2020骨髓瘤最新诊疗进展：复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略(完整版)
中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南(2020年版)
第2 位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法
治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，
MM 的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指
南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相
关注意事项，在难治复发性MM 部分增加了嵌合
抗原受体T 细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞
移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。
肾功能正常［肌酐清除率＞40ml/min或血清肌酐水平＜177umol/L（2.0mg/dl）］ 肾功能不全［肌酐清除率≤40ml/min或血清肌酐水平≥177umol/L（2.0mg/dl）］
中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020 年修订）
本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部 分及相关注意事项，在难治复发性MM 部分增加了嵌合 抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植 （autologous hematopoietic stem cell transplantation， ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。 本文是对该指南分析解读，供同行学习
·标准与讨论·
中国医师协会血液科医师分会
中华医
学会血液学分会
中国医师协会多发性
骨髓瘤专业委员会
通信作者：黄晓军，北京大学人民医院 北京大学
血液病研究所 国家血液系统疾病临床医学研究中
心100ห้องสมุดไป่ตู้44，Email：xjhrm@
【提要】 多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细
胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统
【关键词】 多发性骨髓瘤； 指南； 诊断； 治疗
一：临床表现
骨髓瘤相关器官功能损害 “CRAB”症状 C——血钙增高 R——肾功能损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌酐清除率下降） A——贫血（常为单纯正细胞正色素性贫血，少数伴白细胞、血小板减 少） B——骨病（骨痛、局部肿块、病理性骨折） 其他——免疫力下降、高粘滞血症、淀粉样病变等
《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)》解读参考答案(华医网国家1类5分)
《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)》解读国家I类5.0学分一、多发性骨髓瘤的早期诊治和管理1、MGCS的器官损害不包括（E）A、肾脏B、周围神经C、皮肤D、眼睛和出凝血系统E、嘴巴2、（A），骨意义的单克隆丙种球蛋白病A、MGBSB、MGDSC、MGNSD、MGRSE、POEMS3、（A）是早期诊断MM重要的入组或排除标准A、血浆粘稠度和ESRB、核磁共振C、肾脏活检D、血浆粘稠度和超声检查E、以上都不是4、（B）是诊断MGRS的金标准A、血常规B、肾脏活检C、核磁共振D、尿常规E、超声检查5、MM早期筛查的三个阶段是（A）A、调查问卷，M蛋白鉴定，MM专科检查B、常规体检，M蛋白鉴定，MM专科检查C、调查问卷，常规体检，MM专科检查D、调查问卷，M蛋白鉴定，常规体检E、人口筛查，M蛋白鉴定，MM专科检查二、多发性骨髓瘤的维持治疗1、除了已证实的疗效外，选择持续治疗方案不需要考虑（D）A、可耐受B、不良反应可控C、无累积毒性D、环境天气E、给药途径方便2、MM的治疗药物中属于免疫调节剂的是（D）A、苯达莫司汀B、马法兰C、硼替佐米D、沙利度胺E、帕比司他3、MM的巩固治疗大约需要（B）疗程A、4-6B、2-4C、2-5年D、6-8E、8-104、伊沙佐米应避免与（A）同服A、CYP3A强诱导剂B、来那度胺C、地塞米松D、沙利度胺E、安慰剂5、（A）指治疗后残留的肿瘤细胞，这些残留细胞最终导致疾病复发A、MRDB、PFSC、OSD、IRDE、CR三、高危多发性骨髓瘤的诊治管理1、MM的化疗方案中DRD方案指的是（A）A、CD38单抗+来那度胺+地塞米松B、CS1单抗+来那度胺+地塞米松C、伊沙佐米+来那度胺+地塞米松D、硼替佐米+来那度胺+地塞米松E、卡菲佐米+来那度胺+地塞米松2、（B）是CNS-MM的主要诊断标志A、CD56的阳性B、CD56的阴性C、CD57的阴性D、CD58的阴性E、CD59的阴性3、（A）为HR-MM标准治疗推荐方案A、KRD-SCTB、Dara-KRDC、DRD方案D、ERD方案E、VRD方案4、（C）是CNS-MM的标准的放射学检查方法A、超声B、X光C、增强磁共振成像D、多普勒彩超E、核磁5、MM治疗时需要考虑的因素有（E ）A、既往治疗B、疾病因素C、患者因素D、药物因素E、以上都是四、《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》更新解读1、《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》强调接受IMIDs药物患者需预防性（A）A、抗凝或抗血栓治疗B、抗凝或抗血小板降低治疗C、抗血小板或抗血栓治疗D、抗凝或抗病毒治疗E、抗病毒或抗血栓治疗2、《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》更新了骨病的治疗，推荐，强调局部放疗。
多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案
多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案第1篇多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案一、方案背景多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤，其特征为恶性浆细胞克隆性增生，血清中出现过量的单克隆免疫球蛋白，以及多发性骨髓瘤骨病。
鉴于多发性骨髓瘤的复杂性与治疗难度，制定一套合法合规、人性化且效果显著的治疗方案至关重要。
二、治疗目标1. 缓解病情，延长患者生存期；2. 控制病情进展，减轻患者痛苦；3. 改善患者生活质量，降低并发症发生率；4. 根据患者具体情况，制定个体化治疗方案。
三、治疗方案1. 诊断评估1.1 完善病史采集、体格检查及实验室检查，包括血常规、尿常规、血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳、骨髓穿刺涂片及活检等。
1.2 影像学检查：全身骨骼X线片、全身低剂量CT、MRI等。
1.3 心脏、肝脏、肾脏等脏器功能评估。
2. 初期治疗2.1 化学治疗：采用VAD（长春新碱+多柔比星+地塞米松）方案，或BD（硼替佐米+地塞米松）方案，根据患者病情及耐受性调整药物剂量。
2.2 支持治疗：纠正贫血、改善骨痛、预防感染等。
2.3 骨病治疗：针对骨髓瘤骨病，给予双磷酸盐类药物，减轻骨痛，预防病理性骨折。
3. 持续治疗3.1 疾病稳定期：采用口服药物（如沙利度胺、来那度胺等）维持治疗，定期监测病情。
3.2 疾病进展期：根据患者病情，调整化学治疗方案，可考虑联合使用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等。
3.3 骨髓移植：对于年轻、体能状态良好的患者，可考虑自体或异基因造血干细胞移植。
4. 个体化治疗4.1 根据患者年龄、体能状态、病情严重程度、合并症等因素，制定个性化治疗方案。
4.2 结合基因检测、分子生物学等技术，筛选敏感药物，提高治疗效果。
5. 生活管理5.1 健康教育：指导患者掌握疾病相关知识，提高自我管理能力。
5.2 心理干预：针对患者心理状况，给予心理支持和疏导。
5.3 饮食调理：保持营养均衡，提高患者免疫力。
大力推进自体干细胞移植在多发性骨髓瘤中的应用(2020完整版)
大力推进自体干细胞移植在多发性骨髓瘤中的应用（2020完整版）摘要2020年，新版中国多发性骨髓瘤（MM）指南发布。
现主要针对MM初始治疗的一些要点进行阐述。
在当今大量新药问世的年代，自体造血干细胞移植仍然是MM患者的首选治疗。
对于适合移植患者的诱导治疗，新版指南推荐以含蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药为主的方案，并强调了早期移植的优势、二次移植的地位及老年患者移植的适应证。
对于不适合移植的患者的诱导治疗，除适合移植患者的方案外，也可选择马法兰联合新药的方案。
在维持治疗方面，推荐选择新药维持治疗，维持治疗时间至少2年。
一、新诊断适合移植的多发性骨髓瘤患者，自体造血干细胞移植仍是首选方案多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的初始治疗分为适合移植和不适合移植两大方向。
新版指南强调了即便在目前大量新药问世的时代，对于适合移植患者自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）仍然应作为首选。
同时指南强调了医生对患者整体治疗策略制定的重要性，强调对于拟行ASCT的多发性骨髓瘤患者而言，一旦启动治疗，须告知移植的步骤和获益，使患者配合完成以ASCT 为主的整体治疗（诱导-ASCT-维持）。
为什么目前MM新药层出不穷、疗效显著，ASCT仍是大部分患者的首选治疗？回顾MM治疗发展的历程，MM的治疗大致经过了4个阶段，即传统化疗时代（1968—1999年）、第1代新药时代（1999—2012年）、第2代新药时代（2012年—）和单克隆抗体时代（2015年—）。
从20世纪60年代开始，以MP方案和VAD方案为代表的化疗开始了传统化疗年代。
但MP、VAD方案的总体有效率（overall response rate，ORR）低，完全缓解（complete remission，CR）率<3%。
因此，国外研究者尝试使用多种不同的细胞毒药物组合方案，希望进一步提高MM患者的疗效，但均未能如愿。
多发性骨髓瘤的治疗方案
多发性骨髓瘤的治疗方案引言多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种恶性肿瘤，起源于骨髓浆细胞，主要特征是骨溶解和单克隆免疫球蛋白的过度产生。
多发性骨髓瘤的治疗既包括化疗和放疗，也包括靶向治疗和免疫治疗。
本文将介绍多发性骨髓瘤的常见治疗方案。
化疗化疗是多发性骨髓瘤治疗的基础，主要用于控制疾病进展、减轻症状和延长生存期。
常用的化疗药物包括：•硼替佐米（Bortezomib）：硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制瘤细胞的蛋白质降解和细胞周期调节来发挥抗肿瘤作用。
•沙利度胺（Thalidomide）：沙利度胺是一种免疫调节剂，通过抑制抗炎和抗血管生成的作用来抑制肿瘤生长。
•雷莫芦单抗（Lenalidomide）：雷莫芦单抗是沙利度胺的衍生物，具有类似的免疫调节作用，但对于造血干细胞的抑制较小。
•氟达拉滨（Fludarabine）：氟达拉滨是一种核苷类似物，能够抑制DNA和RNA的合成，从而干扰细胞的生物学功能。
放疗放疗在多发性骨髓瘤的治疗中主要用于控制局部骨病变和疼痛。
放疗通过破坏肿瘤细胞的DNA结构，抑制细胞分裂和生长。
放疗一般针对以下情况进行：1.骨髓瘤骨病变引起的疼痛。
2.骨折和压迫性骨骼病变。
3.神经根受压引起的疼痛和神经功能损害。
放疗常采用外部放射治疗（External Beam Radiation Therapy，EBRT）或内照射治疗（Internal Radiation Therapy）。
根据具体情况，可选择局部放疗或全身放疗。
靶向治疗随着分子生物学的进展，多发性骨髓瘤的靶向治疗得到了广泛关注。
靶向治疗通过针对肿瘤细胞的分子机制来发挥作用，减少对正常细胞的毒性。
常用的靶向药物包括：•帕立梅德（Pomalidomide）：帕立梅德是一种新型的免疫调节剂，具有抑制肿瘤增殖和促进免疫功能的作用。
•卡法替尼（Carfilzomib）：卡法替尼是一种蛋白酶体抑制剂，与硼替佐米类似，但对肿瘤细胞的毒性更强。
2020 ASH 多发性骨髓瘤AL淀粉样变性新进展
2020 ASH 多发性骨髓瘤/AL淀粉样变性新进展受COVID-19疫情影响，第62届美国血液学年会（ASH）将首次以线上形式于2020年12月5日-8日召开。
一年一度的ASH年会可谓是全球最顶级的血液学领域国际盛会，是全球上百个国家的上万名血液学专家获悉领域最新进展、交流学习的盛大平台。
今年ASH年会上在多发性骨髓瘤和轻链（AL）淀粉样变性领域将有哪些研究成果精彩亮相呢？1. CARTITUDE-1：Cilta-cel治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的Ib/II期临床研究摘要号：177Cilta-cel（LCAR-B38M；JNJ-68284528）是一种靶向B细胞成熟抗原的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法。
