三氮唑类抗真菌药物的研究进展
三唑类抗真菌药物肺组织渗透性研究进展
三唑类抗真菌药物肺组织渗透性研究进展阎鸿焰;黄银;陈诚;秦博;张灵;杨勇【摘要】肺部真菌感染患者在使用三唑类抗真菌药物后,肺组织感染/定植部位的药物浓度能够更准确地反映临床疗效.该文总结了肺部真菌感染患者使用三唑类抗真菌药物后肺组织药物浓度的相关研究进展,并综述肺泡上皮衬液中药物浓度测定方法和不同药物渗透特点.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)003【总页数】7页(P287-293)【关键词】抗真菌药物,三唑类;真菌感染,肺部;肺泡上皮衬液;肺组织浓度【作者】阎鸿焰;黄银;陈诚;秦博;张灵;杨勇【作者单位】电子科技大学医学院,个体化药物治疗四川省重点实验室,成都611731;四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,成都 610072;电子科技大学医学院,个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 611731;四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,成都 610072;电子科技大学医学院,个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 611731;四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,成都 610072;电子科技大学医学院,个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 611731;四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,成都 610072;电子科技大学医学院,个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 611731;四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,成都 610072;电子科技大学医学院,个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 611731;四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,成都 610072【正文语种】中文【中图分类】R978.5;R969足够的药物渗透到微生物感染/定植部位对于抗微生物治疗结局至关重要，肺泡上皮衬液(epithelial lining fluid，ELF)是细胞外肺部微生物感染/定植的重要部位[1-2]。
临床治疗中都是以抗菌药物的血药浓度与最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)或最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration，MBC)之间的关系来评估抗菌药物的疗效，而感染/定植部位的抗菌药物浓度更能准确抗菌药物疗效。
1,2,4-三氮唑的生产与市场
1,2,4-三氮唑的生产与市场分子式：C2H3N3分子量：69.07CAS号：288-88-0性质：无色针状结晶。
熔点120-121℃，沸点260℃（分解）。
溶于水和乙醇。
制备方法：由甲酰胺与肼反应而得。
用途：该品用于农药、医药（氟康唑）、染料、橡胶助剂的生产，也用于复制系统的光电导体。
《1,2,4-三氮唑市场调研报告》是在1,2,4-三氮唑的行业背景下结合整个1,2,4-三氮唑产业链的研究来揭示1,2,4-三氮唑发展并判断其未来前景的研究报告。
《1,2,4-三氮唑市场调研报告》数据来源于国家统计局、海关总署、国内外大型数据库、以及最新外刊的直接翻译和实地考察。
《1,2,4-三氮唑市场调研报告》将通过对1,2,4-三氮唑国家产业政策环境、技术发展情况，消费前景、供给状况以及世界供需状况等几大部分的数据研究来探求1,2,4-三氮唑行业未来的发展前景。
通过研究力图回答如下几个业内人士非常关注的几个问题：1、1,2,4-三氮唑的技术发展趋势如何？2、1,2,4-三氮唑的需求现状如何？1,2,4-三氮唑增长潜力有多大？3、1,2,4-三氮唑生产现状如何？增长潜力如何？4、1,2,4-三氮唑的进出口如何？5、1,2,4-三氮唑的销售渠道如何？通过阅读《1,2,4-三氮唑市场调研报告》，可以使得业内相关人士对整个产业的发展有全面的把握，从而能够更加准确地做出相应的投资决策。
附：《1,2,4-三氮唑市场调研报告》目录第一章1,2,4-三氮唑概述第一节定义及介绍第二节概述及用途第二章1,2,4-三氮唑技术发展趋势第三章1,2,4-三氮唑国内市场综述第一节市场状况分析及预测第二节产量及产能情况分析及预测第三节需求量情况分析及预测第四节产供需状况分析及预测第五节价格变动趋势分析及预测第六节进出口情况分析第四章国内1,2,4-三氮唑生产厂家介绍第五章国内1,2,4-三氮唑拟建及在建项目第六章1,2,4-三氮唑经销商第七章国外1,2,4-三氮唑市场分析第一节国外市场概述第二节亚洲市场分析第三节欧盟市场分析第四节北美自由贸易区市场分析第八章国外1,2,4-三氮唑生产商进口商概述1, 现在购买,赠送价值680元的1,2,4-三氮唑的«科技、经济专题资料汇编»«科技、经济专题资料汇编»即时跟踪报道国内外最新的科技、经济信息，汇集1993年以来有关科技及经济方面的各类详尽中文全文资料。
抗菌药和抗真菌药测试题
