,H B V-D N A m R N A水平为1ˑ105~<1ˑ106I U/m L的感染者H L A-D R m R N A表达水平最高,随着H B V-D N A的水平逐渐降低,P B M C中的H L A-D R m R N A表达水平呈先升高后降低的趋势㊂2.5 H L A-D R m R N A表达水平在慢性H B V感染者不同H B e A g血清学状态中的比较 H B e A g阴性的慢性H B V感染者H L A-D R m R N A表达水平(2.28ʃ1.12)高于H B e A g阳性的慢性H B V感染者(1.48ʃ0.65),差异有统计学意义(t=3.267,P= 0.069)㊂
3讨论
H B V感染后引起不同转归主要是宿主免疫系统对病毒抗原的免疫应答所致㊂免疫识别病毒需要H L A-Ⅱ类分子把病毒抗原呈递给C D4+T淋巴细胞后清除病毒或持续感染[9]㊂在H L A-Ⅱ类分子中H L A-D R最具多态性,H L A-D R分子在C D4+T淋巴细胞向T h1细胞分化的过程中起重要作用,不同H L A-D R表达水平在免疫功能中的作用不同㊂H L A-D R表达水平不同激活的C D4+T淋巴细胞功能亚群不同,致使其发挥不同抗病毒作用,进而导致不同转归[10]㊂有研究表明在慢性H B V感染者树突细胞和单核细胞中H L A-D R表达水平均低于对照组,并认为其可能是抗原递呈功能失调及体液和细胞免疫紊乱导致H B V持续感染和患者病情迁延不愈的重要因素之一[11-12]㊂P B M C作为免疫细胞的集合体,其在H B V感染过程中起着至关重要的作用,但目前关于H B V感染后P B M C中H L A-D R m R N A表达水
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平变化的报道较少㊂本研究对外周血P B M C中H L A-D R m R N A在不同感染组中的表达水平进行研究,发现急性自限组表达水平最高,慢性组次之,五项全阴组表达水平最低,不同H B V感染状态和疫苗免疫均可诱导H L A-D R m R N A表达水平不同程度地升高,原因可能是H L A-D R m R N A在静息T淋巴细胞上表达很弱,受抗原刺激后,H L A-D R被激活,产生细胞免疫,进而消灭细胞内感染的病原体[13],这也与毛学锋等[14]发现慢性H B V感染者外周血P B M C中H L A-D R m R N A表达水平比健康对照组高的结论一致㊂
同时本研究对慢性H B V感染者的不同感染阶段㊁H B V-D N A水平㊁和H B e A g血清学状态进行了分层分析,发现了H B e A g阴性的慢性H B V感染者H L A-D R m R N A表达水平高于H B e A g阳性,与相关研究结果一致[15],进一步证明H L A-D R m R N A水平与H B e A g血清学状态关系重大㊂H B V入侵时对机体免疫系统产生重大影响,章松平等[13]在慢性H B V 感染者的研究中,发现病毒水平较高时,H L A-D R m R N A表达水平较低,与本研究相符㊂
T A N等[3]通过全基因关联研究已明确H L A-D R 是H B V相关A C L F易感性的主要位点㊂金茜等[16]研究发现,在重度乙型肝炎患者外周血中,H L A-D R m R N A表达水平高于中度和轻度乙型肝炎患者㊂本研究中,虽然H L A-D R m R N A表达水平在慢性感染者重度与中度中比较,差异无统计学意义(P>0.05),但整体仍然是重度感染者高于其他感染者,提示H L A-D R m R N A表达水平与肝细胞的损伤程度有关㊂
综上所述,本研究表明P B M C中H L A-D R m R-N A表达水平能反映H B V感染和疫苗免疫状态,以及肝细胞的损伤程度,这可为H L A-D R评价H B V感染转归提供参考依据,对深入认识不同H B V感染临床转归机制和指导科学研究有重要意义,为H L A-D R m R N A表达水平在H B V感染患者的预后评价提供依据㊂
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(收稿日期:2020-07-11修回日期:2020-12-17)
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国际检验医学杂志2021年4月第42卷第7期I n t J L a b M e d,A p r i l2021,V o l.42,N o.7。