第三节 混悬剂

三、混悬剂的稳定剂
3.絮凝剂与反絮凝剂 ❖絮凝剂：使混悬剂产生絮凝作用的附加剂。 作用：主要是适当降低混悬剂微粒的ζ电位的绝对 值，使微粒发生絮凝，形成疏松的聚集体。 ❖反絮凝剂：产生反絮凝作用的附加剂。 作用：主要是升高微粒的ζ电位的绝对值，使粒子 间的静电排斥力增强，维持粒子的分散状态，防 止发生聚集絮凝。
四、混悬剂的质量评价
㈡沉降容积比的测定 沉降容积比：指沉降物的容积与沉降前混悬剂的 容积之比。 测定方法：将混悬剂放于量筒中，混匀，测定混 悬剂的起始高度H。,静置一段时间后，观察沉降 面不再改变时沉降物的最终高度H，按下式计算 其沉降容积比F:
F=H/H。 F值在0~1之间，F值愈大代表混悬剂越稳 定。
二、混悬剂的物理稳定性
4.混悬粒子的结晶增长与转型 在放置过程中，混悬剂中药物微粒大小与数量在
不断变化：小的微粒数目不断减少，大的微粒 不断增大，使微粒的沉降速率加快，结果必然 影响混悬剂的稳定性。
二、混悬剂的物理稳定性
研究结果发现，其溶解度与微粒大小有关。药物 的微粒小于0.1μm时，这一规律可以用Oswald Freundlich方程式表示：
㈠微粒大小的测定 ㈡沉降容积比的测定 ㈢絮凝度的测定 ㈣再分散性的测定 ㈤ζ电位测定 ㈥流变学性质测定
四、混悬剂的质量评价
㈠微粒大小的测定的必要性：混悬剂中微粒的大 小不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响 混悬剂的药效和生物利用度。 ≪中国药典≫2010年版规定了三种测定药物制剂 粒子大小或粒度分布的方法：第一法(显微镜法) 和第二法(筛分法)及第三法(光散射法)。 第一法和第二法用于测定药物制剂粒子的大小和 限度，第三法用于测定粒度分布。 在研究中还常用库尔特技术法、电子显微镜法、 Stokes沉降法等。
wps.cn/moban
Company Logo
二、混悬剂的物理稳定性
2.混悬粒子的荷电与水化
向混悬液中加入少量电解质，可以使双电层变薄，ζ 电位降低，会影响混悬剂的稳定性并产生絮凝。
对电解质的敏感性大小： 疏水性药物混悬剂的微粒>亲水性药物混悬剂的微粒
原因：前者水化作用弱，后者本身有一定的水化作用 。
三、混悬剂的稳定剂
1.润湿剂
2.助悬剂
3.絮凝剂与反絮凝剂
三、混悬剂的稳定剂
1.润湿剂 作用：主要是降低药物微粒与液体分散剂介质之 间的界面张力，使其易被润湿与分散。
常用的润湿剂多为表面活性剂，其HLB值在7～ 11，如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙 姆等。甘油、乙醇等溶剂也有润湿的效果。
三、混悬剂的稳定剂
1.低分子混悬剂:如甘油、糖浆等，在外用混悬剂 中常加入甘油。
2.①天然高分子助悬剂：主要是树胶类，如阿拉 伯胶、西黄蓍胶等，还有植物多糖类，如海藻酸 钠、琼脂、淀粉浆等。
②合成或半合成高分子助悬剂：纤维素类、卡波 姆、聚维酮、葡聚糖等。
特点：大多数性质稳定，受pH影响小，但应注意 某些助悬剂能与药物或其他附加剂有配伍变化。
性质更稳定； 5. 药物的溶液有强烈的不适味道，衍生为难溶性
混悬粒子后可消除不适味道，提高适口性。
wps.cn/moban
Company Logo
一、概述
混悬剂的质量要求： ① 药物的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含
量应符合要求； ② 混悬剂中微粒的粒径应分布均匀； ③ 粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现
象，振摇后应迅速均匀分散； ④ 黏度适宜、便于倾倒，外用混悬剂应易于涂布 注：由于混悬剂中药物分散不均匀，剂量难以准
确控制，因此毒剧药或剂量小的药物不宜制成混 悬剂。
一、概述
干混悬剂（dry suspensions）:《中国药典》 从1995年版开始收载，它是将难溶性药物制 成粉末状物或粒状物，临用时加水振摇即迅速 分散成混悬剂。
絮凝剂与反絮凝剂均为电解质。
四、混悬剂的制备
㈠分散法 ㈡凝聚法 ㈢干混悬剂的制备 ㈣纳米混悬剂的制备
四、混悬剂的制备
