人体药代动力学在药物临床评价中的作用(ppt 63张)

4-5 hal MEC
22
主要PK参数—波动度
To produce a Css > MEC and < MTC
波动度(Fluctuayion, DF%)：反映血药浓度达稳态后的波动程度 DF=(Cmax-Cmin)/Cav
Plasma Drug Concentration
卫生部心血管药物临床研究重点实验室
人体药代动力学在药物 临床评价中的作用
卫生部心血管药物临床研究重点实验室 田蕾
2015.08.13
Pharmaceutics
1
提
纲
1 2 3 4
药代动力学（PK）基本概念 药代动力学参数及意义 影响药物体内PK过程的因素 PK研究在I期临床试验中的应用
2
第一部分
给药速度(R F) = CL Css
18
主要PK参数—生物利用度
定义：药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反 映药物吸收程度的多少。
Destroyed in gut Not absorbed Destroyed Destroyed by gut wall by liver
Dose
To systemic circulation
4
2
Tmax
0
Area under curve (AUC)
40 60 80 100 120
0
20
ng h/mL
1-3 h for most of drugs
Time (min)
15
主要PK参数—半衰期T1/2
半衰期( Half Life, T1/2)：药物在体内消除半量所需的时间。
T1/2 =0.693/Kel
Oral administration of digoxin 0.5mg Pharmaceutical Co. A Pharmaceutical Co. B
21
主要PK参数—稳态血药浓度Css
稳态血药浓度(Steady State, Css)：在恒定给药间隔重复给药时， 体内血药浓度达到稳态，即任一剂量间隔内的药时曲线都相同。
Xenobiotics Endobiotics
Metabolite
Phase I
(CYP450)
Excreted
Oxidation Reduction Hydrolysis
Cytotoxicity Mutagenicity Carcinogenesis
11
常见的代谢酶
I相代谢酶
细胞色素P450酶 环氧化物水合酶 水解酶 黄素单加氧酶 （FMO） 醇脱氢酶
Vd =Dose/（AUC*Kel）
17
主要PK参数—总清除率CL
总清除率(Total body clearance, CL)：单位时间内有多少毫升血 中的药物被清除，L/h或L/h/kg表示
CLtotal=CLrenal＋CLliver＋Clothers
清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常 要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和 给药速度相等时，稳态浓度就可达到。
8
药物的分布
定义：药物由血液运送到机体各组织的过程 影响因素：
◙ 组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌 肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织 ◙ 药物的组织亲和力
◙ 生理屏障：脂溶性化合物易通过
◙ 血浆蛋白结合：游离型—有活性、在体内组织自由分布
酸性药物—白蛋白 碱性药物—α1-糖蛋白
半衰期长安全性大timetime25第三部分影响药物体内pk过程的因素26药物反应个体差异年龄老年儿童新生儿体重性别身高基因型环境因素食物合并用药合并疾病疾病过程27肝药物酶系统发育不完全药物解毒能力低半衰期延长易中毒肾小球滤过率低药物排泄慢作用时间长肝血流量减少酶活性降低药物首过效应减少生物转化降低肾血流量和肾小球滤过率减少肾清除药物能力降低多为联合用药易发生药物相互作用28经肝脏代谢激活的药物如可的松强的松等的代谢激活作用被减弱其疗效也被减弱
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影响药物体内过程和药效反应的因素
身高 基因型
体重
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异 疾病过程
合并疾病
性别
26
影响药物体内过程的因素—年龄
幼儿：对药物敏感
肝药物酶系统发育不完全 肾小球滤过率低 药物解毒能力低 作用时间长 半衰期延长，易中毒
药物排泄慢
6
药物体内过程
Renal elimination Billary elimination
7
药物吸收
定义：药物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速 度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。 吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部 影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物、首过效应、疾 病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等 首过效应（First Pass Effect）：口服给药，药物在到达 体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体 内的相对药量降低 生物利用度低，个体差异大，疗 效不佳 改变给药途径（如硝酸甘油，口服改舌下）
9
结合型（药物贮库）—维持药物作用时间长短
药物的代谢（生物转化）
定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为 其代谢产物，也称为生物转化 生物学意义
◙ 代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母 药的20% ◙ 形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性<代谢物去羧乙氧基氯雷他定 ◙ 形成毒性代谢物：
II相代谢酶
葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽转移酶 硫酸转移酶 乙酰转移酶（NAT） 甲基转移酶 (MT)
醛脱氢酶
12
药物的排泄
定义：药物由体内排出体外的过程 途径
◙ 肾排泄：肾小球的滤过（glomerular filtration）、肾小管主动 分泌（active secretion）、肾小管重吸收（reabsorption） ◙ 胆汁排泄：各种外排转运蛋白，P-gp、MRP，BCRP ◙ 肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药-时 曲线双峰—药物体内停留时间延长 ◙ 粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排 入肠以及药物自肠排泄 互相 代偿
31
CYP 2D6
占P450代谢药物的18％ 中国人CYP2D6*10 高频率导致出现强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)
Metoprolol plasma con.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
浓度相差： 60 倍
80.5 50.8
(ng/ml)
14.2
1.3
UM 100
FDA规定：当药物有效浓度范围窄，或大部分(>20%)经肝脏代谢清除， 需在肝功能不全患者进行PK研究
肾功能不全
FDA规定：当药物治疗窗范围窄，且仅仅经肾脏代谢和排泄时，需在肾 功能不全患者进行PK研究
28
影响药物体内过程的因素—遗传因素
所有人的DNA序列99.9% 相同