在中国的LEGEND-2 I期研究中，Cilta-cel对患有R/R MM的患者产生了深度、持久的缓解，并具有可控的安全性。
本研究报告了来自Ib期的部分更新数据以及II 期的初始数据。
截至2020年5月20日，97例R/R MM患者接受了Cilta-cel治疗（29例Ib期，68例II期）。
中位随访时间为8.8个月。
总缓解率（Overall Response Rate，ORR，主要终点）为94.8％（95％CI 88.4–98.3），严格意义的完全缓解（sCR）率为55.7％（95％CI 45.2-65.8），非常好的部分缓解（VGPR）率为32.0％（95％CI 22.9–42.2），部分缓解（PR）率为7.2％（95％CI 3.0–14.3）。
所有患者的M蛋白水平均降低。
至首次缓解（第一次达到≥PR）的中位时间为1.0个月（范围0.9-5.8；80.4％≤1.0个月），至大于等于完全缓解（≥CR）的中位时间为1.8个月（范围0.9-12.5；74.1％≤3.0个月）。
缓解深度随着时间而加深，中位缓解持续时间未达到（NR）。
在52例微小残留病（MRD）可评估的患者中，94.2％的患者MRD阴性（阈值为10-5）。
中国多发性骨髓瘤治疗方案指南(2023年修订)
中国多发性骨髓瘤治疗方案指南(2023年修订)中国多发性骨髓瘤治疗方案指南(2023年修订完整版)简介：本文档是为中国多发性骨髓瘤患者及其医疗团队提供的治疗方案指南。
本指南基于2023年最新修订，旨在为患者提供准确、全面和更新的治疗信息。
概述：多发性骨髓瘤是一种恶性血液肿瘤，主要影响骨髓内浆细胞的增殖和功能。
本指南将提供多种治疗选择，旨在减轻患者症状、延缓疾病进展并提高生存率。
治疗方案：1. 初次诊断：- 根据患者的病情和个体化特征，医疗团队可选择以下治疗方案：- 化疗：包括激素治疗、免疫调节剂、靶向药物等。
- 干细胞移植：可考虑自体干细胞移植作为高剂量化疗的辅助治疗。
2. 确认复发/进展：- 当多发性骨髓瘤出现复发或进展时，治疗方案应根据患者的病情和前期治疗应答来进行调整。
- 新的治疗方案可能包括：- 靶向治疗：针对特定基因突变的药物。
- 免疫治疗：包括刺激免疫反应和提高抗肿瘤免疫力。
- 继续化疗：根据患者情况调整治疗方案。
3. 支持性治疗：- 在整个治疗过程中，支持性治疗是非常重要的，旨在减轻治疗相关的副作用，提高生活质量。
- 支持性治疗包括：- 疼痛管理：提供有效的疼痛缓解措施。
- 骨密度管理：预防骨质疏松并减少骨折风险。
- 心理支持：提供患者与其家庭的心理援助和支持。
结论：本指南旨在为中国多发性骨髓瘤患者及其医疗团队提供治疗方案指导。
但鉴于患者情况各异，治疗方案应根据患者个体化特征和医疗团队的专业判断进行调整。
了解最新修订的治疗方案是保持患者疾病管理的最佳方式。
参考文献：- 李大伟，等。
中国多发性骨髓瘤诊疗指南。
中华血液学杂志，2023；44(3)：191-203。
- 国际多发性骨髓瘤工作组（IMWG）。
多发性骨髓瘤的诊断和治疗建议。
Journal of Clinical Oncology，2022；40(10)：987-1023。
中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订完整版)
中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订完整版）摘要多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。
随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。
本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤[1,2]，多发于老年，目前仍无法治愈。
随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。
本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。
每2~3年1次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。
临床表现MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即"CRAB"症状[血钙增高（calcium elevation），肾功能损害（renal insufficiency），贫血（anemia），骨病（bone disease）]以及继发淀粉样变性等相关表现。
诊断标准、分型、分期一、诊断所需的检测项目（表1[3]）对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。
在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。
二、诊断标准综合参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的指南[4]，诊断无症状（冒烟型）骨髓瘤和有症状（活动性）骨髓瘤的标准如下。
达雷妥尤单抗在复发难治性多发性骨髓瘤的应用价值分析
书评达雷妥尤单抗在复发难治性多发性骨髓瘤的应用价值分析郭军长兴县人民医院肿瘤血液科，浙江湖州313100最新流行病学调查显示，全球多发性骨髓瘤的整体发病率呈上升趋势，多发性骨髓瘤占所有肿瘤的1%，发病率占血液系统肿瘤的第二位，发病率4.5-6/10万人，我国当前多发性骨髓瘤发病率呈逐年增高趋势，且平均发病年龄日趋年轻化。
多发性骨髓瘤是骨髓中单克隆浆细胞积聚引起的血液恶性肿瘤，它会产生M蛋白，患者存在复杂的器官功能障碍，包括高钙血症、肾功能受损、贫血和骨破坏。
对于复发难治性骨髓瘤，若复发时间大于6个月，原药物再治疗或更换不同机制药物应尽可能延长治疗时间。
复发难治性多发性骨髓瘤不仅给患病个体带来了身体和精神上的损害，还给个人、国家带来了沉重的经济负担。
目前，国家越来越重视药物上市的临床价值的要求。
疾病造成的社会和家庭等负担的大小也是影响相应适应证药物临床价值大小判断的重要因素。
当下，有效治疗复发难治性多发性骨髓瘤的同时，减轻复发难治性多发性骨髓瘤患者的经济负担，减少副作用发生，以及患者的用药问题是中国复发难治性多发性骨髓瘤治疗临床实践所遇到的关键问题。
多发性骨髓瘤是一种具有复发特征的进展性疾病，多发性骨髓瘤的治疗方案选择取决于癌症的分期、患者的年龄、肾功能以及患者的基本健康状况。
包括化疗、放疗、药物治疗、手术、干细胞移植等。
近年来制药界不断开发出品种繁多的肿瘤类药物，但随着应用时间的延长，仍能在临床安全、有效应用的品种并不很多，其原因并不是药效不良，而主要是安全性问题。
随着医学的不断发展，以及中国科技软实力的提升，肿瘤相关研究也应该与时俱进，逐步探索并且明确药物的具体成份及临床作用机制，能够不断升级换代，适应现代医学的发展。
《中国肿瘤临床年鉴》中国癌症基金会《中国肿瘤临床年鉴》编辑委员会编，北京：中国协和医科大学出版社,2019.09出版，反映我国肿瘤界最新、最重要的进展和信息为出版宗旨。
本卷在原有基本内容之外（各种成果、优秀论文、消息、书讯及会议信息），增加了当年国内肿瘤相关领域最新科研成果和动态的报道。
多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案
多发性骨髓肿瘤最佳治疗方案引言多发性骨髓肿瘤是一种罕见但具有挑战性的血液系统疾病。
它的发病率逐年上升，给患者和医疗保健提供者带来巨大的挑战。
在过去的几十年里，针对多发性骨髓肿瘤的治疗方案逐渐发展，取得了显著的进展。
本文将介绍多发性骨髓肿瘤的最佳治疗方案，包括药物治疗、放疗和骨髓移植。
1. 药物治疗药物治疗是多发性骨髓肿瘤的首选治疗方案之一。
常用的药物包括糖皮质激素、免疫调节剂和化疗药物。
糖皮质激素如地塞米松能够减轻疼痛和控制肿瘤扩张，提高患者的生活质量。
免疫调节剂如雷莫芦单抗和依马替尼则能够改善免疫系统功能，抑制肿瘤的生长。
化疗药物如阿霉素和硼替佐米也被广泛用于多发性骨髓肿瘤的治疗。
2. 放疗放疗在多发性骨髓肿瘤治疗中扮演着重要的角色。
针对疼痛性骨骼损害的放疗能够减轻患者的疼痛症状，并改善其生活质量。
骨骼部位的放疗还可用于阻止肿瘤扩散，并预防或减轻骨折的发生。
放疗方案的具体选择将根据患者的年龄、肿瘤的部位和临床症状而定。
3. 骨髓移植骨髓移植是多发性骨髓肿瘤的重要治疗手段之一。
它分为自体造血干细胞移植和同种异体造血干细胞移植两种类型。
自体造血干细胞移植适用于年龄较轻、身体状况较好的患者，它能够替代受损的骨髓细胞并延长患者的生存期。
同种异体造血干细胞移植则适用于无法进行自体移植的患者，可以通过配型和免疫抑制剂的使用来减少移植排斥反应。
4. 新型治疗方案的研究进展除了传统的药物治疗、放疗和骨髓移植外，还有许多新型治疗方案正在研究中。
免疫治疗是其中的一个热点研究领域，包括使用单克隆抗体、CAR-T细胞疗法和疫苗治疗等。
基因治疗也是一种有前景的治疗方案，包括使用CRISPR/Cas9技术来修复异常基因。
这些新型治疗方案的研究结果显示出良好的疗效，有望成为未来多发性骨髓肿瘤治疗的重要手段。
结论多发性骨髓肿瘤的治疗方案多样化，药物治疗、放疗和骨髓移植是常规治疗手段。
针对疼痛性骨骼损害的放疗和自体造血干细胞移植已经被广泛应用，并取得了显著的疗效。
多发性骨髓瘤的治疗方案
多发性骨髓瘤的治疗方案多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）是一种造血系统的恶性肿瘤，主要发生在骨髓中浆细胞的异常增殖。
它是一种不可治愈的疾病，但是通过综合治疗可以有效地延缓疾病进展，并提高生活质量。
本文将介绍多发性骨髓瘤的一些常用治疗方案。
1. 全身化疗全身化疗是多发性骨髓瘤的基本治疗方式之一。
常用的化疗方案包括RVD（雷那莫德、长春新碱、地塞米松）、VTD（硼替佐米、长春新碱、地塞米松）和CyBorD（环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松）等。
这些方案通过服用药物破坏异常增殖的浆细胞，控制疾病进展。
然而，全身化疗可能会带来许多副作用，如恶心、呕吐、脱发等，因此患者需要密切监测并及时调整治疗方案。
2. 声明化疗声明化疗是一种相对较新的治疗方案，通过将放射性物质注射到体内，准确地破坏异常增殖的浆细胞。
这种治疗方式可以减轻全身化疗所带来的副作用，同时还可以起到局部镇痛的作用。
声明化疗一般用于骨骼病变较多的患者，通过减小肿瘤负担来缓解骨痛。
3. 干细胞移植干细胞移植是多发性骨髓瘤治疗的重要手段之一。
该方法通过将患者自身的干细胞采集并存储，然后在全身化疗后重新注入体内。
这样可以恢复造血功能，减轻全身化疗对正常造血细胞的影响，并延缓疾病的进展。
干细胞移植一般包括自体移植和同胞移植两种方式，根据患者具体情况选择合适的方式。
4. 靶向治疗靶向治疗是针对特定的分子靶点进行治疗的方法。
在多发性骨髓瘤的治疗中，靶向药物如依达拉尼布、利妥昔单抗等可以选择性地破坏癌细胞，减少对正常细胞的损伤。
靶向治疗在治疗效果和耐受性方面相对较好，是个人化治疗的重要选择。
5. 免疫疗法免疫疗法是利用机体的免疫系统来攻击肿瘤细胞的治疗方式。
多发性骨髓瘤患者免疫力低下，容易感染，因此免疫疗法较为复杂。
但是一些新型的治疗策略如CAR-T细胞疗法等为多发性骨髓瘤患者带来了希望。
这种疗法通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别和攻击癌细胞。
总的来说，多发性骨髓瘤的治疗方案是多样的，应该根据患者的具体情况来选择合适的治疗方案。
复发难治性多发性骨髓瘤治疗研究新进展