SO2NH N H 2N 抗菌药和抗真菌药测试题一、 A 型选择题1.最先发觉的磺胺类抗菌药为 A.百浪多息 B. 可溶性百浪多息C. 对乙酰氨基苯磺酰胺D. 对氨基苯磺酰胺E. 苯磺酰胺 2. 复方新诺明是由A. 磺胺醋酰与甲氧苄啶组成B. 磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成C. 磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成D. 磺胺噻唑与甲氧苄啶组成E. 对氨基苯磺酰胺与甲氧苄啶组成 3. 能进入脑脊液的磺胺类药物是A. 磺胺醋酰B. 磺胺嘧啶C. 磺胺甲噁唑D. 磺胺噻唑嘧啶E. 对氨基苯磺酰胺4. 磺胺嘧啶的那种碱金属盐可用于医治绿脓杆菌 A. 钠盐 B. 钙盐C. 钾盐D. 铜盐E. 银盐5. 甲氧苄啶的化学名为A. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，6-pyrimidinediamineB. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-4，6-pyrimidinediamineC. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamineD. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl] ethyl]-2，4-pyrimidinediamineE. 5-[[3，4，5- trimethyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine 6. 磺胺嘧啶的化学名为B. 4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamideC. 3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideD. 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideE. 4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide 7. 的名称为A. SulfadiazineB. SulfsmethoxazoleSO 2NHN H 2N SO 2NHNH 2N N OMeSO 2NH N H 2N NCH 2CH 3OSO 2NHN H 2NOCH 3SO 2NHN H 2NS NNH NO COOH FNNNOCOOH FCH 33CH 3NNH N O COOH FNH 2CH 3F CH 3NN OCOOH FNH 23OMeNNH 3N NOMe OMeSMeNH 2NH 2N NOMe OMeOMeNH 2NH 2N NOMeOMeBrNH 2NH 2N NOMeOMeCH 2CH 2OCH 3NH 2NH 2C. Sulfathiazole D. Sulfacetamide E. sulfamethoxypyridazine8. 磺胺甲噁唑的化学结构为A. B. C. D.E.9. 环丙沙星的化学结构为A. B.C. D. E.10.. 甲氧苄啶的化学结构为A. B.C. D.NNH3NNH 3NNH N O COOH FNH 2CH 3F CH 3NNOCOOH FNH 23OMeNN NOCOOH FCH 3CH 3CH 3N N OMeOCH 2CH 2OCH 3NH 2NH 2E.11. 下列有关磺胺类抗菌药的结构与活性的关系的描述哪个是不正确的A. 氨基与磺酰氨基在苯环上必需互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。
唑类抗真菌药物的药理学和毒理学研究进展
(上接第127页)进行LC A白细胞共同抗体、角蛋白CK的抗体一步法[122]。
对鉴别淋巴瘤及分化差的癌、肉瘤,应用微波的方法对冰冻切片进行了免疫组织化学染色,得到了满意效果。
我们使用DAK O EPOS G FAP抗体,采用微波辐射技术进行石蜡切片的免疫组织化学染色目前文献中尚未见报道。
从微波法与标准法两种方法在组织形态学的免疫组织化学染色结果看,胶质肉瘤、胶质母细胞瘤及星形细胞瘤G FAP均出现了阳性表达,而且阳性程度一致,阳性对照组的脑组织中星形细胞阳性,阴性对照组脑膜瘤细胞为阴性表达,这说明微波法与标准法同样准确、清晰度高,而在时间上微波法比标准法大大节省了时间,占有优势,染色仅需20min,而常规染色则需要80min。
由此看出,使用微波的方法为快速的病理鉴别诊断工作提供了可靠的依据,值得推广应用。
参考文献:[1] Chiosi M,Lestani M,Pedron S,et al.A rapid immunostainingMethod for frozen section.Biotech Histochem,1994,69:2352239.[2] 马大烈,郑青渝,李全华.微波En vision免疫组织化学技术及其应用.中华病理杂志,1998,27:1532154.(收稿日期:2005-09-14)中图分类号:R99 文献标识码:B 文章编号:1002-3127(2006)02-0128-03・药物毒理・唑类抗真菌药物的药理学和毒理学研究进展曹安民,施畅,廖明阳(军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850)关键词:唑类抗真菌药物;药理学;毒理学 唑类抗真菌药在临床上广泛用于治疗深部真菌和浅表真菌感染,早期开发的咪唑类药物以克霉唑和酮康唑为代表,是治疗浅表性真菌感染的首选药物。
此类药物可与人体细胞色素P450(CY P450)蛋白血红素辅基Fe原子配位结合,因而具有一定的肝毒性,并对肾上腺和性腺有一定的抑制作用,致使其临床应用受到限制。
氮唑类抗真菌药物的研究进展
