第三十三章抗肿瘤药文档ppt

环磷酰胺（cyclophosphamide， CTX ，环 磷氮芥，癌得星）
药动学
吸收 口服吸收良好 分布 在肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑
屏障。 代谢 本身无活性，须在肝脏代谢，靠细胞色素P-
450活化，转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。 但肝药酶诱导剂对此无影响。
排泄 原形及其代谢物由尿排出
也可与核酸结合，取代正常的核甘酸，干扰DNA合成， 阻止肿瘤细胞的分裂繁殖，
这类药物主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异 性药物。
甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）
竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止FH2 还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿 瘤细胞的增殖。主要作用于细胞周期S期。
致畸胎、局部剌激等。 特异毒性：心肌损害、肺损害、神经毒性、出血
性膀胱炎
烷化剂
烷化剂：化学活性高，可产生带正电的碳离子 中间体，与细胞中具有亲核作用物质形成共价 键，特别是容易与鸟嘌呤残基中7位上的氮形 成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上 的-NH2、-OH、-SH以及嘌呤基等烷基化， 使DNA发生链内和链间的交叉连接，干扰转录 和复制；也使核苷酸发生配对错误，使细胞的 分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。
临床对多数肿瘤有效，特别是对消化 道癌和乳腺癌疗效较好。
不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性。
阿糖胞苷（Ara-C）
在体内先转化为5‘-磷酸核苷酸，然后与核 苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸， 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。
主要治疗急性粒细胞性白细胞和单核细胞 性白血病。
不良反应为骨髓抑制。
素、博来霉素。 嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：如放线菌素类、
柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物：秋水仙碱、长春碱类等。
影响体内激素平衡的药物：如雌激素、雄激素和 肾上腺皮质激素等。
按化学结构及来源分类
① 烷化剂 如氮芥、环磷酰胺等。 ②抗代谢物 如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。 ③抗肿瘤抗生素 如丝裂霉素、博来霉素、放线
作用与作用机制
➢ 环磷酰胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成有 活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。
➢ 磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结，干扰DNA 合成，抑制癌细胞的生长繁殖。
➢ 特点 抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性较 低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛。
临床应用
➢ 对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病、 蕈样真菌病效果显著，
菌素等。 ④抗肿瘤植物药 如长春碱类、紫杉醇等 ⑤激素类 如肾上腺皮质激素、雌激素、雄激
素等。
抗肿瘤药物的不良反应
共同毒性 1. 骨髓抑制：白细胞减少，用药期间应定期检查血
象 2. 胃肠道反应：严重者出现胃肠出血 3. 免疫抑抑制：机体抵抗力降低，诱发感染 4. 其它：脱发、肝肾损害、闭经、精子减少、致癌、
4.干扰蛋白质合成与功能： 药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰 核蛋白体功能，影响氨基酸供应。
5.调节体内激素平衡：
药物可通过补充或拮抗调节体内激素平 衡 ，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。
分类：
按作用机制分类
干扰核酸生物合成的药物：如抗代谢药。 破坏DNA结构和功能的药物：如烷化剂、丝裂霉
细胞增殖周期
细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分 裂结束的时间，称为细胞增殖周期
G1期
S期
G2期
M期
增殖细胞群：指正处于不断按指数分裂增殖的细
胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决
定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称
为肿瘤的生长比率(GF)。GF值大，肿瘤生长快，
对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物
临床上主要用于治疗白血病。对绒毛膜上 皮癌和恶性葡萄胎有一定疗效。
主要毒性为骨髓抑制。
氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）
氟尿嘧啶在体内经活化途径生成5-氟尿 嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）,与胸苷酸合 成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活 性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。
较不敏感。
非增殖细胞群：G0期细胞/无增殖力细胞
药物对细胞增殖周期的影响
周期特异性药物： （1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌
呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等 （2）M期特异性药物：如长春碱、长春新
碱 周期非特异性药物：对增殖细胞群的各
期都有杀伤作用，有的对G0期细胞有作 用。如烷化剂（环磷酰胺、塞替哌、白 消安）抗癌抗生ຫໍສະໝຸດ （丝裂霉素）。三、抗肿瘤抗生素
柔红霉素 多柔比星（阿霉素，ADM）
氮芥 chlormethine
最早用于临床的氮芥类药物，化学性质活泼，在体内迅速 生成有高活性季铵化合物，易受到电子供体（蛋白质的SH,蛋白质或DNA的-N-,DNA碱基或磷酸基的=O,DNA 鸟嘌呤残基中的7位上的N)的亲核攻击，形成共价键，完 成烷基化过程。
特点 起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀 灭作用，为周期非特异性药物。 用途：主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。
抗肿瘤作用的生化机制
1.干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成， 抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。
2.直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA 结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复 制和修复功能。
3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物： 药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过 程，阻止mRNA的形成。
➢ 对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、脑、颈、肺、 前列腺等部位的恶性肿瘤也有效。
不良反应
骨髓抑制 出血性膀胱炎 丙烯醛 脱发、肝损害 致畸、致突变
抗代谢药
抗代谢药物结构与细胞生长繁殖所需的代谢物质如叶 酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而竞争性地抑制有关 酶类，以伪代谢物的形式干扰核酸中嘌呤、嘧啶、叶 酸等的代谢；
临床应用于儿童急性淋巴性白血病疗效较 好，对绒膜癌也有较好疗效。
不良反应主要是骨髓抑制，表现为白细胞 减少，血小板减少；胃肠道上皮毒性，表 现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血；肾毒性。
巯嘌呤（6-MP）
巯嘌呤在体内受次黄嘌呤核苷焦磷酸酶催 化变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后才有活 性。TIMP可抑制肌苷酸转变腺苷酸和鸟苷 酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。