脑出血继发脑水肿的病理机制研究

的水肿为血脑屏 障破坏 导致 的血 管源性 水肿 Ｊ 。为减轻 脑
出 血后 的 二 次 损 害 对 患 者 预后 的影 响 ， 现 对 脑 出 血 继 发 脑 水
肿的病理机制进行综述 ， 为临床用药 和科研提供参 考依 据。
１ 炎 性 机 制
不断增 多 ， 血 脑屏 障 （ Ｂ Ｂ Ｂ） 通透性增加， 导 致 脑 水 肿 的 发 生 Ｊ 。抑制基质金属蛋 白酶可 降低脑 出血后脑组 织的损伤 ， 但是基质金属蛋 白酶对 于神 经髓鞘 功能 和轴 突生 长的 调节
及Ｉ Ｌ 一 １ Ｂ和 Ｉ Ｌ 一 １ ８的水 平都 明显 升高 １ ２ ］ 。Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３ ， 半胱 氨酸
蛋 白酶一 １ 、 Ｉ Ｌ 一 １ ｐ在脑 出血后 ３ ｈ开始增加 ， １ ２ ｈ达到顶点 ， 并
在７ ２ ｈ后 恢 复 正 常 水 平 。这 表 明 抑 制 Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３的 表 达 ， 或 可
１ ． ２ 基质金属蛋 白酶－ ９ （ ＭＭ Ｐ － ９ ） 临 床 研 究 表 明 在 急
性 自发性脑 出血患者 的血清基 质 ＭＭＰ － ９、 ＭＭＰ － ２水平 升高 ， 通过破坏基膜 、 激活血 管 内皮 生 长因子 导致 细胞 凋亡 ， 与后 续血肿 的扩 展 ， 血 肿 周 围 水肿 ， 以及神 经 功 能 恶 化 密 切 相 关 Ｊ 。其机制可能为 脑 出血 后 由 ＭＭ Ｐ － ９ 、 基质金 属蛋 白酶 抑制剂一 １ （ Ｔ Ｉ Ｍ Ｐ 一 １ ） 组成 的酶原 一 抑制剂 解离 ， 随着 ＭＭ Ｐ － ９的
具有重要作用 １ ０ ３ 。而基 质金属蛋 白酶 ＿ ９的表达也 同时 受到
Ｎ Ｆ ． Ｋ Ｂ的 调 控 。
研究表 明 ， 在脑 出血后 ， 星形胶 质细胞的数量 于 １ ｄ开始 增加并在 ５～ ７ ｄ达 到高峰 ， 中性粒 细胞 的数 量在 １ ２ ｈ后 开 始上升 ， ３ ｄ达到顶峰然 后开始 下降 ， 而小胶 质细 胞 （ 又称 为
发生 。Ｔ Ｎ Ｆ ． ０ ｌ 可以直接上调血管细胞 ｐ 一 选 择素 ， 导致 白细胞 浸润 ， 加重 炎症 反应 ， 同时在 中枢神经 系统微血管 内皮细胞 ， Ｔ Ｎ Ｆ 一 ０ 【 可以通过 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ压 制 ｃ ｌ ａ ｕ ｄ ｉ ｎ 一 ５启 动子 活性 ， 使 ｃ ｌ ａ ｕ —
脑 巨噬 细胞 ） 数 目在 １ ２ ｈ后 开始 增加 ， 并于 １ ｄ达到 高峰 。
小胶 质细胞最早被 激活 ， 释 放一 系列 的有毒 因素 ， 包 括细胞
１ ． ３ Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３炎症 体
脑 出血 后 Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３小体 通过 释放
白细胞介素一 １ ３ １ （ Ｉ Ｌ 一 １ Ｂ ） 促进 中性粒 细胞浸润 扩大炎 症反应 。 而Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３小体 活化 的主要诱 因为线粒体 Ｒ Ｏ Ｓ 。Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３小体 表达谱 ， 包括 Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３ ， 半 胱 氨 酸蛋 白酶 ． １和 白介 素一 １ Ｂ Ｊ 。 研究表 明， 脑出血 动物 模 型 中 ， Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ １和 Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３炎性 体 ， 以