氮唑类抗真菌药物的研究进展卢慧斌(内蒙古大学化学化工学院) 摘 要 本文介绍了现有重要的氮唑类抗真菌药物。
由于氮唑类药物的杀菌机理是抑制真菌细胞所需的物质而进行杀菌的,因此氮唑类抗真菌药物近年来研究比较集中,具有广泛的研究前景。
关键词 真菌;氮唑类抗真菌药物;研究进展1 前言由致病性真菌引起的感染是一种常见多发疾病,它分为浅表组织和深部组织两种感染。
前者多由毛癣菌等皮肤癣菌引起,后者通常由隐球菌、曲霉菌等引起。
随着广谱抗菌素、皮质激素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的广泛使用以及大型手术的增多,破坏了正常菌丛的共生关系,使肌体对真菌的抵抗力降低,从而导致深部真菌感染日趋严重,已成为艾滋病人、白血病人主要的死亡原因之一。
早期研制的抗真菌药物主要用于局部浅表真菌感染,对深部感染的疗效尚不理想,现有的抗真菌药物中,氮唑类药物对深部真菌感染的疗效较为理想,所以一直是抗真菌药物中研究的热点。
氮唑类药物的杀菌机理:氮唑类化合物能与细胞色素P-450结合,从而阻断依赖于细胞色素P-450氧化酶催化的羊毛甾醇C14α-脱甲基化反应,阻断麦角甾醇的生物合成。
羊毛甾醇的蓄积使真菌生长繁殖所必需的麦角甾醇缺乏,抑制真菌的生长。
由于其杀菌机理特殊,长期受到科学研究者的重视。
目前,氮唑类抗真菌药物越来越多地和其它药物联合用于临床试验中,具有良好的发展前景。
2 现有的几种氮唑类药物211 伊曲康唑(itraconazole )此种药物是由三氮唑环取代咪唑环得到。
易口服且抗菌谱广,对曲霉菌的作用尤为显著〔1〕。
但是此药物不易透过血脑屏障,且毒副作用大,因此使用范围受到限制。
212 氟康唑(fluconazole )氟康唑是新型三唑类抗真菌药物,能特异、有效地抑制真菌的甾醇合成。
它对各种动物的真菌感染:如念珠菌属感染、新型隐球菌感染、小孢子菌属感染及毛癣菌属、表皮癣菌、糖秕孢子菌等感染均有效,氟康唑口服吸收良好,生物利用度可达静注给药的90%以上,口服该药1～2小时后,一般血药浓度可达峰值,血浆消除半衰期约为30小时,血药浓度与剂量成正比,血浆蛋白结合率较低,一般为11～12%。
含三唑的抗微生物药物研究进展
（ １重庆 医科 大 学 药 学院 ， 重庆 ４ ０ １ ； ００ ６
２西 南 大 学化 学化 工 学 院 ， 重庆 ４ ０ １ ） ０ ７５
摘 要 ： 含 三 唑 的 化 合物 是 目前抗 微 生 物药 物 研 究 开 发 中 的热 点领 域之 一 。本 文 结 合 国 内 外 文献 简述 了 在抗 菌 、 真 菌 、 结 抗 抗
般 认 为 ， 三 唑 的 抗 真 菌 药 是 真 菌 羊 毛 甾 醇 含
１ ａ去 甲基 化 酶 （ ４ Ｏ Ｄ ） ４一 Ｐ ５ －Ｍ 抑制 剂 ， 过三 唑 环上 的 ４ 通 位 氮原 子 与 Ｐ ５ 红 素辅 基 亚铁 离 子 相络 合 ， ４ Ｏｎ 血 阻
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中 国抗 生 素 杂 志 ２ ０ 年 １ ０７ Ｏ月 第 ３ ２卷 第 １ 期 Ｏ
・５ ７ ・ ８
文 章编 号 ： ０ １ ８ ８ （ ０ ７ １ — ５ ７０ １ ０— ６ ９ ２０ ）００ ８—７
含 三唑 的抗 微 生物 药物 研 究进展
ａ ｔ ｃ ｏ ｉ ｌａ ｅ ｔ ｎ ｔｉ ｘ ｅ ｔ ｄ ｔ ａ ｅ ｔ ｉｚ ｌｓ ｗｉｈ ｐ ｔ ｎ ｉ ｌ ｉｌ ｇ ｃ ｌ ｃ ｉ ｉ ｌ ｂ ｅ ｅ ｏ ｅ ． ｎ ｉ ｒ ｂ ａ ｇ ｎ ｓ ａ ｄ ｉ ｓ ｅ ｐ ｃ ｅ ｈ ｔｎ ｗ ｒａ ｏ ｅ ｔ ｏ ｅ ｔ ｌ ｂ ｏ ｏ ｉａ ｔ ｔ ｗｉ ｅ ｄ ｖ ｌ ｐ ｄ ｍｉ ａ ｙ ａ ｖ ｙ ｌ
ｎ ｆｃ ｎ ｐ ｒ ｃ ｈｏ ｅ， ｔ ｉ ｚ ｅ ｕ ｌ ｕ ａ ｅ ｒ ｄｉ ｅ ｓ ｆｅ ｐ ｒ ｃ ｏ ｉａ ａ ｔｖ ｔｅ ｉ ｖ ｒｏ ｔ ｐ ｓ ｉｉａ ｔ ｈａ ｍａ ｏｐ ｒ ｒａ ｏｌ ｎ ｃ ｅ ｓ ｐｐ ａ ｓ ｖ ｒ ｉｉｄ ｈａ ｍａ ｏｌ ｇ ｃ ｌ ｃ ｉ ｉｉ ｓ ｎ ａ ｉ ｕｓ ｙ ｅ ｏｆ
抗真菌药物的研究进展
物。 最近报道的一类与联苯苄唑相关的衍生物１ （ ．芳基） ［ （一 基 一Ｈ－． 咯基 ） 基 ］１ 咪 唑 类（ ： ） 白色 ４芳 １ ３吡 Ｅ 一 ｐ 图１ １对
念珠 菌（ ａ ｄｄ ｌｉａ ｓ￣ 其他 念珠 菌表现 出较 强的 Ｃ ｎ ｉａａｂｃ ｎ） ｌ 体 内和 体外 抗 真 菌活 性 。 值得 关 注 的是 ， 中某 些 衍 其 生物对 耐 氟 康 唑菌株 也有 较 强的 体外活性 ， 其ＭＩ Ｃ 为 ００ ６ ０２ ｐ ／ 。 有一个二氧 戊 环的苯 乙基咪 唑 类 ．１ － ．５ ｇｍＬ 具
一
药物 酮康 唑（ｅｏｏ ａｏｅ 图１ ２是第一 个对各种酵 母 ｋｔｃｎ ｚｌ， ： ） 菌和双 态 性真 菌都 具 有活性 的广谱 药物 ， 口服生物 利 其 用度 良好 ， 用于 治疗 严重侵 入性 真 菌感 染 。 曾有 临床 报 道， 酮康 唑用于 健康 成 人会发生 药物相 关性不 良反应 ，
中图分 类号 ：Ｒ ７ ． ９ ８５
文献标识码 ：Ａ
文章编号 ：１０ —７ １２ ０ ）６０４ —６ ０ １８ ５ （０７０ —２ ６０
近年 来 ， 菌感染 （ 别 是侵 入性真 菌感 染） 真 特 的发 生 率 不 断增 大 ， 对人类 健康 造 成了严重危 害。 期 在美 国 近 进行 的一项 流行病 调查 结果 显示 ， ９ ９ ２ ０ 年 间， １７ － ０ ０ 真 菌 性 脓毒 症 的发 病 率上 升了３ 倍。引起 侵 入性 真 菌感 染 的 最常见 致病 菌包 括念 珠菌 属（ 占侵入性 真 菌感染 病 例