㈠分散法 分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒 要求的分散程度、再分散于分散介质中制备混悬 剂的方法。 ①对于亲水性药物，一般应先将药物粉碎到一定 细度，再加适量液体分散介质湿研，研磨到适宜 的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量； ②对于疏水性药物，不易被水湿润，必须先加一 定量的湿润剂与药物研均后再加液体研磨混匀。
四、混悬剂的制备
㈣纳米混悬剂的制备 纳米混悬剂：是一种可解决难溶性药物生物利用 度低的新型混悬剂，是将药物通过粉碎或控制析 晶技术制成纳米晶体，不借助任何载体，仅依靠 表面活性剂的稳定作用分散在水中形成粒径在 100～1000nm的混悬剂。 特点：纳米混悬剂具有良好的稳定性和安全性， 生物利用度高，易实现静脉注射给药。
wps.cn/moban
Company Logo
三、混悬剂的稳定剂
③硅藻土：天然的含水硅酸铝，不溶于水或酸， 但在水中膨胀，体积增加约10倍，形成高黏度并 具有触变性和假塑性的凝胶，在pH>7时，膨胀 性更大，黏度更高，助悬效果更好。 ④触变胶：利用触变胶的触变性，即凝胶与溶胶 恒温转变的性质，静置时形成凝胶防止微粒沉降 ，振摇时变为溶液有利于倒出。 使用触变性助悬剂有利于混悬剂的稳定。
二、混悬剂的物理稳定性
3.絮凝与反絮凝 混悬剂的微粒由于分散度大而具有较大的总表面 积，因而具有较强的表面自由能。根据能量最低 原理，这些处于高能状态的粒子有降低表面自由 能的趋势。表面自由能的变化可用下式表示：
ΔF=σΔA 式中，ΔF为表面自由能改变值；
ΔA微粒总表面积的改变值； σ为固液界面张力。
❖ 絮凝状态有以下特点：沉降速率快，有明显的 沉降面，沉降体积大且疏松，沉降后经振摇粒 子能迅速重新分散成均匀的混悬状态。
二、混悬剂的物理稳定性
❖ 反絮凝（deflocculation）：混悬剂中的粒 子处于絮凝态时，再加入适宜的电解质，使絮 凝态变为非絮凝状态，这一过程称为反絮凝。 加入的电解质称为反絮凝剂。
二、混悬剂的物理稳定性
1.混悬粒子的沉降 混悬粒子的沉降速率符合斯托克斯定律（
Stokes law）: ν=2r²（ρ₁-ρ₂）g/9ŋ
式中，ν为粒子的沉降速率（m/s）； r为粒子半径（m）； ρ₁和ρ₂分别为粒子和分散介质的密度 （ kg/m³）； g为重力加速度（m/s²）； ŋ为分散介质的黏度[kg/(m∙·s)]
常见的制备方法有以下几种：
四、混悬剂的制备
①溶剂扩散法：将难溶性药物溶解到与水互溶的 有机溶剂中，然后将溶液在搅拌下注入含有表面 活性剂的水中，再除去有机溶剂后即得到纳米混 悬剂。 特点：此法简单，成本低，不需昂贵设备，但有 机溶剂的残留限制了其应用。
②球磨法：把药物分散到表面活性剂水溶液中， 然后与研磨介质如氧化锆珠在球磨机长时间研磨 ，形成纳米混悬剂。 缺点：由球磨带来的金属污染严重。
二、混悬剂的物理稳定性
3.絮凝与反絮凝
对一定的混悬剂σ是不变的，因此要降低系 统的表面自由能F只有通过减小总表面积A，即 混悬剂微粒有聚集结块的趋势。
二、混悬剂的物理稳定性
3.絮凝与反絮凝
形成絮凝状的 聚集体
粒子（为）降 低表面自由能
F
则减小总表面 积A
则加入适量电 解质
即产生聚集结 块
为防止结成难 分的硬块
四、混悬剂的质量评价
㈢絮凝度的测定
絮凝度β是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，表示
三、混悬剂的稳定剂
2.助悬剂 作用:主要是增加分散介质的黏度以降低微粒的沉 降速率，同时增加微粒的亲水性。 助悬剂包括的种类很多，其中有低分子化合物， 高分子化合物和一些表面活性剂。 常用的助悬剂: I.低分子助悬剂; II.高分子助悬剂:①天然的高分子助悬剂;
②合成或半合成高分子助悬； ③硅藻土; ④触变胶
wps.cn/moban
Company Logo
二、混悬剂的物理稳定性
由Stokes定律可见：粒子越大，粒子和分散介 质的密度差越大，分散介质的黏度越小，微粒 沉降就越快。
微粒沉降速率越快，混悬剂的动力学稳定性越小 。
由Stokes定律可知增加混悬剂动力学稳定性的 主要方法：
①减小微粒粒径； ②增加分散介质的黏度； ③减小微粒与分散介质之间的密度差。
四、混悬剂的制备