以减轻脑 出血后 的损 伤 ， 但 是 目前 并没 有 Ｎ Ｌ Ｒ Ｐ ３特 异性 抑 制剂 或 中和 抗 体 ， 这也成为 Ｉ Ｃ Ｈ 患 者 干 预 治 疗 的 一 个 靶
ｄ ｉ ｎ 一 ５表达下降 。而 ｃ ｌ ａ ｕ ｄ ｉ ｎ 一 ５表达下降可能是 Ｂ Ｂ Ｂ破坏 和导
致 中枢神经系统炎症 的一个潜在 的分子 机制。Ｌ ｅ ｉ 等 的研究 表明 ， Ｔ Ｎ Ｆ — Ｏ ｔ 抗体 Ｃ Ｎ Ｔ Ｏ ５ ０ ４ ８在小 鼠模型 中可 以有 效地减 少 神经炎症和 改善神 经功 能 Ｊ 。Ｔ Ｎ Ｆ ． 通过 刺激 肿瘤 坏死 因 子受体 （ Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ １和 Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ ２） ， 诱 导 其 下 游 蛋 白质 Ｔ Ｒ Ａ Ｄ Ｄ，
因子 、 活性氧 （ Ｒ Ｏ Ｓ ） ， 环氧合酶 － ２ 、 蛋 白酶 、 血红素氧合酶 一 １
和前列腺素 。
１ ． １ 肿瘤 坏 死 因 子 （ Ｔ Ｎ Ｆ — ｄ ） 脑 出 血 后 小 胶 质 细 胞 激
活和巨噬细胞浸 润 ， 使 得血 管通 透性 的增加 ， 导致脑 水肿 的
中图分类号 ： Ｒ ７ ４ ３ ． ３ பைடு நூலகம்
脑 出血 继 发脑 水 肿 的病 理 机 制 研究
赵 晓君 ， 吴晓光 综述 ， 王 建福。审校
自发性脑 出血是一种有着 高发 病率 、 死亡率 和致残率 的 常见 疾 病 ， 占脑 卒 中 的 １ ５ ％ 一２ ０ ％， 每 年 影 响着 全世 界 约 ２ ０ ０万人 ， 死亡率高达 ４ ０ ％， 其 发 病 率 随年 龄 的增 加 而增 加¨ ｌ － ３ ］ 。但是 由于 目前对脑出血的机制 并不完 全清楚 ， 并没 有发现特别有效 的治疗方案 。而越 来越多 的研究表 明 ， 脑 出 血后的炎性机制 、 氧化应 激 、 凝血酶 、 红细胞 裂解产 物等在继 发性脑损害 中发挥着重要 的作用 。脑 出血后 ２ ４ ｈ内出现 的 水肿为 由凝血酶 、 炎症等 导致 的细胞 毒性 水肿 ， ２ ４ ｈ后 出现 Ｌ Ｐ Ｓ诱导 的脑水肿 。Ｋ ｉ ｎ ｇ等 的研 究表 明 Ｔ Ｎ Ｆ — Ｏ ｔ 受体 拮抗 剂， Ｒ 一 ７ ０ ５ ０可 以有选择 性地 抑制 与 Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ结合 的分 子 ， 阻止 Ｔ Ｎ Ｆ — Ｏ ｔ 结合后 的细胞应答 ， 从 而减 轻 脑 出血后 的炎 症症 状 ， 减轻脑水肿 的发生 Ｊ 。
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Ｊ Ａ ｐ ｏ ｐ ｌ ｅ ｘ ｙ ａ ｎ ｄ Ｎ ｅ ｒ ｖ ｏ ｕ ｓ Ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ， Ｎ ｏ ｖ ｅ ｍ ｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ６ ， Ｖ ｏ ｌ ３ ３， Ｎ ｏ ．１ １
文章编 号 ： １ ０ ０ ３ － ２ ７ ５ ４ （ ２ ０ １ ６ ） １ １ — １ ０ ５ ４ － ０ ３