ＡＩ 患者 中， ＤＳ 危及 生命 的全 身性 真 菌感 染 的发 生率 增 长 迅速 。 可能导 致侵 入性 真菌感 染发生率 增加 的其他 因 素 还有： 免疫调 节剂 在骨髓 或 器官移 植患者 的预 防性 使 用 ， 肿瘤 药物、 抗 肾上 腺素皮 质激 素的长 期使用 ， 以及抗 生素 的滥 用。 外， 此 血管 内插 管、 腹膜 透析、 血液透 析和 肠外 营养 法等操 作也会导 致真 菌感 染 的增多。 着耐 受 随 现有抗 真 菌药物 的真菌不 断增 多， 究者们 也更加 热 衷 研 于开发新 的更有效 的抗真 菌药物 。 ９ ６ ２０ 年这十年 １９ － ０ ５ 中， Ｐ ｂ Ｄ ｚ 在 ｕ ＭＥ ） 发表 的关于抗 真菌 药物 的文 章数较 上
抗真菌药物的开发历程与研究进展
抗真菌药物的开发历程与研究进展抗真菌药物是针对真菌病所设计的一类药物，在疾病治疗过程中扮演着至关重要的角色。
自20世纪以来，随着对真菌病的研究日益深入，抗真菌药物的开发历程也逐渐加快，并取得了很大的进展。
本文将重点介绍抗真菌药物的开发历程和研究进展。
一、抗真菌药物的发展历程抗真菌药物的历史可以追溯到20世纪初期的发现链霉素，这被认为是真菌药物研究的里程碑。
1945年，对甲氧苄氧嗪（Amphotericin B）的发现开创了抗真菌药物的先河，随后又出现了青霉素类和咪唑类的药物。
这些药物都有明显的局限性，如存在严重的副作用和治疗效果与真菌菌株之间的不同。
为此，研究人员开始尝试开发更安全、多功能的抗真菌药物。
在20世纪80年代初期，由于艾滋病的广泛传播，研究人员开始对二十四烷酸胆汁酸（Bile Acid-24-Derivatives）进行深入研究，成果非常显著。
该类药物可与真菌的膜蛋白相互作用，破坏真菌细胞壁，从而达到抑制真菌的效果。
这类药物包括伊曲康唑（Itraconazole）、氟康唑（Fluconazole）、克霉唑（Ketoconazole）等，得到了广泛的临床应用。
二、抗真菌药物的研究进展1.靶向药物靶向药物是针对不同的真菌病治疗而设计的药物，这种药物主要通过与真菌分子靶标相互作用实现目标治疗。
一直以来，靶向药物的开发一直是抗真菌药物研究的重点。
例如，离子通道制剂通过靶向钙离子缺乏以实现抑制真菌的目的，其中以酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的候选靶点为基础，进行了大量研究。
这些靶向药物有望在降低药物耐受性和副作用的同时，提高抗真菌疗效。
2. 免疫调节剂免疫调节剂也是近年来抗真菌药物研究的一个重要领域。
这些药物通过增强患者的免疫系统，从而帮助患者抵抗真菌感染。
免疫调控剂可帮助患者增加抗体、介导细胞等的数量和活性，进而提高免疫系统对真菌感染的恢复能力。
目前，有许多免疫调节剂正在开发中，包括源自山核桃树的赤藓醇（tageserol）和植物抗菌素穿心莲酸。
2023年苯并三氮唑行业市场环境分析
2023年苯并三氮唑行业市场环境分析一、行业概述苯并三氮唑是指三唑并苯环化合物，其化学式为C11H6N4，用于农药、染料、医药等领域。
作为一种主要的三唑类农药，苯并三氮唑已成为全球农药市场的重要品种之一。
随着全球人口的不断增长和农业生产的发展，农药市场的需求也在不断增加，推动了苯并三氮唑的发展。
二、市场环境分析1.需求增加苯并三氮唑由于其广谱、高效、低毒的特点，在农业生产中广泛应用，目前已成为全球市场上最大的除草剂和杀虫剂之一。
随着全球人口的不断增长和农业生产的发展，农药市场需求不断增加，推动了苯并三氮唑产业的发展。
2. 国家政策支持中国的农药产业是国家重点支持的行业之一，政府出台了一系列政策利好，鼓励企业加大研发力度，提高产品质量和效率，以提高国内农药市场的竞争力。
同时，政府也在加强环保和食品安全监管，要求企业在生产过程中遵守环保法规和标准，提高产品的安全性，推动了苯并三氮唑产业的升级。
3. 技术创新随着科技的不断进步和人们对绿色、环保、健康等生活方式的追求，农药市场对新型、高效、低毒的产品需求越来越大。
苯并三氮唑生产企业在技术创新上不断努力，研发出更为环保、高效、低毒的产品，满足市场需求。
这些新产品的出现，将进一步推动苯并三氮唑产业的发展。
4.市场竞争加剧苯并三氮唑产业市场竞争加剧，市场中品牌多、产品质量不同，市场份额逐渐被几大品牌所占据，同质化严重。
同时，市场需求不断提升，价格波动较大，厂家之间竞争激烈，企业生存面临较大压力。
三、发展趋势1.市场集中度提高市场竞争日益加剧，企业之间的合作与并购成为一个重要的趋势。
市场集中度提高，企业在研发、制造、销售方面都能更大程度地发挥协同效应，增加在市场中的竞争力。
2. 环保要求提高随着环保意识的不断提高和政策的推行，化学品生产要求逐渐提高，苯并三氮唑企业需要进一步加大环保投入，将环保要求贯穿到生产的全过程中。
高效、低毒、环保的产品将成为市场的新趋势。
三氮唑类衍生物的设计、合成、构效关系及抗真菌活性研究
目录摘要...................................................................................................... - 1 - Abstract .................................................................................................. - 4 - 缩略词表 ............................................................................................... - 8 - 第一章研究背景 ................................................................................. - 9 -一、抗真菌药物研发所面临的问题和需求 ................................. - 9 -二、目前抗侵袭性真菌感染药物的类型及其局限性 ............... - 11 -三、唑类药物近六年来的研究进展 ........................................... - 18 -四、氮唑类药物作用机制、靶酶信息及药物结合模式 ........... - 26 - 第二章课题设计思想 ....................................................................... - 32 -一、氮唑类药物设计所面临的问题 ........................................... - 32 -二、氮唑类抗真菌化合物的设计和筛选过程 ........................... - 35 - 第三章结果与讨论 ........................................................................... - 49 -一、化学部分 ............................................................................... - 49 -二、药理部分 ............................................................................... - 90 -三、构效关系讨论 ....................................................................... - 99 -四、药效部分 ............................................................................. - 117 -五、初步药代动力学研究 ......................................................... - 127 -六、亚急性毒性实验 ................................................................. - 127 -七、作用机制研究 ..................................................................... - 128 -八、研究小结 ............................................................................. - 130 - 第四章实验部分 ............................................................................. - 132 -一、仪器设备 ............................................................................. - 132 -二、化学合成部分 ..................................................................... - 132 -三、药理与药效部分 ................................................................. - 140 -四、分子对接部分 ..................................................................... - 147 - 参考文献 ........................................................................................... - 148 - 附录.................................................................................................... - 156 - 综述.................................................................................................... - 206 - 发表论文情况 ................................................................................... - 219 - 致谢.................................................................................................... - 220 -三氮唑类衍生物的设计、合成、构效关系及抗真菌活性研究摘要在过去的三十年里，威胁生命的侵袭性真菌感染在免疫抑制或免疫缺陷患者中的发病率越来越高。
三唑类杀菌剂
目前我国开发和使用的三唑类杀菌剂的种类、作用特点和应用价值摘要：三唑类杀菌剂是目前研究和应用中比较热点的一类杀菌剂，本文就目前三唑类杀菌剂在我国开发和使用情况及其种类、作用特点和应用价值做了简要概括。
关键词：三唑类杀菌剂种类作用特点应用价值一、引言1、三唑类杀菌剂的发展史三唑类衍生物作为杀菌剂已有悠久的历史，迄今为止已有众多的三唑类药物用于临床医药杀菌剂、农业应用杀菌剂等。
三唑类杀菌剂是指含有三氮唑的化合物。
作为农药杀菌剂使用的三唑类杀菌剂是一类有机杂环类化合物,是七十年代以来发展起来的一类高效杀菌剂。