复发难治性多发性骨髓瘤治疗研究新进展陈卫琼ꎬ莫祖艳ꎬ王珊珊ꎬ黄勃ꎬ王晓桃(桂林医学院第二附属医院血液内科ꎬ广西桂林５４１１００)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０６ ０１１基金项目:国家自然科学基金(８１４６００３８)通信作者:王晓桃ꎬＥｍａｉｌ:ｗｘｔｔｊｌ＠１２６.ｃｏｍ中图分类号:Ｒ７３３.３㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０６￣１０９７￣０７㊀㊀摘要:多发性骨髓瘤是一种以浆细胞异常克隆为特征的异质性恶性肿瘤ꎬ几乎所有的患者最终都会出现复发或者难治ꎮ随着近年来的深入研究ꎬ复发难治性多发性骨髓瘤(ＲＲＭＭ)的临床治疗从传统的联合化疗发展到免疫疗法㊁细胞疗法等治疗方式ꎮ现已逐渐出现或正处于临床试验阶段的新的蛋白酶体抑制剂㊁免疫调节药物㊁单克隆抗体㊁组蛋白去乙酰化酶抑制剂等新型药物以及嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法㊁造血干细胞移植等治疗策略可改善患者的生存期ꎮ在未来ꎬ明确ＲＲＭＭ的发病机制㊁开发新型靶向治疗药物及细胞治疗可能成为ＲＲＭＭ的研究方向和重点ꎮ关键词:复发难治性多发性骨髓瘤ꎻ新型药物ꎻ嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法ꎻ造血干细胞移植ＮｅｗＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａＣＨＥＮＷｅｉｑｉｏｎｇꎬＭＯＺｕｙａｎꎬＷＡＮＧＳｈａｎｓｈａｎꎬＨＵＡＮＧＢｏꎬＷＡＮＧＸｉａｏｔａｏＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙꎬｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＧｕｉｌｉｎ５４１１００ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＷＡＮＧＸｉａｏｔａｏꎬＥｍａｉｌ:ｗｘｔｔｊｌ＠１２６.ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｉｓａｋｉｎｄｏｆｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｂｎｏｒｍａｌｐｌａｓｍａｃｅｌｌｃｌｏｎｅꎬａｎｄａｌｍｏｓｔａｌｌｏｆｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｌｌｒｅｌａｐｓｅｏｒｄｅｖｅｌｏｐｉｎｔｏｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｖｅｎｔｕａｌｌｙ.Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｅｐｅｎｉｎｇｒｅｓｅａｒｃｈｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＲＲＭＭ)ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓｆｒｏｍｔｒａｄｉ￣ｔｉｏｎａｌｃｏｍｂｉｎｅｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｔｏｉｍｍｕｎｅｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙ.Ａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎬｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｄｒｕｇｓꎬｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣Ｔｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙꎬｈｅｍａｔｏ￣ｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄｏｔｈｅｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｈａｖｅｇｒａｄｕａｌｌｙｅｍｅｒｇｅｄｏｒａｒｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓꎬｗｈｉｃｈｍａｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ.ＩｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅꎬｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＲＲＭＭꎬｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｎｅｗｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓａｎｄｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙｍａｙｂｅｃｏｍｅｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｎｄｆｏｃｕｓｏｆＲＲＭＭ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａꎻＮｅｗｄｒｕｇꎻＣｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ＴｃｅｌｌｔｈｅｒａｐｙꎻＨｅｍａｔｏ￣ｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ㊀㊀多发性骨髓瘤(ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａꎬＭＭ)是一种血液系统恶性肿瘤ꎬ占血液系统恶性肿瘤的１０％ꎬ主要发病年龄为６３~７０岁[１]ꎮＭＭ是一种异质性疾病ꎬ主要通过促进恶性浆细胞的克隆扩增㊁刺激新生血管生成和激活破骨细胞等共同作用ꎮＭＭ细胞过度表达ＣＤ５４㊁淋巴细胞功能相关分子和ＣＤ５６等表面抗原ꎬ使恶性浆细胞与骨髓微环境相互作用ꎬ促进旁分泌细胞因子的分泌ꎬ从而维持肿瘤细胞存活[２]ꎮ目前ＭＭ仍无法治愈ꎬ治疗目标在于控制疾病进展ꎬ改善总体反应率(ｏｖｅｒａｌｌｒｅｓｐｏｎｓｅｒａｔｅꎬＯＲＲ)㊁无进展生存期(ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌꎬＰＦＳ)和总生存期(ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌꎬＯＳ)ꎬ但大多数患者最终发展成为复发性或难治性的ＭＭ[３]ꎮ复发难治性多发性骨髓瘤(ｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａꎬＲＲＭＭ)患者是指疗效达到微小反应及以上后出现的复发并且需进行补救的治疗者ꎬ或距最近一次治疗６０ｄ内疾病出现进展者[４]ꎮ客观实验室和放射学标准为:血清Ｍ蛋白增加ȡ２５％或尿液中的单克隆蛋白绝对增加量必须ȡ２００ｍｇ/２４ｈ及相关和未受影响的血清游离轻链之间的差异ȡ２５％ꎬ新裂解性骨病变或软组织浆细胞瘤的新生㊁现有骨病变或软组织浆细胞瘤的大小显著增加ꎬ在非分泌性疾病患者中ꎬ复发ＭＭ定义为骨髓浆细胞百分比的增加(ȡ１０％)[５￣６]ꎮ近年来ꎬ国内外不少学者对ＲＲＭＭ患者的治疗进行了深入的研究ꎮ现就ＲＲＭＭ的治疗进展予以综述ꎮ１㊀药物治疗１.１㊀蛋白酶体抑制剂１.１.１㊀Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ㊀Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ是一种四肽环氧酮蛋白酶体抑制剂ꎬ可与蛋白酶体亚基ｐ５和低相对分子质量免疫蛋白酶体的亚基(ＬＭＰ７)不可逆结合ꎬ并且比硼替佐米的亲和力更大ꎬ作为一种新型蛋白酶体抑制剂ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ适用于接受至少两种治疗的ＲＲＭＭ患者[７￣１０]ꎮＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ单药治疗ＲＲＭＭ患者的ＯＲＲ为２３.７％ꎬＰＦＳ为７.８个月ꎬ中位ＯＳ为１５.６个月[１１]ꎮＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓ等[１２]的Ⅲ期研究在ＲＲＭＭ患者中进行了Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松与硼替佐米联合地塞米松的效果比较ꎬ结果显示ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松组ＯＲＲ优于硼替佐米联合地塞米松组(７７％比６３％)ꎬ且Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松组不仅表现出更长的ＰＦＳ(１８.７个月比９.４个月)ꎬ并能显著阻碍疾病进展ꎬ降低死亡风险ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合地塞米松组血液不良事件发生率高于硼替佐米联合地塞米松组ꎬ主要表现为贫血㊁血小板减少ꎬ但神经病变低于硼替佐米联合地塞米松组ꎻ研究还发现ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ患者耐受性较硼替佐米好ꎬ其周围神经病变发生率较低ꎬ治疗效果好ꎬ不受其他药物的影响ꎬ在长期治疗中ꎬ成为治疗方案中的有吸引力的蛋白酶体抑制剂ꎮ在Ｓｔｅｗａｒｔ等[１３]进行的一项Ⅲ期研究中ꎬ将复发ＭＭ患者随机分为Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组与Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组ꎬ结果ＯＲＲ分别为８７％和６７％ꎬＰＦＳ分别为２６.３个月和１７.６个月ꎬ完全缓解分别为３１.８％和９.３％ꎬ两组的不良事件相似ꎬＣａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组心血管事件发生率较Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组增加ꎮ由此可见ꎬＣａｒ￣ｆｉｌｚｏｍｉｂ三联体治疗效果优于双联体联合治疗ꎬ双联体治疗效果优于单药治疗ꎮ故Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ三联体治疗未来可考虑作为至少接受一次治疗ＭＭ患者的长期临床方案[１４]ꎮ１.１.２㊀Ｉｘａｚｏｍｉｂ㊀Ｉｘａｚｏｍｉｂ是第二代蛋白酶体抑制剂ꎬ并且是第一个口服蛋白酶体抑制剂ꎬ相比硼替佐米ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ具有较低的多发性神经病变风险ꎬ美国食品药品管理局(ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＦＤＡ)已批准Ｉｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ和地塞米松用于治疗ＲＲＭＭ[７￣１０]ꎮＭａｔｅｏｓ等[１５]研究中ꎬ将ＲＲＭＭ患者随机分为Ｉｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组和安慰剂联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组ꎬ结果显示ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ㊁完全缓解率均优于安慰剂联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组(ＰＦＳ:２０.６个月比１４.７个月ꎻＯＲＲ:７８％比７２％ꎻ完全缓解率:１２％比７％)ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组与安慰剂联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组相比ꎬ最常见的不良事件为中性粒细胞减少症(２２％比２４％)㊁血小板减少症(１９％比９％)及贫血(９％比１３％)等ꎮ值得注意的是ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ所致血小板减少的药物不良反应呈周期性及短暂性[１６]ꎮ研究发现ꎬＩｘａｚｏｍｉｂ在年轻ＭＭ患者自体干细胞移植后和老年患者标准诱导后的维持治疗中可延长患者的生存期ꎬ提高生活质量[１７]ꎮ１.１.３㊀Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ㊀Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ是一种正在研究的蛋白酶体抑制剂ꎬ与２０Ｓ蛋白酶体的３个催化亚基不可逆结合ꎮＭａｒｉｚｏｍｉｂ与２０Ｓ蛋白酶体的不可逆结合是其细胞毒性增加㊁作用时间延长以及在硼替佐米耐药细胞系中保持活性的机制[１８]ꎮⅠ期临床试验(ＮＰＩ￣００５２￣１０７)研究中ꎬ用Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ㊁Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ和低剂量地塞米松治疗ＲＲＭＭꎬ纳入３８例患者ꎬ所有患者均已接受过Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ和硼替佐米治疗ꎬ结果显示ꎬＯＲＲ为５３％ꎬ完全缓解率为６４％ꎬ最常见３级及以上的血液不良事件为中性粒细胞减少症(２９％)㊁贫血(１１％)和血小板减少症(１１％)[１９]ꎮ临床前研究表明ꎬＭａｒｉｚｏｍｉｂ通过穿过血脑屏障ꎬ抑制大脑中的蛋白酶体活性ꎬ并在颅内胶质瘤异种移植模型中具有抗肿瘤作用[２０]ꎮＢａｄｒｏｓ等[２１]报道ꎬＭａｒｉｚｏｍｉｂ在ＲＲＭＭ中表现出令人鼓舞的活性ꎬ在胶质瘤中也有新的临床活性ꎬ因此Ｍｍａｒｉｚｏｍｉｂ成为一种潜在的中枢神经系统ＭＭ治疗干预手段ꎮ１.１.４㊀Ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ㊀Ｏｐｒｏｚｏｍｉｂ(ＯＮＸ０９１２)是一种新型口服不可逆蛋白酶体抑制剂ꎬ其作用机制与Ｍａｒｉｚｏｍｉｂ相似ꎬ主要通过抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性发挥作用ꎮ目前研究发现ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ在体内和体外表现出类似的抗血管生成作用ꎬ激活胱天蛋白酶(ｃａｓｐａｓｅ)￣８㊁ｃａｓｐａｓｅ￣９㊁ｃａｓｐａｓｅ￣３和ｐｏｌｙ(ＡＤＰ)核糖聚合酶ꎬ抑制ＭＭ细胞迁移[２２]ꎮＯｐｒｏｚｏｍｉｂ的Ⅰｂ/Ⅱ期单药开放标签研究ꎬ共有１０６例患者参与ꎬ其中６８例ＭＭ患者在多次治疗后复发ꎬ结果显示ꎬｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ难治性组的反应率为２７％ꎬ硼替佐米难治性组的反应率(ｎ＝１２)为２５％[２３]ꎮ在临床相关浓度下ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ在体外直接抑制破骨细胞的形成和促进骨吸收ꎬ同时增强成骨分化和基质矿化[２４]ꎮ在ＭＭ小鼠模型中ꎬ含环氧酮基的蛋白酶体抑制剂可降低小鼠５ＴＧＭ１和人ＲＰＭＩ￣８２２６的肿瘤负荷ꎬ防止骨丢失[２５]ꎮ这些数据表明ꎬ除了抗骨髓瘤的特性外ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ可以有效地将骨微环境从分解代谢状态转变为合成代谢状态ꎬ并且与硼替佐米类似ꎬ可以减少ＭＭ的骨骼并发症发生ꎮ在临床应用中ꎬＯｐｒｏｚｏｍｉｂ可提高ＭＭ骨病患者生活质量[２６]ꎮ１.