--脓毒症发病机制讲课幻灯片

脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较
50% 40% 30% 20% 10%
脓毒症 急性心梗
1960年
1995年
2002年巴塞罗那宣言
全社会要像当年重视“中风” 和“急性心梗”一样，重视对脓毒 症的研究和治疗，争取把脓毒症的 发生率和死亡率降低到可接受的水 平。
研究背景
尽管脓毒症新概念与临床特征的认识有所进步，但脓 毒症、MODS的临床试验性治疗相继失败，其病死率仍居 高不下(50~80%)。究其原因，关键是有关脓毒症和MODS 的根本发病环节及作用机制尚未充分阐明，缺乏早期有效 的预防与治疗措施。因此，开展其研究具有极其重要的理 论意义和实用价值。
Cancer§
Sepsis‡
50,000
0
AIDS*
Breast AMI† Severe
Cancer§
Sepsis‡
†National Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. ‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001.
基因多态性
严重损伤后全身性炎症反应失控及器官损害受体 内众多基因的调控，但为何有的人群易于并发脓 毒症和MODS？
对MODS患者采取相似的治疗方案，但机体反应 和预后可能完全不同。这些现象是否与体内存在 某种MODS相关的“易感基因”或基因表达特性 的改变影响宿主对应激状态的敏感有关？
基因多态性
国家973项目和国家杰出青年基金资助
脓毒症病理生理基础 及其研究进展
解放军总医院野战外科研究所 第一附属医院全军烧伤研究所
姚咏明
研究背景
脓毒症(Sepsis)是严重创(烧、战)伤、休克、感染、外 科大手术患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休 克、多器官功能障碍综合征 (MODS)，是临床危重患者的 最主要死亡原因之一。脓毒症和MODS来势凶猛、病情进 展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成 为现代危重病医学面临的突出难题。
脓毒症
新世纪对人类健康和经济发展的重大挑战
• 全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的 3/1000，全球总病例数约1800 万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为 75万/年；欧洲为13.5万/年。
• 全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。
死亡组
存活组
** **
* **
**
单核细胞HLA-DR结合量（ABC)
10000
脓毒症与其他严重病症的比较
脓毒症的发生率
脓毒症的病死率
300
250,000
250
200,000
Cases/100,000
Deaths/Year
200
300
150,000
211000 215000
150
130
100,000
100
50
110
17
50
0
AIDS* Colon Breast CHF† Severe
基因多态性 (基因组序列上的变异) 是决定人体对应 激打击易感性与耐受性、临床表型多样性及药物治疗 反应差异性的重要因素。
TNF-2 纯合子患者 TNF-水平和病死率均高于杂合子或 TNF-1 纯合子患者，证实TNF-2基因型可能是严重脓毒 症患者出现高TNF-水平和不良预后的基因标志之一。
TNF-双等位基因Nco1多态性与严重脓毒症和器官损害 的发生密切相关, 分析其多态性有助于评估并发脓毒症和 MODS的易感性及明确对抗TNF免疫治疗的反应性。
1
*
0.8
TNF-α mRNA表达
0.6
0.4
0.2
0
TT
TC
CC
基因型
CD14 C-159T基因多态性对 TNF-α mRNA表达的影响
12ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
TT
TC
CC
60
*
*
45
血浆 LBP浓度 (μg/ml)
30
15
0 1
3
7
14
21
28
伤后时间（d）
CD14 C-159T基因多态性对LBP浓度的影响
13
• 在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100 亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿。
• 发病人数正以年1.5％的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继 续增加的趋势。
Sands KE et al. JAMA. 1997; 278: 234-40; † Based on data for septicemia. Murphy SL. National Vital Statistics Reports. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure.
基因大规模直接测序，明确了中国人群中 一些在创、烧伤感染发病中起关键作用的效应 分子的基因多态性分布，并初步进行了临床关 联分析和功能研究。
已明确 TLR4受体 5’ 区-1892G→A、-1837 A→G、 CD14 启动子区 -1145G/A 和 -159C/T、 IL-1β启动子区-1470 G→C 、-511T→C和 -31 C→T与创伤感染易感性存在密切的内在联系。
脓毒症基础研究进展
遗传背景 (基因多态性研究) 重要诱发因素 (微生物及其产物、内/外毒素作用) 晚期炎性介质与效应分子 (高迁移率族蛋白-1、BH4) 细胞内信号转导机制 (MAPK通路, JAK/STAT通路) 网络效应与器官间相互作用 (神经-内分泌-免疫
凝血-纤溶-炎症) 基因组学与蛋白组学 调节方法与干预途径 (活化蛋白C)
携带不同CD14基因多态性烧伤患者 单核细胞表面HLA-DR的表达
单核细胞表面HLA-DR的表达（ABC)
25000 20000 15000 10000
5000 0 0
*
5
CC
TC
TT
*
*
10
15
20
25
30
伤后天数(天）
烧伤脓毒症患者预后与单核细胞 HLA-DR结合量的关系
30000 25000 20000 15000