20世纪60年代中期，荷兰Philiph-Dupher公司开发出第一个1，2，4一三唑类杀菌剂—威菌灵，三唑类杀菌剂的相关研究受到研究工作者的广泛关注。
德国拜耳公司(Bayer)和比利时Janssen公司于20世纪60年代末首先报道了1一取代唑类衍生物的杀菌活性。
20世纪70年代，三唑类化合物的高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视，与此同时，拜耳公司研究人员发现，发现N-甲基碳上的取代基团可广泛地被其他基团所取代，而其生物活性保持不变或有所提高。
人们通过取代基团的变换(如苯基可以被五元或六元杂环、各类型的饱和或不饱和的烷基、酯、酮等官能团或桥苄基所取代)，合成并筛选出一批具有杀菌活性的三唑类化合物。
其中包括活性很高的三唑基——O-，N-乙缩醛类化合物。
后来又开发了内吸性杀菌剂三唑酮、三唑醇等。
迄今为止，已开发的内吸性杀菌剂主要有三唑类、苯并唑唑类、嘧啶类、唑唑类、吗啉类等，其中最重要的内吸性杀菌剂是三唑类化合物。
已经问世并商品化的三唑类化合物有拜耳公司的氟三唑、三唑酮、三唑醇，Jenssen公司的乙环唑、丙环唑，英国CIC公司的多效唑(PP33)、苄氯三唑醇等。
九十年代初期研发的戊唑醇，最近研发出来的四氟醚唑、羟菌唑、丙硫菌唑、氟硅唑等。
新型的三唑类化合物,与常用的三唑酮等三唑类杀菌剂相比,分子结构变化很大,且大多含氟,除对禾谷类作物锈病、白粉病有活性外,对纹枯病等病害亦有很好的活性且持效期长。
三唑类抗深部真菌药的临床药学进展
好 的优 点 ，这是 由于 ：①氟康 唑分 子量小 ，为 ３５ ０， 而伊 曲康唑分 子量 为 ７６ ０ ；② 氟康 唑 ２位 中心 ｃ上
有 一 个 羟 基 增 加 了水 溶 性 ： ４１ ３位 上 具 有 极 性 小 ．有 利 于 分 配 性 的 双 三 唑 ．２ ．
侵袭性 曲霉菌病呈 增多趋 势 ．对第 一代 三唑类 进行
了结构改造 ，研制 出伏立康 唑 、雷 伏康 唑 、泊 沙康
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第 ５卷
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专 家 坪
Ｃｌ ｃ ｅ ｃ ｔ ｏ ｉ ａＩ ｎｉ Ｍ ｄｉａ ｉ Ｊ ｕｍａｌ ｏｎ
首都 医科大学 附属北京友谊医院 （Ｌ Ｊ京 １０ ５ ） ０ ０ ０
【 中图分类号 】 Ｒ ７ ． ９ ８５
【 献标 识码 】 Ｂ 文
１ 概 述
表 ２ 唑类 抗 深 部 真 菌 药
为适 应临床抗 深部真 菌感染 的需 要 ，抗深 部 真 菌药逐渐 向低毒 、广谱 和高 效的方 向发展 。如通 过
表 ３ 三 唑 类 抗 深 部 真 菌 感 染 药 的 分 类
真 菌感染 的三 唑类的临床药学进 展进行 简介。
表 １ 抗 深 部 真 菌 药 的 分 类
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
删除 。② 由于不 良反应严 重酮康 唑 已很 少作 为全 身
用药 酮 康 唑片剂 已从 ２０ ００版 我 国基 本 药物 名单 中删除
改进 两性 霉素 Ｂ的剂型 而研 制 出 ３种脂 质型 制剂 ，
减少 了肾毒性 和发热 等即刻反 应 。在筛选 新 的化 学 结 构寻求 新 靶点方 面开 发 出 Ｂ Ｄ 葡 聚糖合 成 酶抑 — 一 制剂棘 白菌素类抗真 菌药 。而三唑类抗 真菌 药物 的 开发在优 化氟康 唑等化学结 构 ．研 制出第二 代三 唑 类伏 立康 唑 和开 发 Ｂ 环 糊精 包合 型 新制 剂等 两 方 一 面都 获得 了显著 的成就 （ 见表 １ 。本文仅 对抗 深部 ）
氟康唑类似物的研究进展
氟康唑类似物的研究进展许克寒;黄蕾;吴俊琪;戚麟;金永生;俞世冲【摘要】氟康唑是第三代三唑类抗真菌药物,具有水溶性好、广谱和低毒等优点,是临床上治疗真菌感染的首选药物.随着氟康唑耐药菌株的不断出现,研制新型氟康唑类似物成为重要的科研课题.通过对氟康唑结构的修饰,获得新型氟康唑类似物,为进一步的新药合成研究提供线索.%Fluconazole,the third generation of triazole-antifungal drug,becomes the first choice in the treatment of fun-gal infection due to its broad antifungal spectrum,good water solubility and low toxicity.With an increasingly drug-resistant strain,developing new fluconazole derivatives is becoming an attractive topic.This review mainly indicates that people can get new fluconazole derivatives used by clinic through structural modification of fluconazole,which will give clues for advanced re-search.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2016(034)002【总页数】5页(P110-113,128)【关键词】氟康唑;抗真菌药;结构修饰;合成【作者】许克寒;黄蕾;吴俊琪;戚麟;金永生;俞世冲【作者单位】第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R916;R978.5氟康唑是WHO推荐的三唑类抗真菌药物。
三氢唑类抗真菌剂的研究进展