２㊀免疫调节剂１.２.１㊀Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ㊀Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ是一种免疫调节剂ꎬ其主要作用机制包括减少肿瘤坏死因子￣α㊁白细胞介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)￣１β㊁ＩＬ￣６和ＩＬ￣１２的产生ꎬ增加ＩＬ￣２和γ干扰素的合成ꎬ增强抗原呈递功效的树突状细胞对肿瘤抗原的摄取ꎬ抑制Ｔ调节细胞ꎬ并增强自然杀伤Ｔ细胞的活性[２７￣２８]ꎮ在ＭｙｅｌｏｍａＸＩ研究中ꎬ符合移植条件组和不符合移植组ＲＲＭＭ患者接受Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ单药维持治疗ꎬ结果显示ꎬ符合移植条件组ＰＦＳ显著优于不符合移植组(６０.３个月比２５.７个月)[２９]ꎮ值得注意的是ꎬ该研究中的一部分患者(包括移植合格和移植不合格)通过流式细胞术进行微小残留(ｍｉｎｉｍａｌｒｅｓｉｄｕａｌｄｉｓｅａｓｅꎬＭＲＤ)测试ꎬ５６％达到ＭＲＤ阴性ꎬ此外ꎬ３２％维持治疗初期ＭＲＤ阳性患者使用Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ维持治疗期间ＭＲＤ转为阴性ꎬＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ为这一人群提供了有价值的维持治疗选择[３０]ꎮ目前ＦＤＡ已批准Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松㊁Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松㊁Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松３种方案治疗ＲＲＭＭ患者[３１]ꎮ研究还发现ꎬ对于新诊断的ＭＭ患者ꎬ自体干细胞移植后Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ维持治疗直至病情进展可延长ＰＦＳ和ＯＳ[３２]ꎮ此外ꎬｖａｎＢｅｕｒｄｅｎ等[３３]针对ＲＲＭＭ的治疗方案进行荟萃分析ꎬ结果显示ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松的治疗效果最佳(１２个月ＰＦＳ为８３.３％ꎻＯＲＲ为９２.９％)ꎮ１.２.２㊀Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ㊀Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ是新一代口服免疫调节剂ꎬ具有体外抗增殖和促凋亡作用ꎬ在ＲＲＭＭ患者中获得了比较好的疗效[３４]ꎮ在随机Ⅲ期试验(ＭＭ￣００３)中ꎬＲＲＭＭ患者随机分为Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合低剂量地塞米松组和Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合高剂量地塞米松组ꎬ中位随访１０个月后ꎬ低剂量地塞米松组的ＰＦＳ㊁ＯＳ均优于高剂量组(ＰＦＳ:４个月比１.９个月ꎻＯＳ:１２.５个月比８.１个月)[３５]ꎮＰｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合低剂量地塞米松治疗对硼替佐米和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ双重抵抗的患者ꎬ中性粒细胞减少发生率升高ꎬ大剂量Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ可能伴随骨髓抑制增加ꎬ但Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ治疗过程中所伴随的大部分血液学毒性可通过停药得以解决ꎬ而Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ是如何克服对Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及硼替佐米耐药的骨髓瘤细胞基因的机制仍需要进一步研究[３４ꎬ３６]ꎮ研究还发现ꎬＰｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ还用于免疫球蛋白轻链型淀粉样变性㊁骨髓纤维化㊁小细胞肺癌及其他晚期实体肿瘤的治疗ꎬ并且取得了较好的疗效[３７]ꎮ２０１３年ꎬＦＤＡ和欧洲药品管理局已批准Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ单独或联合地塞米松治疗至少接受两个以上方案包括Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ和硼替佐米组合耐药的ＲＲＭＭ患者[３５]ꎮ１.３㊀单克隆抗体１.３.１㊀Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ㊀Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ是一种针对ＣＤ３８的人免疫球蛋白Ｇ１的单克隆抗体ꎬＣＤ３８是一种细胞表面蛋白ꎬ作为细胞内钙信号的调节因子ꎬ参与调控细胞凋亡㊁存活和增殖等信号通路[３８]ꎮ在ＳＩＲＩＵＳ研究中ꎬＲＲＭＭ患者接受１６ｍｇ/ｋｇ的Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ单药治疗ꎬ结果显示ꎬＯＲＲ为２９.２％ꎬＰＦＳ为７.４个月ꎬ完全缓解率为２.８％ꎬ非常好部分缓解率为１２.２％ꎬ部分缓解率为２９.２％ꎬ最常见血液不良事件为贫血(３３％)和血小板减少(２５％)[３９]ꎮＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合疗法会产生更强的效果ꎬ在ＰＯＬＬＵＸ试验中ꎬＲＲＭＭ患者随机分为Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组ꎬ结果显示ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ均优于Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组(１２个月ＰＦＳ:８３.３％比６０.１％ꎻＯＲＲ:９２.９％比７６.４％)ꎬ常见的血液不良事件为中性粒细胞减少症(５９％比４３％)等[４０]ꎮ此外ꎬ在ＥＱＵＵＬＥＵＳ研究中ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松的疗效也较为显著ꎬＯＲＲ为６６％ꎬＰＦＳ为９.９个月[４１]ꎮＣＡＳＴＯＲ研究中ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合硼替佐米及地塞米松的ＰＦＳ为２６.２个月ꎬＯＲＲ为８５％[４２]ꎮ根据以上试验结果分析得出ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ三联用药方案ＦＰＳ㊁ＯＲＲ显著优于Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ单药[４３]ꎮＢｌｏｍｍｅｓｔｅｉｎ等[４４]分析得出ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松方案治疗ＲＲＭＭ的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ㊁ＯＳ均较显著ꎮ由于这些试验在ＲＲＭＭ治疗环境中具有宝贵的安全性和令人鼓舞的疗效数据ꎬＤａｒａｔｕｍｕｍａｂ目前正在Ⅲ期随机试验中进行测试ꎬ其中Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ被添加到符合移植条件和不符合移植条件患者的前期治疗方案中ꎬ一旦证明有效ꎬ单克隆抗体可能成为前期治疗的标准部分[４５]ꎮ１.３.２㊀Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ㊀Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ是针对ＣＳ１(ｃｅｌｌ￣ｓｕｒｆａｃｅｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＣＤ２ｓｕｂｓｅｔ１)的人源化免疫球蛋白Ｇ１单克隆抗体ꎮ临床前研究表明ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ与蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂具有协同作用ꎬⅠ期试验证明了Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ的安全性ꎬ并为其临床疗效提供了依据[４６]ꎮ在ＲＲＭＭ患者中ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ与Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松的联合治疗显示出良好的安全性和令人鼓舞的反应率ꎬＥＬＯＱＵＥＮＴ２期研究中ꎬ将ＲＲＭＭ患者随机分为Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组ꎬ结果显示ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松组的总反应率㊁ＰＦＳ㊁ＯＲＲ均优于Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ联合地塞米松组(总反应率:７９％比６６％ꎻＰＦＳ:１９.４个月比１４.８个月ꎻＯＲＲ:７９％比６６％)[４７]ꎮＺｈａｎｇ等[４８]的荟萃分析结果显示ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａ单一疗法在ＲＲＭＭ患者中几乎没有疗效ꎬ三联方案的ＯＲＲ为７３％ꎬ其中Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ及地塞米松方案的ＰＦＳ㊁ＯＲＲ较为显著ꎮ因此ꎬＥｌｏｔｕｚｕｍａｂ联合方案在ＲＲＭＭ中产生了满意的临床效果ꎬ可作为该类患者连续治疗的适宜选择[４８￣４９]ꎮ１.３.３㊀Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ㊀Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ是一种嵌合抗ＣＤ１３８单克隆抗体ꎮＣＤ１３８在恶性浆细胞上的过度表达量很大ꎬ是ＭＭ中最特异性的靶抗原之一ꎮ抗ＣＤ１３８与美登木素生物碱类药物ＤＭ４的联合作用可使细胞毒素靶向传递至骨髓瘤细胞ꎬＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂ在细胞表面内化ꎬ将ＤＭ４释放到细胞质中ꎬ其抗微管蛋白作用可促进细胞死亡[１７]ꎮ目前ꎬＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂ已经被批准在体外和临床上开展抗骨髓瘤药物联合研究[５０]ꎮＪａｇａｎｎａｔｈ等[５１]的研究中ꎬＲＲＭＭ患者(ｎ＝３４)接受不同剂量的Ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ单药治疗ꎬ结果显示５.９％的患者出现部分缓解(８０ｍｇ/ｍ２和１４０ｍｇ/ｍ２)ꎬ超过７５％的患者病情稳定或好转ꎬ１４.７％的患者发生了轻微和部分反应ꎬ中位进展时间为３个月ꎬ中位ＯＳ为２６.７个月ꎮ临床前研究表明ꎬＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂ和Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ之间存在相当大的协同作用ꎬ两者联合治疗可能产生更好的疗效ꎬ目前还处于临床试验研究中[８]ꎮ１.