㈡凝聚法 1.物理凝聚法：将分子或离子状态分散的药物溶 液加入另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。
2.化学凝聚法:用化学反应法使两种药物生成难溶 性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂 的方法。
四、混悬剂的制备
㈢干混悬剂的制备 干混悬剂是在固体状态下制备的。可将主药与筛 选好的辅料直接混合后分装，也可制成颗粒后分 装。
二、混悬剂的物理稳定性
❖ 絮凝（flocculation）：混悬微粒形成疏松絮 凝状聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称 为絮凝剂。
❖ 为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ电位的绝 对值在20~25mV范围，使其恰好能产生絮凝 作用。
❖ 絮凝剂主要是具有不同价数的电解质，其中絮 凝作用的大小：阴离子>阳离子。
第三节 混悬剂
主要内容
1 概述 2 混悬剂的物理稳定性 3 混悬剂的稳定剂 4 混悬剂的制备 5 混悬剂的质量评价
wps.cn/moban
Company Logo
一、概述
❖混悬剂（suspensions）:
指难溶性固体药物以微粒状态分散于介质中形成 的非均相液体制剂。
混悬剂中药物微粒的粒径一般在0.5~10μm，有时 小至0.1 μm（纳米级）或大于10 μm甚至超过50 μm。
Add Your Title
混悬剂中的微粒可 因本身解离或吸附 分散介质中的离子 而带电，形成如溶 胶一样的双电层结 构，具有ζ电位。
Add Your Title
由于微粒表面带电 ，水分子在微粒周 围形成水化膜，这 种水化作用随双电 层厚度而改变。
Add Your Title
微粒荷电使微粒间 产生排斥作用，加 之水化膜的存在， 防止了微粒间的相 互聚结，使混悬剂 稳定。
四、混悬剂的制备
③高压均质法：直接将药物粉末分散到表面活性 剂的水溶液中，先用高速剪切乳化机搅拌均匀， 然后用高压均质机匀化形成纳米混悬剂。
优点：❶适用于大多数难溶性药物；❷所得产品 粒径小，分布均匀；❸不使用有机溶剂；❹几乎 不存在金属污染；❺工艺简单，条件易控制，容 易实现大规模工业生产。
五、混悬剂的质量评价
注：絮凝剂与反絮凝剂所使用的电解质相同，只 是由于用量不同而产生不同的作用。
二、混悬剂的物理稳定性
3.絮凝与反絮凝 混悬剂的微粒在一定条件下能否稳定取决于微粒 之间相互作用的位能。斥力位能和引力位能都是 粒子间距的函数（图3-5）：
二、混悬剂的物理稳定性
3.絮凝与反絮凝
图中 A线表示粒子间的斥力位能； B线表示粒子间的引力位能； C线表示粒子间的总位能。
干混悬剂加水分散后应符合混悬剂的质量要求。
干混悬剂既有固体制剂的特点，又有液体制剂的 优势。
wps.cn/moban
Company Logo
二、混悬剂的物理稳定性
1. 混悬粒子的沉降 2. 混悬粒子的荷电与水化 3. 絮凝与反絮凝 4. 混悬粒子的结晶增长与转型
wps.cn/moban
Company Logo
wps.cn/moban
Company Logo
源自文库
二、混悬剂的物理稳定性
Stokes定律表示的是理想条件下粒子沉降 的速率，即假设粒子为均匀球体，在稀的分散介 质中，沉降时粒子间无干扰，且不受器壁影响。
实际上，大部分混悬液粒子形状不规则且浓 度较高，因而还计算结果仅供参考。
二、混悬剂的物理稳定性
2.混悬粒子的荷电与水化
分散介质多为水，也可用植物油。
wps.cn/moban
Company Logo
一、概述
选择混悬剂作为药物剂型的原因： 1. 需要将难溶性药物制成液体制剂； 2. 药物的剂量远超过其溶解度而又难以通过增溶
的方法制成溶液剂； 3. 为了使药物产生缓释作用； 4. 药物在溶液化学性质不稳定而处于固体混悬态
式中，S₁，S₂分别是半径为r₁,r₂的药物溶解度； σ为表面张力；ρ为固体药物的密度; M为相对分子质量;R为摩尔气体常数； T为热力学温度
二、混悬剂的物理稳定性
4.混悬粒子的结晶增长与转型
由上式可知，当药物处于微粉状态时，若r₁<r₂, 则S₂>S₁。 转型：对于多晶型药物的混悬剂，在放置过程中 ，药物的亚稳定晶型与稳定晶型发生相互转变， 称为转型。