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可 得 到 ＴＭＨＱ。 以 ５一异 丙 基 偏 三 甲 苯 计 ， ＴＭＨＱ 的总 收 率 为 ６ ％ ～６ ％ 。该 工 艺 相 对 简 单 ， 需 压 ３ ８ 无 力 ， 目前 ５ 异 丙 基 偏 三 甲 苯 原 料 的 纯 度 较 低 ， 但 只
性 强 的新 型抗 真 菌 药 物 。按 其 结 构 可 分 为 三 氮 唑 醇 类 抗 真 菌 剂 、 氮 唑 硫 类 抗 真 菌 剂 、 氮 唑 一ｌ ３一 三 三 ， 二 氧 戊 环 类 抗 真菌 剂 ＿一 ｌ。
ｌ 三 氦 唑 醇 类 抗 真 菌 剂
氟康 唑 （ ） 口服 ， １可 抗菌 谱 广 ， 中半 衰 期 长 ， 脑 血 在 髓 中有 较 好 的分 布 ， 治疗 爱 滋 病 和 其 它病 人 并 发 的隐 球 菌脑 膜 炎 疗 效 好 毒 性 小 ， 已 进入 市 场 多年 ：但 由 它
蚀 ， 造 成 污染 等 优 点 ， 目前 国 内外 比较 先 进 的工 不 是 艺 。ＴＭＨＱ 是 维 生 素 Ｅ 的重 要 中 间 体 ， 比较 好 的 有 经 济 效 益 和 社 会 效 益 ， 此 适 时 开 发 和 扩 大 生 产 是 因
于耐药 菌株 尤其 是耐 氟康 唑真 菌 的 出 现一 则需 要 更 ，
新更好的唑类药物 因此合成了大量的唑类衍 生物 ， 氟康 唑的 三唑环 的 ３位 引入 一 个 苯 乙烯 基得 到 的 Ｄ一
新型三唑类抗真菌药物的合成及其抑菌活性研究
［ 摘要 ］ 目 的 设 计 合 成 新 的 三 氮 唑类 化合 物 ， 并 对 其 进 行 体 外 抑 菌 活 性 研 究 。方 法 以 １ ， ３ － 二氟苯为原料 ， 运用 Ｃ ｌ ｉ ｃ ｋ 反 应 合 成 一 系列 目标 化 合 物 ； 用 微 量 液 体 稀 释 法 检 测 目标 化 合 物 ， 测 定 其 体 外 抗 真 菌 活 性 。 结 果 合 成 了 １ ２个 目标 化 合 物 ； 所 有 化 合 物对 所 选 真 菌 均 表 现 出 一 定 的 抑 菌 活 性 。结 论 取 代 基 的 电子 效 应 对 化 合 物 活 性 有 影 响 ， 供 电 子 基 团 比吸 电子 基
Ｐ ＡＮＧ Ｔａ ｏ ， ＷＵ Ｍａ ｏ — ｅ ｈ ｅ ｎ ｇ ， ＷＡＮＧ Ｘ ｉ ａ ｏ — ｙ ｉ （ １ ． Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｙ ， Ｃ ｈ ａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｅ ｎ ｇ Ｈｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ Ｍｉ ｌ ｉ ｔ ａ ｒ ｙ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ，
药学实践杂志
２ ０ １ ３年 ９月 ２ ５ 日第 ３ １ 卷 第 ５期
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｐｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｃ ｅ ， Ｖｏ １ ． ３ １， Ｎ ｏ ． ５， Ｓ ｅ ｐ ｔ ｅ ｍｂ ｅ ｒ ２ ５， ２ ０ １ ３
２ ０ ０ ４ ３ ３ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ３ ． Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｏ ｆ Ｆ ｏ ｏ ｄ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ Ｏ ｃ ｅ ａ ｎ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ ２ ０ １ ３ ０ ６ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
抗真菌药物研究进展_魏文华
抗真菌药物研究进展魏文华曲秀君胡欣张君作者单位：261011潍坊市妇幼保健院真菌病可分为浅表性真菌病、皮肤真菌病与系统性真菌病三大类，其中最严重的真菌病为深部系统性真菌病。
目前危害人类健康最严重的3种致病真菌是烟曲霉、白色念珠菌和新型隐球菌。
近年由于多种原因真菌感染尤其是深部真菌感染的发病率逐年上升［1］。
另外，抗真菌药物的广泛运用，真菌的耐药性也越来越强。
现将从真菌的致病机理、抗真菌药的分类、抗真菌药的耐药性等几个方面进行简述。
1真菌的致病机理烟曲霉是真菌中研究较为清楚能产生毒性物质的真菌［2］。
通过产生一些真菌毒素抑制免疫反应或破坏局部组织。
另外，可产生多种细胞外酶以降解大分子物质，为真菌生长提供营养。
白念珠菌致病的首要条件是其黏附性［3］。
它被吞噬细胞吞噬后生成芽管并长出菌丝，从而穿透、破坏宿主细胞膜。
有些白色念珠菌能产生水解酶、脂酶及蛋白酶等多种酶类，参与白色念珠菌侵袭和破坏组织［4］。
新生隐球菌主要通过产生磷脂酶、荚膜、黑素、甘露醇、及通过分氧化酶系统等相关物质帮助菌体入侵宿主或逃避宿主细胞的防御系统［4］。
2抗真菌药的分类抗真菌药按结构可分为多烯类、唑类、核苷类、烯丙胺类、棘白菌素类等。
2.1多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药物可与真菌细胞膜磷脂双分子层上的甾醇物质发生相互作用，使细胞膜上产生水溶性的孔道，改变细胞膜的通透性，导致重要的细胞内容物流失而造成菌体死亡［5］。
目前多烯类抗真菌药物有：制霉菌素和两性霉素B ，两者结构类似。
制霉菌素对新型隐球菌、白色念珠菌、荚膜组织胞浆菌、曲霉和皮炎芽生菌等均有良好作用。