４㊀组蛋白去乙酰化酶(ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅꎬＨＤＡＣｉ)Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ是一种有效的ｐａｎ￣ＨＤＡＣｉꎬ它通过调节组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化水平ꎬ参与ＭＭ细胞基因转录ꎬ诱导氧化应激和ＤＮＡ损伤ꎬ促进细胞周期停滞ꎬ诱导细胞凋亡ꎬ抑制聚集体及血管形成[４５ꎬ５２]ꎮＬｉｕ等[５０]报道ꎬ共有７００例ＲＲＭＭ患者接受Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ治疗ꎬ汇总分析显示ꎬＯＲＲ为４５％(３１％~５９％)ꎬ临床获益率为５６％(３６％~７６％)ꎬ疾病稳定率为２９％(１８％~４１％)ꎬ疾病进展率为８％(４％~１２％)ꎬＰａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ与蛋白酶体抑制剂联合或不联合地塞米松的亚组分析中ꎬＯＲＲ为５２％ꎬ最常见的３/４级血液学不良事件为血小板减少症(４８％)㊁中性粒细胞减少症(３７％)㊁淋巴细胞减少症(３３％)和贫血(１６％)ꎬ非血液学不良事件包括腹泻(１４％)㊁疲劳(１２％)㊁肺炎(８％)和恶心(４％)等ꎮＰａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ联合蛋白酶体抑制剂似乎对ＲＲＭＭ患者具有良好的耐受性和有效性[５３]ꎮＨＤＡＣｉｓ与其他抗骨髓瘤药物的联合治疗具有较好的临床效果ꎬ对于既往硼替佐米或Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ耐药的患者ꎬ联合ＨＤＡＣｉｓ为较好的选择ꎬ但是ＨＤＡＣｉｓ等多药联合的血液不良事件发生率也相对增加ꎮ鉴于此ꎬ深入探索ＨＤＡＣｉｓ在体内的药动学㊁组织分布㊁作用靶点和生物学作用的复杂性ꎬ有助于提高抗肿瘤效应并减少不良反应发生ꎬ为ＲＲＭＭ的治疗和预后带来更多的可能[４５]ꎮ２㊀嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法细胞疗法是一种快速发展的骨髓瘤治疗方法ꎬ它独特的作用机制具有克服耐药性和有助于长期缓解的潜力[５４]ꎮ目前正在研究两种主要的方法ꎬ即非基因修饰策略(依赖于内源性的抗骨髓瘤Ｔ细胞库)和基因修饰策略(引入新的Ｔ细胞受体或嵌合抗原受体以赋予新的抗原特异性)ꎮ其中Ｂ细胞成熟抗原￣嵌合抗原受体Ｔ细胞免疫疗法(ｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒＴ￣ｃｅｌｌｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙꎬＣＡＲ￣Ｔ)㊁ＣＤ１９㊁ＣＤ３８㊁ＣＤ１３８和ＳＬＡＭＦ７在内的多种抗原靶点正被用于骨髓瘤的研究ꎬ其中Ｂ细胞成熟抗原是最有希望的[５５]ꎮ来自Ｂ细胞成熟抗原ＣＡＲ￣Ｔ细胞的四项Ⅰ期研究(每项研究使用不同的ＣＡＲ结构ꎬ涉及９０例ＲＲＭＭ患者)的初步数据显示ꎬ在有效剂量(>１０８ＣＡＲ阳性细胞)的条件下ꎬ反应率为６０％~１００％ꎬ包括ＭＲＤ阴性完全缓解ꎬ而且ꎬ在最近的两项研究中ꎬ中位随访时间为６~１０个月ꎬ大多数患者仍无进展[５６￣５７]ꎮＣＡＲ￣Ｔ细胞毒性与ＣＤ１９ＣＡＲ￣Ｔ细胞相似ꎬ包括细胞因子释放综合征和神经毒性ꎬ这些毒性是可逆的ꎮ目前Ｂ细胞成熟抗原ＣＡＲ￣Ｔ细胞多项研究正在进行中ꎮ未来的研究方向包括与免疫调节药物或其他ＣＡＲ￣Ｔ细胞的联合应用ꎬ以及使用基因编辑的细胞产品来增强ＣＡＲ￣Ｔ细胞的安全性和有效性[５８]ꎮ３㊀造血干细胞移植３.１㊀自体造血干细胞移植㊀有研究表明ꎬ新型药物联合自体造血干细胞移植可显著提高ＭＭ患者的完全缓解率及ＰＦＳꎬ提高患者生活质量[５９]ꎬ但新药目前无法完全替代自体干细胞移植ꎮ美国国家综合癌症网络推荐ꎬ对于初治６５岁以下的ＭＭ患者ꎬ在诱导治疗４个周期后ꎬ若疾病不处于进展阶段ꎬ无明确移植禁忌证ꎬ应行自体造血干细胞移植治疗[６０]ꎮＶｅｌｔｒｉ等[６１]回顾性分析中ꎬ将接受首次自体造血干细胞移植的ＲＲＭＭ患者(ｎ＝２３３)分为双重难治性骨髓瘤组(ｎ＝１０５)和非双重难治性骨髓瘤(ｎ＝１２８)ꎬ结果显示ꎬ大多数患者能够获得疗效ꎬ并且一部分患者能够达到完全缓解ꎬ在存活患者的中位随访时间(４２个月)中ꎬＯＲＲ为８０％ꎬ完全缓解率为２２％ꎬ部分缓解率为４０％ꎬ非双重难治性骨髓瘤组的ＰＦＳ㊁ＯＳ㊁２年总生存率优于双重难治性骨髓瘤组(ＰＦＳ:１８.２个月比１４.４个月ꎻＯＳ:５６.６个月比３８.９个月ꎻ２年总生存率:７６％比７１％)ꎮ在常规化疗基础上进行自体造血干细胞移植能显著提高多发性骨髓瘤的完全缓解率㊁非常好部分缓解率ꎬ自体造血干细胞移植治疗的长期生存显著优于传统化疗ꎮ３.２㊀异基因造血干细胞移植㊀异基因造血干细胞移植由于移植物中无肿瘤细胞污染ꎬ并且移植物有抗骨髓瘤效应ꎬ从而进一步清除患者体内残存肿瘤细胞ꎬ成为目前唯一有可能治愈ＭＭ的方法[６２]ꎮＦｒａｎｓｓｅｎ等[６３]将１４７例ＭＭ患者分为异基因造血干细胞移植一线治疗组(ｎ＝５８)和ＲＲＭＭ组(ｎ＝８９)ꎬ中位随访时间为８８.８个月中ꎬ结果显示ꎬ异基因造血干细胞移植治疗组完全缓解率㊁ＰＦＳ㊁ＯＳ优于ＲＲＭＭ组(完全缓解率:４８.３％比３０.３％ꎻＰＦＳ:３０.２个月比８.０个月ꎻＯＳ:ＮＲ比２８.７个月)ꎬ而ＲＲＭＭ组非常好部分缓解率㊁部分缓解率高于异基因造血干细胞移植治疗组(非常好部分缓解率:３７.１％比３１.０％ꎻ部分缓解率:２０.２％比８.６％)ꎮＧｉｒａｌｔ等[６４]指出ꎬ对于初次自体移植术后２４个月内复发的患者ꎬ异基因造血干细胞移植应被认为是最合适的治疗方法ꎮ但在复发/难治性情况下ꎬ异基因造血干细胞移植的效果欠佳ꎬ特别是对于自体移植后早期复发的患者ꎮ在这方面ꎬ应探索最佳诱导ꎬ维持治疗和异基因后造血干细胞移植免疫治疗的价值ꎮ４㊀小㊀结ＲＲＭＭ的发病机制尚未完全阐明ꎬ相关信号通路的研究应针对这些通路的靶向药物开发ꎬ包括Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ(ＡＢＴ￣１９９)㊁单克隆抗体Ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ㊁ＸＰＯ￣１抑制剂Ｓｅｌｉｎｅｘｏｒ㊁细胞毒性Ｔ淋巴细胞相关蛋白４抑制剂Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ和抗程序性细胞死亡１抑制剂Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ等ꎮ目前ＲＲＭＭ的新型药物联合使用和ＣＡＲ￣Ｔ细胞疗法㊁造血干细胞移植等治疗方式取得了很好的疗效ꎮ随着越来越多的新型靶向药物的研发及临床上的不断探索以及对肿瘤干细胞认识的不断深入ꎬ将会给ＲＲＭＭ患者带来新的希望ꎮ参考文献[１]㊀ＢｒｅｎｎｅｒＨꎬＧｏｎｄｏｓＡꎬＰｕｌｔｅＤ.Ｒｅｃｅｎｔｍａｊｏｒｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｉｎｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｙｏｕｎｇｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１１(５):２５２１￣２５２６.[２]㊀ＫｕｍａｒＳＫꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬＤｉｓｐｅｎｚｉｅｒｉＡꎬｅｔａｌ.Ｉｍｐｒｏｖｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａａｎｄｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆｎｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｉｅｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１１(５):２５１６￣２５２０.[３]㊀ＫｙｌｅＲＡꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶ.Ｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓꎬｓｔａｇｉｎｇꎬｒｉｓｋｓｔｒａｔｉｆｉｃａ￣ｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２００９ꎬ２３(１):３￣９.[４]㊀ＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰꎬＢｒｏｉｊｌＡ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１６ꎬ１０１(４):３９６￣４０６. [５]㊀ＡｎｄｅｒｓｏｎＫＣꎬＫｙｌｅＲＡꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｒｅｌｅｖａｎｔｅｎｄｐｏｉｎｔｓａｎｄｎｅｗｄｒｕｇａｐｐｒｏｖａｌｓｆｏｒｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２００８ꎬ２２(２):２３１￣２３９.[６]㊀ＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬＨａｒｏｕｓｓｅａｕＪＬꎬＤｕｒｉｅＢꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｒｅｃｏｍ￣ｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｕｎｉｆｏｒｍｒｅｐｏｒｔｉｎｇｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ:ＲｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＭｙｅｌｏｍａＷｏｒｋｓｈｏｐＣｏｎｓｅｎｓｕｓＰａｎｅｌ１[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１１ꎬ１１７(１８):４６９１￣４６９５.[７]㊀ＭａｎａｓａｎｃｈＥＥꎬＯｒｌｏｗｓｋｉＲＺ.Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１４(７):４１７￣４３３. [８]㊀ＣｈｈａｂｒａＳ.Ｎｏｖｅｌｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ:Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｍｙｅｌｏｍａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０１７ꎬ１０(２).ｐｉｉ:Ｅ４０.[９]㊀ＮａｙｍａｇｏｎＬꎬＡｂｄｕｌ￣ＨａｙＭ.Ｎｏｖｅｌａｇｅｎｔｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ａｒｅｖｉｅｗａｂｏｕｔｔｈｅｆｕｔｕｒｅ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ９(１):５２.[１０]㊀ＤｏｕＱＰꎬＺｏｎｄｅｒＪＡ.Ｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ￣ｂａｓｅｄａｎｔｉ￣ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｉｅｓ:Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｏｎｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｓｅｃｏｎｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｖｅｒｓｕｓｆｕｔｕｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｕｂｉｑｕｉｔｉｎ￣ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].ＣｕｒｒＣａｎｃｅｒＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓꎬ２０１４ꎬ１４(６):５１７￣５３６.[１１]㊀ＳｉｅｇｅｌＤＳꎬＭａｒｔｉｎＴꎬＷａｎｇＭꎬｅｔａｌ.Ａｐｈａｓｅ２ｓｔｕｄｙｏｆｓｉｎｇｌｅ￣ａｇｅｎｔｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ(ＰＸ￣１７１￣００３￣Ａ１)ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１２０(１４):２８１７￣２８２５.[１２]㊀ＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＭｏｒｅａｕＰꎬＰａｌｕｍｂｏＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｖｅｒｓｕｓｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＥＮＤＥＡＶＯＲ):Ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｐｈａｓｅ３ꎬｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１７(１):２７￣３８.[１３]㊀ＳｔｅｗａｒｔＡＫꎬＲａｊｋｕｍａｒＳＶꎬＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂꎬｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅꎬａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１５ꎬ３７２(２):１４２￣１５２.[１４]㊀ＬａｎｄｇｒｅｎＯꎬＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰꎬＪａｋｕｂｏｗｉａｋＡꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂｗｉｔｈｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｄｒｕｇｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１９ꎬ３３(９):２１２７￣２１４３. [１５]㊀ＭａｔｅｏｓＭＶꎬＭａｓｓｚｉＴꎬＧｒｚａｓｋｏＮꎬｅｔａｌ.Ｉｍｐａｃｔｏｆｐｒｉｏｒｔｈｅｒａｐｙｏｎｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｏｒａｌｉｘａｚｏｍｉｂ￣ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ￣ｄｅｘａｍ￣ｅｔｈａｓｏｎｅｖｓ.ｐｌａｃｅｂｏ￣ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ￣ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｉｎＴＯＵＲＭＡＬＩＮＥ￣ＭＭ１[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１７ꎬ１０２(１０):１７６７￣１７７５.[１６]㊀ＭｏｒｅａｕＰꎬＭａｓｓｚｉＴꎬＧｒｚａｓｋｏＮꎬｅｔａｌ.Ｏｒａｌｉｘａｚｏｍｉｂꎬｌｅｎａｌｉｄｏ￣ｍｉｄｅꎬａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１６ꎬ３７４(１７):１６２１￣１６３４.[１７]㊀ＮｉｊｈｏｆＩＳꎬｖａｎｄｅＤｏｎｋＮＷＣＪꎬＺｗｅｅｇｍａｎＳꎬｅｔａｌ.ＣｕｒｒｅｎｔａｎｄＮｅｗＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ:ＡｎＵｐｄａｔｅ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１８ꎬ７８(１):１９￣３７. [１８]㊀ＡｌｌｅｇｒａＡꎬＡｌｏｎｃｉＡꎬＧｅｒａｃｅＤꎬｅｔａｌ.Ｎｅｗｏｒａｌｌｙａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＬｅｕｋＲｅｓꎬ２０１４ꎬ３８(１):１￣９. [１９]㊀ＳｐｅｎｃｅｒＡꎬＨａｒｒｉｓｏｎＳꎬＺｏｎｄｅｒＪꎬｅｔａｌ.Ａｐｈａｓｅ１ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｅｖａｌｕａｔｉｎｇｍａｒｉｚｏｍｉｂꎬｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅａｎｄｌｏｗ￣ｄｏｓｅｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＮＰＩ￣００５２￣１０７):Ｆｉｎａｌｓｔｕｄｙｒｅｓｕｌｔｓ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ１８０(１):４１￣５１. [２０]㊀ＤｉＫꎬＬｌｏｙｄＧＫꎬＡｂｒａｈａｍＶꎬｅｔａｌ.Ｍａｒｉｚｏｍｉｂａｃｔｉｖｉｔｙａｓａｓｉｎｇｌｅａｇｅｎｔｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａｓ:Ａｂｉｌｉｔｙｔｏｃｒｏｓｓｔｈｅｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ[Ｊ].ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１８(６):８４０￣８４８.[２１]㊀ＢａｄｒｏｓＡꎬＳｉｎｇｈＺꎬＤｈａｋａｌＢꎬｅｔａｌ.Ｍａｒｉｚｏｍｉｂｆｏｒｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ￣ｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ１７７(２):２２１￣２２５.[２２]㊀ＲａｊａｎＡＭꎬＫｕｍａｒＳ.Ｎｅｗｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｓｗｉｔｈｓｉｎｇｌｅ￣ａｇｅｎｔａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒＪꎬ２０１６ꎬ６(７):ｅ４５１.[２３]㊀ＧｅｌｆａｎｄＥＴꎬＢａｓｕａｌｄｏＣＡꎬＣａｌｌａｇｈａｎＪＣ.Ｃａｒｃｉｎｏｉｄｔｕｍｏｒｏｆｔｈｅｔｈｙｍｕｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔｐｅｒｉｃａｒｄｉｔｉｓ[Ｊ].Ｃｈｅｓｔꎬ１９８１ꎬ７９(３):３５０￣３５１.[２４]㊀ＺｈｏｕＨＪꎬＡｕｊａｙＭＡꎬＢｅｎｎｅｔｔＭＫꎬｅｔａｌ.Ｄｅｓｉｇｎａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｎｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅｅｐｏｘｙｋｅｔｏｎｅｐｒｏｔｅａ￣ｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ(ＰＲ￣０４７)[Ｊ].ＪＭｅｄＣｈｅｍꎬ２００９ꎬ５２(９):３０２８￣３０３８.[２５]㊀ＳｐｕｎｔＳＬꎬＧｒｕｐｐＳＡꎬＶｉｋＴＡꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅⅠｓｔｕｄｙｏｆｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓｉｎｐｅｄｉａｔｒｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１１ꎬ２９(２１):２９３３￣２９４０.[２６]㊀ＨｕｒｃｈｌａＭＡꎬＧａｒｃｉａ￣ＧｏｍｅｚＡꎬＨｏｒｎｉｃｋＭＣꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｐｏｘｙｋｅｔｏｎｅ￣ｂａｓｅｄｐｒｏｔｅａｓｏｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂａｎｄｏｒａｌｌｙｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅｏｐｒｏｚｏｍｉｂｈａｖｅａｎｔｉ￣ｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅａｎｄｂｏｎｅ￣ａｎａｂｏｌｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｄｄｉｔｉｏｎｔｏａｎｔｉ￣ｍｙｅｌｏｍａｅｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１３ꎬ２７(２):４３０￣４４０. [２７]㊀ＳｚａｌａｔＲꎬＭｕｎｓｈｉＮＣ.ＮｏｖｅｌＡｇｅｎｔｓｉｎＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＪꎬ２０１９ꎬ２５(１):４５￣５３.[２８]㊀ＣｈｉｍＣＳꎬＫｕｍａｒＳＫꎬＯｒｌｏｗｓｋｉＲＺꎬｅｔａｌ.Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ:Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｎｏｖｅｌａｇｅｎｔｓꎬａｎｔｉｂｏｄｉｅｓꎬｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓａｎｄｂｅｙｏｎｄ[Ｊ].Ｌｅｕｋｅｍｉａꎬ２０１９ꎬ３３(４):１０５８￣１０５９.[２９]㊀ＭｏｒｇａｎＧＪꎬＧｒｅｇｏｒｙＷＭꎬＤａｖｉｅｓＦＥꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍａｉｎｔｅ￣ｎａｎｃｅｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:ＭＲＣＭｙｅｌｏｍａＩＸｒｅｓｕｌｔｓａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１２ꎬ１１９(１):７￣１５. [３０]㊀ＺａｇｏｕｒｉＦꎬＴｅｒｐｏｓＥꎬＫａｓｔｒｉｔｉｓＥꎬｅｔａｌ.Ａｎｕｐｄａｔｅｏｎｔｈｅｕｓｅｏｆｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１５ꎬ１６(１２):１８６５￣１８７７.[３１]㊀ＧｏｒｍｌｅｙＮＪꎬＫｏＣＷꎬＤｅｉｓｓｅｒｏｔｈＡꎬｅｔａｌ.ＦＤＡＤｒｕｇＡｐｐｒｏｖａｌ:ＥｌｏｔｕｚｕｍａｂｉｎＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅａｎｄＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＲｅｌａｐｓｅｄｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ２３(２２):６７５９￣６７６３.[３２]㊀ＲｉｃｈａｒｄｓｏｎＰＧꎬＨｏｌｓｔｅｉｎＳＡꎬＳｃｈｌｏｓｓｍａｎＲＬꎬｅｔａｌ.Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｒａｌｏｎｅａｓｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｌｌｏｗｉｎｇａｕｔｏｌｏ￣ｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ａｒｅｖｉｅｗｏｆｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒａｎｄａｇａｉｎｓｔ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１７ꎬ１８(１８):１９７５￣１９８５.[３３]㊀ｖａｎＢｅｕｒｄｅｎ￣ＴａｎＣＨＹꎬＦｒａｎｋｅｎＭＧꎬＢｌｏｍｍｅｓｔｅｉｎＨＭꎬｅｔａｌ.ＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＬｉｔｅｒａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗａｎｄＮｅｔｗｏｒｋＭｅｔａ￣ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＴｒｅａｔｍｅｎｔＯｕｔｃｏｍｅｓｉｎＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ３５(１２):１３１２￣１３１９. [３４]㊀ＥｎｇｅｌｈａｒｄｔＭꎬＡｊａｙｉＳꎬＲｅｉｎｈａｒｄｔＨꎬｅｔａｌ.Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ[Ｊ].ＲｅｃｅｎｔＲｅｓｕｌｔｓＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１８ꎬ２１２:１６９￣１８５.[３５]㊀ＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＰａｌｕｍｂｏＡꎬＣｏｒｒａｄｉｎｉＰꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅｐｌｕｓｌｏｗ￣ｄｏｓｅｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎＳＴＲＡＴＵＳ(ＭＭ￣０１０):Ａｐｈａｓｅ３ｂｓｔｕｄｙｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２８(４):４９７￣５０３.[３６]㊀ＬｕｄｗｉｇＨꎬＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰ.Ｄｉｓｅａｓｅｃｏｎｔｒｏｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｗｈａｔｉｓｔｈｅｏｐｔｉｍａｌｄｕｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒａｐｙ?[Ｊ].ＬｅｕｋＲｅｓꎬ２０１２ꎬ３６(Ｓｕｐｐｌ１):Ｓ２７￣３４. [３７]㊀ＬａｒｏｃｃａＡꎬＭｏｎｔｅｆｕｓｃｏＶꎬＢｒｉｎｇｈｅｎＳꎬｅｔａｌ.Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅꎬｃｙｃｌｏ￣ｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅꎬａｎｄｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅ￣ｌｏｍａ:Ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｐｈａｓｅ１/２ｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１３ꎬ１２２(１６):２７９９￣２８０６.[３８]㊀ＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＯｒｉｏｌＡꎬＮａｈｉＨꎬｅｔａｌ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂꎬｌｅｎａｌｉｄｏ￣ｍｉｄｅꎬａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１６ꎬ３７５(１４):１３１９￣１３３１.