人类仅有0.1%的DNA是不同的
老年人
肝血流量减少，酶活性降低 肾血流量和肾小球滤过率减少 药物首过效应减少，生物转化降低 肾清除药物能力降低
多为联合用药，易发生药物相互作用
27
影响药物体内过程的因素—疾病状态
肝功能不全
经肝脏代谢激活的药物，如可的松、强的松等的代谢激活作用被减弱， 其疗效也被减弱；
主要经肝脏代谢失活的药物如甲苯磺丁脲、氯霉素等的代谢减弱，作用 则被加强
3.9
EM 100 EM/het. 100 IM 78 PM 74
Dose [mg] 美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系
32
CYP2D6 and Codeine
Some individuals may be ultra-rapid metabolizers due to a specific CYP2D6*2x2 genotype. These individuals convert codeine into its active metabolite, morphine, more rapidly and completely than other people. This rapid conversion results in higher than expected serum morphine levels. Even at labeled dosage regimens, individuals who are ultra-rapid metabolizers may experience overdose symptoms, such as extreme sleepiness, confusion, or shallow breathing. Codeine is secreted into human milk...some women are ultra-rapid metabolizers of codeine. These women achieve higher-than-expected serum levels of codeine's active metabolite, morphine, leading to higherthan-expected levels of morphine in breast milk and potentially dangerously high serum morphine levels in their breastfed infants. Therefore, maternal use of codeine can potentially lead to serious adverse reactions, including death, in nursing infants.
药代动力学(PK)基本概念
3
对PK和PD的认识和定义
What the drug does to the body? Pharmacodynamics Pharmacokinetics What the body does to the drug? 同步进行
Absorption 吸收
4
Distribution 分布

这0.1%的差别有重要意义吗 ?
0.1% 的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻 译出3百万个“拼写”差异。
29
药 物
药物代谢酶/转运体基因多态性
wt/wt
wt/m
m/m
wt/wt
wt/m
m/m
wt/wt
wt/m
m/m
wt/wt
wt/m
m/m
药物作用靶蛋白基因多态性 疗效与毒副作用
30
药物代谢酶的个体差异
MTC
Plasma Drug Concentration
MTC
MEC
MEC
Time
Time
23
负荷剂量（Loading Dose）
定义：使首次给药时血药浓度达到稳态水平的剂量。随后 在使用较小的维持剂量。 适用范围：半衰期长、安全性大
Log Concentration
Time
24
Time
第三部分 影响药物体内PK过程的因素
Optimize drug therapy to obtain a predictable response! 1. Drug of choice 2. For how long 3. How much
4. How often
─ ─
From Switzerland First physician using chemicals to treat disease
19
主要PK参数—绝对生物利用度
绝对生物利用度：同一给药剂量 下，比较血管外给药和静脉给药的 吸收差异 F=AUCext/AUCiv
20
主要PK参数—相对对生物利用度
相对生物利用度：比较同一药物两种制剂的吸收差异， 常用来衡量仿制药质量水平的指标 F=AUCT/AUCR
Relative Bioavailability
◙ 肺排泄：气体或挥发性药物
◙ 其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发
13
第二部分
药代动力学参数及意义
14
主要PK参数—AUC、Cmax、Tmax
Absorption = elimination
iv
10
Plasma aspirin concentration (mg/L)
8
Cmax
6
orally
Metabolism 代谢
Excretion 排泄
药物PK和PD研究的意义
不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响 药物体内浓度与药效、毒副反应的关系
指导药物开发 指导后期临床试验 指导临床合理用药
5
Why do I need to know PK & PD?
对乙酰 氨基酚
羟化酶
N-乙酰苯 醌亚胺
GSH GSH 耗竭
硫醚氨酸
尿排出
细胞大分子
酶系统功能紊乱 共价结合
◙ 前药（Prodrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等
10
内、外源物体内生物转化途径

Conjugate
Phase II
(GSH, UDPGA, SO42-)
Phase II (GST, UDPGT)
T1/2 1 3 5 7 停药后体内残留量 50% 12.5% 3.125% 0.78%
意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度 反映消除器官的功能（肝、肾）
临床确定给药次数和间隔的依据
PK研究取血时间：3-5个T1/2，清洗期：7个半衰期以上
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主要PK参数—表观分布容积Vd
表观分布容积（Apparent Volume of Distribution，Vd）：假定 药物在体内均匀分布，其浓度与血浆中相同时所占有的体积，反映 药物分布的广泛程度和与组织的结合程度，常用L或L/kg表示。其 本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义。Vd的大小取决 于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物 质的结合率等因素。