两性霉素B具有更广的抗真菌谱。
由于这两种抗真菌药毒副作用比较大，目前临床普遍使用这两种药物的相关新的剂型，例如相关脂质体剂型、胶质分散体或相关纳米制剂等。
2.2唑类抗真菌药唑类抗真菌药包括两种：咪唑类抗真菌药和三唑类抗真菌药。
唑类抗真菌药物选择性地抑制真菌细胞色素P450（CYP450）依赖性的14α-去甲基酶，使细胞膜麦角固醇缺乏、14α-甲基固醇蓄积、细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡［6］。
三唑类药物研究新进展_王艳
(Microsporum gypseum) 、 紫 色 毛 癣 菌 (Trichophyton violaceum)、羊毛状小孢子菌(Microsporum lanosum)、 须疮癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、絮状表皮癣 菌 (Epidermophyton floccosum) 等 多 种 皮 肤 真 菌 的 MIC80 值小于 0.0625 μg/mL[18], 有望在治疗皮肤性真 菌感染病方面发挥重要作用 , 目前正在进行长期毒 性等研究[19]. 化 合 物 4b~d 对 白 色 念 珠 菌 、 新 型 隐 球 菌 (Cryptococcus neoformans)等多种真菌的体外抑制作 用也强于氟康唑等临床药物 , MIC80 值在 0.0039~16 μg/mL 之间, 尤其是抗白色念珠菌的活性是氟康唑的 128 倍(MIC = 0.0039 μg/mL)[16]. 改变连接基 R2 为长 链烷基 , 随着分子柔性的增加 , 抗真菌能力增强 , 化 合物 4e 抗白色念珠菌的 MIC 值小于氟康唑、伊曲康 唑和伏立康唑[20]. 此外, 苯环上的取代基 R3 是硝基、氰基、三氟 甲基等吸电子基时 , 可与 CYP51 靶酶氨基酸残基 S378 发生氢键作用 , 增强其抗真菌活性 . 化合物 4f 对白色念珠菌 CA98001 的 MIC80 值为 0.00037 μg/mL, 抗真菌效果好于氟康唑和伊曲康唑 [21]. 将苯环用吡 啶、哌啶等杂环取代, 抗真菌活性减弱[22]. 哌嗪环是药物化学研究中常用的一类氮杂环 , 在药物分子中引入哌嗪环可有效调节化合物的理化 性质, 改善药物的药代动力学性质[23~25], 很多含哌嗪 环的化合物表现出了强的抗真菌活性 [26] . 侧链氨基 用哌嗪环修饰的一系列衍生物显示良好的抗真菌作 用, 如化合物 5 表现出宽的抗真菌谱, 对白色念珠菌 ATCC76615、新型隐球菌 ATCC32609、热带念珠菌 (Candida tropicalis)、近平滑念珠菌(Candida
三唑类杀菌剂及其中间体简析
三唑类杀菌剂(triazole fungicides)为有机杂环类化合物，化学结构共同特点是主链上含有羟基（酮基）、取代苯基和1,2,4-三唑基团。
三唑类杀菌剂是目前第二大杀菌剂类型。
这类药剂除对鞭毛菌亚门中卵菌无活性外，对子囊菌亚门、担子菌亚门和半知菌亚门的病原菌均有活性。
同时三氮唑类杀菌剂同时具有一定的植物生长调节活性。
发现过程60 年代中期, 荷兰的 Philiph -Dupher 公司开发了第一个1 , 2 , 4 三唑类杀菌剂———威菌灵,但是随后出现的几个 1 , 2 , 4 -三唑类杀菌剂都因其较窄的抑菌谱而未引起足够的重视。
60年代末, 西德拜尔(Bayer)公司和比利时Janssen 药物公司首先报道了 1 -取代唑类衍生物的杀菌活性。
拜尔公司研究人员从一个结构假设出发研究唑类化合物的杀菌活性, 即在“生物体内凡能生成高反应性能的碳酰离子的化合物, 必然具有某种活性。
经生物鉴定验证 ,它对酵母和植物病原菌有显著的抗菌活性。
试验结果表明, 当唑类成分主要是以咪唑和 1 , 2 , 4 -三唑为基本结构时 ,即使改变其取代基部分 ,并不丧失生物活性,并由此开发了代表性化合物氟三唑,已作为谷类和蔬菜白粉病防治药而应用。
70 年代,三唑类化合物的高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视, 各大公司先后开发研究表明, 苯基可广泛地被其它基团所取代,其生物活性保持不变, 或更加提高。
这类化合物的生物活性极高, 以后就被开发成最具代表性的内吸性杀菌剂三唑酮和三唑醇等系列优秀品种。
在实践中, 人们发现, 有些三唑类化合物不仅具有杀菌活性, 同时对植物生长有一定的调节活性。
B¨uchel 等人首先报道了具有植物生长活性的三唑类化合物,在含 0.05 %时可使豆类增产40 %。
三唑衍生物植物生长调节活性的发现使该类杀菌剂的研究更加活跃,各大公司先后开发并相继推出高效植物生长延缓剂PP333 ,植物生长抑制剂“抑芽唑”等三唑化合物。
氮唑类抗真菌药物的研究进展
氮唑类抗真菌药物的研究进展
卢慧斌
【期刊名称】《内蒙古石油化工》
【年(卷),期】2003(029)001
【摘要】本文介绍了现有重要的氮唑类抗真菌药物.由于氮唑类药物的杀菌机理是抑制真菌细胞所需的物质而进行杀菌的,因此氮唑类抗真菌药物近年来研究比较集中,具有广泛的研究前景.
【总页数】2页(P12-13)
【作者】卢慧斌
【作者单位】内蒙古大学化学化工学院
【正文语种】中文
【中图分类】TQ46
【相关文献】
1.氮唑类抗真菌药物靶酶CYP51的研究进展 [J], 李冉;张大志
2.三氮唑类抗真菌药物的研究进展 [J], 华俊国;张丽
3.三氮唑类抗真菌药物的研究进展 [J], 钟武;张万年
4.氮唑类抗真菌药物研究进展 [J], 刘超美;杨济秋
5.三氮唑类抗真菌药的治疗药物监测研究进展 [J], 詹莹;疏楠;郭楠;邵华;厉伟兰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。