[３９]㊀ＬｏｎｉａｌＳꎬＷｅｉｓｓＢＭꎬＵｓｍａｎｉＳＺꎬｅｔａｌ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｒｅａｔｍｅｎｔ￣ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ(ＳＩＲＩＵＳ):Ａｎｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１６ꎬ３８７(１００２７):１５５１￣１５６０.[４０]㊀ＸｕＸＳꎬＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭＡꎬＳｏｎｎｅｖｅｌｄＰꎬｅｔａｌ.ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄＥｘｐｏｓｕｒｅ￣ＲｅｓｐｏｎｓｅＡｎａｌｙｓｅｓｏｆＤａｒａｔｕｍｕｍａｂｉｎＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙＲｅｇｉｍｅｎｓｆｏｒＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＡｄｖＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ３５(１１):１８５９￣１８７２.[４１]㊀ＣｈａｒｉＡꎬＳｕｖａｎｎａｓａｎｋｈａＡꎬＦａｙＪＷꎬｅｔａｌ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂｐｌｕｓｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｒｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１７ꎬ１３０(８):９７４￣９８１. [４２]㊀ＰａｌｕｍｂｏＡꎬＣｈａｎａｎ￣ＫｈａｎＡꎬＷｅｉｓｅｌＫꎬｅｔａｌ.ＤａｒａｔｕｍｕｍａｂꎬＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂꎬａｎｄＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｆｏｒＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１６ꎬ３７５(８):７５４￣７６６.[４３]㊀ＢｌａｉｒＨＡ.Ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ:ＡＲｅｖｉｅｗｉｎＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓꎬ２０１７ꎬ７７(１８):２０１３￣２０２４. [４４]㊀ＢｌｏｍｍｅｓｔｅｉｎＨＭꎬｖａｎＢｅｕｒｄｅｎ￣ＴａｎＣＨＹꎬＦｒａｎｋｅｎＭＧꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｆｉｒｓｔ￣ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｆｏｒｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｎｏｔｅｌｉｇｉｂｌｅｆｏｒｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ａｎｅｔｗｏｒｋｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１９ꎬ１０４(５):１０２６￣１０３５.[４５]㊀ＲｏｙｃｅＳＧꎬＶｅｒｖｅｒｉｓＫꎬＫａｒａｇｉａｎｎｉｓＴＣ.Ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉ￣ｔｏｒｓ:Ｃａｎｗｅｃｏｎｓｉｄｅｒｐｏｔｅｎｔａｎｔｉ￣ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｓｔｈｍａ?[Ｊ].ＡｎｎＣｌｉｎＬａｂＳｃｉꎬ２０１２ꎬ４２(３):３３８￣３４５. [４６]㊀ＬｏｎｉａｌＳꎬＤｉｍｏｐｏｕｌｏｓＭꎬＰａｌｕｍｂｏＡꎬｅｔａｌ.Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｒｅｌａｐｓｅｄｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１５ꎬ３７３(７):６２１￣６３１.[４７]㊀ＧｒｏｓｉｃｋｉＳꎬＢａｒｃｈｎｉｃｋａＡ.Ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ:Ａｎｏｖｅｌｉｍｍｕｎｅ￣ｓｔｉｍｕｌａ￣ｔｉｎｇｔｈｅｒａｐｙｔｏｔｒｅａｔｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＲｅｖＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ９(７):６２１￣６２８.[４８]㊀ＺｈａｎｇＴꎬＷａｎｇＳꎬＬｉｎＴꎬｅｔａｌ.Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｎｏｖｅｌｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｆｏｒｔｒｅａｔ￣ｍｅｎｔｏｆｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(２０):３４００１￣３４０１７.[４９]㊀ＴａｉＹＴꎬＤｉｌｌｏｎＭꎬＳｏｎｇＷꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ＣＳ１ｈｕｍａｎｉｚｅｄｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙＨｕＬｕｃ６３ｉｎｈｉｂｉｔｓｍｙｅｌｏｍａｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎａｎｄｉｎｄｕｃｅｓａｎｔｉｂｏｄｙ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌｕｌａｒｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｔｈｅｂｏｎｅｍａｒｒｏｗｍｉｌｉｅｕ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００８ꎬ１１２(４):１３２９￣１３３７.[５０]㊀ＬｉｕＪＤꎬＳｕｎＣＹꎬＴａｎｇＬꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｉｃａｃｙａｎｄＳａｆｅｔｙｏｆＰａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔｉｎＲｅｌａｐｓｅｄｏｒ/ａｎｄＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ:ＭｅｔａＡｎａｌｙｓｅｓｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓａｎｄＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６ꎬ６:２７３６１[５１]㊀ＪａｇａｎｎａｔｈＳꎬＨｅｆｆｎｅｒＬＴＪｒꎬＡｉｌａｗａｄｈｉＳꎬｅｔａｌ.ＩｎｄａｔｕｘｉｍａｂＲａｖｔａｎｓｉｎｅ(ＢＴ０６２)ＭｏｎｏｔｈｅｒａｐｙｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＲｅｌａｐｓｅｄａｎｄ/ｏｒＲｅｆｒａｃｔｏｒｙＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣｌｉｎＬｙｍｐｈｏｍａＭｙｅｌｏｍａＬｅｕｋꎬ２０１９ꎬ１９(６):３７２￣３８０.[５２]㊀ＡｔａｄｊａＰ.Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｐａｎ￣ＤＡＣｉｎｈｉｂｉｔｏｒｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ(ＬＢＨ５８９):Ｓｕｃｃｅｓｓｅｓａｎｄｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２００９ꎬ２８０(２):２３３￣２４１.[５３]㊀ＲｉｃｈａｒｄｓｏｎＰＧꎬＨｕｎｇｒｉａＶＴꎬＹｏｏｎＳＳꎬｅｔａｌ.Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔｐｌｕｓｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂａｎｄｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｏｕｔｃｏｍｅｓｂｙｐｒｉｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２７(６):７１３￣７２１.[５４]㊀ＡｂｂａｓｉＪ.ＡｍｉｄＦＤＡａｐｐｒｏｖａｌｆｉｌｉｎｇｓꎬａｎｏｔｈｅｒＣＡＲ￣Ｔｔｈｅｒａｐｙｐａｔｉｅｎｔｄｅａｔｈ[Ｊ].ＪＡＭＡꎬ２０１７ꎬ３１７(２２):２２７１.[５５]㊀ＡｌｉＳＡꎬＳｈｉＶꎬＭａｒｉｃＩꎬｅｔａｌ.Ｔｃｅｌｌｓｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇａｎａｎｔｉ￣Ｂ￣ｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｔｉｇｅｎｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃａｕｓｅｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２０１６ꎬ１２８(１３):１６８８￣１７００. [５６]㊀ＢａｕｍｅｉｓｔｅｒＳＨꎬＭｕｒａｄＪꎬＷｅｒｎｅｒＬꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅＩＴｒｉａｌｏｆＡｕｔｏｌｏ￣ｇｏｕｓＣＡＲＴＣｅｌｌｓＴａｒｇｅｔｉｎｇＮＫＧ２ＤＬｉｇａｎｄｓｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＭＬ/ＭＤＳａｎｄＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓꎬ２０１９ꎬ７(１):１００￣１１２.[５７]㊀ＣｏｈｅｎＡＤꎬＧａｒｆａｌｌＡＬꎬＳｔａｄｔｍａｕｅｒＥＡꎬｅｔａｌ.Ｂｃｅｌｌｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｔｉｇｅｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃＣＡＲＴｃｅｌｌｓａｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１９ꎬ１２９(６):２２１０￣２２２１. [５８]㊀ＸｕＪꎬＷａｎｇＱꎬＸｕＨꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ＢＣＭＡＣＡＲ￣Ｔｃｅｌｌｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｌａｓｍａｃｅｌｌｄｙｓｃｒａｓｉａ:ＣａｓｅｒｅｐｏｒｔｏｎＰＯＥＭＳｓｙｎｄｒｏｍｅａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１１(１):１２８. [５９]㊀ＤｈａｋａｌＢꎬＳｚａｂｏＡꎬＣｈｈａｂｒａＳꎬｅｔａｌ.ＡｕｔｏｌｏｇｏｕｓＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＮｅｗｌｙＤｉａｇｎｏｓｅｄＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａｉｎｔｈｅＥｒａｏｆＮｏｖｅｌＡｇｅｎｔＩｎｄｕｃｔｉｏｎ:ＡＳｙｓｔｅｍａｔｉｃＲｅｖｉｅｗａｎｄＭｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＪＡＭＡＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ４(３):３４３￣３５０.[６０]㊀ＬｅｍｉｅｕｘＥꎬＨｕｌｉｎＣꎬＣａｉｌｌｏｔＤꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓ￣ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ:Ａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｓａｌｖａｇｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１３ꎬ１９(３):４４５￣４４９. [６１]㊀ＶｅｌｔｒｉＬＷꎬＭｉｌｔｏｎＤＲꎬＤｅｌｇａｄｏＲꎬｅｔａｌ.Ｏｕｔｃｏｍｅｏｆａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１２３(１８):３５６８￣３５７５.[６２]㊀ＨｔｕｔＭꎬＤᶄＳｏｕｚａＡꎬＫｒｉｓｈｎａｎＡꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ/ＡｌｌｏｇｅｎｅｉｃＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｖｅｒｓｕｓＴａｎｄｅｍＡｕｔｏｌｏｇｏｕｓＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ:ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＬｏｎｇ￣ＴｅｒｍＰｏｓｔｒｅｌａｐｓｅＳｕｒｖｉｖａｌ[Ｊ].ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１８ꎬ２４(３):４７８￣４８５.[６３]㊀ＦｒａｎｓｓｅｎＬＥꎬＲａｙｍａｋｅｒｓＲＡꎬＢｕｉｊｓＡꎬｅｔａｌ.Ｏｕｔｃｏｍｅｏｆａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄａｎｄｒｅｌａｐｓｅｄ/ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｌｔｉｐｌｅｍｙｅｌｏｍａ:Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐｉｎａｓｉｎｇｌｅｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ[Ｊ].ＥｕｒＪＨａｅｍａｔｏｌꎬ２０１６ꎬ９７(５):４７９￣４８８.[６４]㊀ＧｉｒａｌｔＳꎬＧａｒｄｅｒｅｔＬꎬＤｕｒｉｅＢꎬｅｔａｌ.ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＢｌｏｏｄａｎｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＢｌｏｏｄａｎｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬＢｌｏｏｄａｎｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓＮｅｔｗｏｒｋꎬａｎｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＭｙｅｌｏｍａＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐＣｏｎｓｅｎｓｕｓＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＳａｌｖａｇｅＨｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃＣｅｌｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＲｅｌａｐｓｅｄＭｕｌｔｉｐｌｅＭｙｅｌｏｍａ[Ｊ].ＢｉｏｌＢｌｏｏｄＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１５ꎬ２１(１２):２０３９￣２０５１.收稿日期:２０１９￣０６￣０９㊀修回日期:２０１９￣１０￣２６㊀编辑:郑雪。
复发／难治多发性骨髓瘤的治疗进展
Ｘ ３周 ， ３ ０ ｄ为 １个周期 ）联合 常规 固定剂量 马 法兰＋ 强的
松＋ 沙利度 胺治 疗 Ｒ Ｒ ＭＭ 患者的 临床研 究［ １ １ ］ 显示 ： 常见 ３ ／ ４级 Ａ Ｅ ｓ包括 中性粒细胞减 少、血 小板减 少。３ ８ ． ５ ％获 Ｐ Ｒ
调 节剂 （ Ｉ Ｍｉ Ｄ ｓ ） 如 沙利度 胺、 来那度胺 和蛋 白酶体抑 制剂硼 替佐 米 （ 万珂 ） 等 新型 药物 的广 泛应 用 。 ＭＭ 患者 治 疗缓解
床研 究［ １ ０ ］ 显示： 常见 Ａ Ｅ ｓ包括 １～２级乏 力 、 腹泻 ． ３～４级 中性粒 细胞减 少 、低磷血 症 、血 小板 减 少和 白细胞 减少。 ７ ３ ％迭 ＭＲ 以上 。 ５ ０ ％达 Ｐ Ｒ以上 ， 中位 Ｐ Ｆ Ｓ １ ０ ． ８个 月． 中位
规 巩 固／ 维持 治疗 成 为 ＭＭ 获得 长期 生存 的新趋 势 ［ 。 然
而． ＭＭ 仍是 不可 治愈 的血 液恶性肿 瘤 ， 随 着治疗 时间的延
长． 大 多患者最 终疾病 复发 ， 再 次获缓 解越 来越 困难 ， 缓解 持 续 时间 亦越 来越 短…。 因此 ， 复发／ 难 治（ Ｒ Ｒ） ＭＭ是 ３前 ＂ － 临床 治疗 面Ｉ 】 占 的主要挑 战 ．需积极寻找 新的治疗 策略 使这 部 分 患者获疾 病缓 解 ， 延 长总 生存期 ， 改善相 应症状 ， 提 高
重组 盐酸化合 物 Ｉ Ｐ Ｉ 一 ５ ０ ４ （ ２ ２ ． ５ 、 ４ ５ 、 ９ ０ 、 １ ５ ０ 、 ２ ２ ５ 、 ３ ０ ０或 ４ ０ ０
１ ． ５ ． １ Ｅ ｌ ｏ ｔ ｕ ｚ ｕ ｍａ ｂ 抗 Ｃ Ｓ １单 克 隆抗 体 Ｅ ｌ ｏ ｔ ｕ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ （ ０ ． ５ ～ ２ ０
骨髓瘤的治疗方案
骨髓瘤的治疗方案第1篇骨髓瘤的治疗方案一、背景骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤，其特征为恶性浆细胞在骨髓中克隆性增生，导致骨骼破坏、贫血、肾功能损害等症状。
随着我国人口老龄化，骨髓瘤的发病率逐年上升。
本方案旨在为骨髓瘤患者提供一套合法合规的治疗方案，以提高患者生存质量，延长生存期。
二、治疗原则1. 个体化治疗：根据患者的年龄、病情、体能状态、并发症等因素，制定个性化的治疗方案。
2. 综合治疗：采用多种治疗手段，包括药物治疗、放疗、手术治疗、支持治疗等，以达到最佳治疗效果。
3. 随访评估：治疗过程中密切监测病情变化，及时调整治疗方案。
4. 合法合规：确保治疗方案符合国家相关法规和诊疗指南。
三、治疗方案1. 初期治疗（1）药物治疗：采用基于硼替佐米、来那度胺、沙利度胺等药物的多药联合化疗方案。
根据患者病情和体能状态，选择合适的药物组合和剂量。
（2）放疗：针对局部骨骼破坏、疼痛等症状，可采用姑息性放疗。
（3）支持治疗：包括纠正贫血、改善肾功能、预防感染等。
2. 持续治疗（1）药物治疗：根据病情变化，调整药物组合和剂量，可采用口服药物、皮下注射等方式。
（2）定期随访：每3个月进行一次全面评估，包括血常规、尿常规、肾功能、影像学检查等。
（3）维持治疗：病情稳定后，可采用低剂量药物治疗，以维持病情稳定。
3. 疾病进展后的治疗（1）更换药物：针对病情进展，更换敏感药物，重新制定化疗方案。
（2）加强支持治疗：针对并发症，加强相应治疗。
（3）评估治疗效果：每3个月进行一次全面评估，根据病情变化调整治疗方案。
四、注意事项1. 治疗过程中，密切监测药物不良反应，及时处理。
2. 加强患者教育，提高患者对疾病的认识和自我管理能力。
3. 遵循国家相关法规，确保治疗方案的合法合规。
4. 定期参加专业培训，提高治疗团队的专业水平。
五、总结骨髓瘤的治疗方案应遵循个体化、综合化、合法合规的原则。
《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)》解读
《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》解读摘要《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》关于微小残留病（MRD）疗效标准部分仍参照2016年发表在《柳叶刀》上的国际骨髓瘤工作组（IMWG）多发性骨髓瘤（MM）疗效和MRD评估共识。
大量研究证实MM治疗后的MRD转阴与患者的长期无进展生存（PFS）密切相关，而且越来越多的学者建议在临床试验中将MRD作为PFS的替代终点。
因此，应用二代流式细胞仪、二代测序等方法检测MRD，对于MM患者预后预测、分层治疗等具有重要意义。
由于新药治疗的出现以及各种检测方法自身存在的不足，MRD疗效评估尚存在一些问题，需要血液科医生高度关注。
《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》关于微小残留病（minimal residual disease，MRD）疗效标准部分仍参照2016年发表在《柳叶刀》上的国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）疗效和MRD评估共识[1,2]。
大量研究证实MM治疗后的MRD转阴与患者的长期无进展生存（progression-free survival，PFS）密切相关[1,2,3]，而且越来越多的学者建议在临床试验中将MRD作为PFS的替代终点。
因此，应用二代流式细胞（new generation flow，NGF）、二代测序（new generation sequencing，NGS）等方法检测MRD对于MM患者预后预测、分层治疗等具有重要意义[4,5,6,7,8,9]。
由于新药治疗的出现以及各种检测方法自身存在的不足，MRD疗效评估尚存在一些问题，需要血液科医生高度关注[4,5,6,7,8,9]。
一、新药治疗对多参数流式细胞仪（multiparameter flow cytometry，MFC）检测MRD的影响MFC检测MRD针对MM表面抗原的骨干抗体，包括CD38、CD138、CD45、CD56以及CD19等。
难治性复发性多发性骨髓瘤治疗策略ppt课件.ppt
High vs Standard Risk
High-risk: Patients with adverse cytogenetics, aggressive clinical features, short duration of response to prior therapy, or progression on current treatment Standard-risk: Those with absence of adverse cytogenetics, indolent clinical features, and prolonged response to previous therapy
一线治疗包括
基于IMiD的方案：CTD,MPT, RD 或 Rd
基于Bortezomib的方案：VMP或VD
基于Bortezomib的方案† Bortezomib+/-Dex Bortezomib/PLD * VTD * VCD PAD
基于IMiD的方案 Len/Dex * CRD Thal/Dex CTD
MM联合用药的理论机制
Anderson. Hematology , 2011:184–190
硼替佐米+蒽环类治疗复发/难治性MM疗效
Bortezomib regimen
Phase
n
CR + PR
CR + nCR
Reference
+ Doxil
III
303
52%
17%
Harousseau et al. J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstract 8002 (Oral Presentation)
多发性骨髓瘤的化疗方案
多发性骨髓瘤的化疗方案引言多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种常见的血液恶性肿瘤，主要起源于骨髓中的浆细胞。
该病的发病率在全球范围内呈上升趋势，同时也是造成恶性血液肿瘤死亡的主要原因之一。
化疗是多发性骨髓瘤的主要治疗方法之一，本文将详细介绍多发性骨髓瘤的化疗方案。
化疗方案1. 第一线化疗方案第一线化疗方案是指初次诊断多发性骨髓瘤的患者接受的第一疗程治疗。
常用的第一线化疗方案包括：（1）联合化疗方案：联合化疗是多发性骨髓瘤的常用治疗方法之一，常用药物包括多柔比星、长春新碱、环磷酰胺等。
这些药物可以通过抑制癌细胞的增殖和促使其凋亡来达到治疗的效果。
（2）高剂量化疗方案：高剂量化疗是指给予高剂量化疗药物的治疗方案。
常用的药物包括甲氨蝶呤、长春新碱等。
高剂量化疗可以增加药物对癌细胞的杀伤作用，但同时也会对正常细胞造成一定的损伤。
2. 第二线化疗方案第二线化疗方案是指初次治疗失败或复发的多发性骨髓瘤患者接受的治疗方案。
常用的第二线化疗方案包括：（1）靶向药物治疗：靶向药物是指能够选择性地作用于癌细胞特定分子靶点的药物。
常用的靶向药物有替吉奥尼布（Thalidomide）、依达拉滨（Lenalidomide）等。
这些药物通过抑制癌细胞的增殖和促使其凋亡来起到治疗的效果。
（2）自体干细胞移植：自体干细胞移植是指从患者体内采集干细胞，经过化疗后再将其重新植入患者体内的治疗方法。
该方法可以恢复正常造血功能，并提高患者对化疗的敏感性。
（3）免疫治疗：免疫治疗是指利用免疫系统抗击肿瘤的治疗方法。
常用的免疫治疗方法包括免疫细胞疗法、肿瘤疫苗等。
这些治疗方法可以增强患者的免疫力，提高对肿瘤的抵抗能力。
3. 维持治疗方案维持治疗是指在第一线治疗和移植后继续进行的治疗方案，旨在延缓疾病的进展和提高患者的生存率。
常用的维持治疗药物包括替吉奥尼布、依达拉滨等靶向药物，以及地塞米松等激素类药物。
此外，也可以采用定期化疗的方式进行维持治疗。
骨髓瘤治疗新方案
摘要：骨髓瘤是一种克隆性浆细胞恶性疾病，目前已成为血液系统恶性肿瘤中的第二大常见类型。
随着分子生物学和免疫学的快速发展，骨髓瘤的治疗策略也在不断更新。
本文将介绍骨髓瘤治疗的新方案，包括靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植以及综合治疗等，旨在为临床医生提供更全面的治疗思路。
一、引言骨髓瘤是一种克隆性浆细胞恶性疾病，其特征为骨髓中浆细胞过度增生和恶性转化。
骨髓瘤的发病率随着年龄的增长而增加，目前已成为血液系统恶性肿瘤中的第二大常见类型。
由于骨髓瘤具有高度异质性和侵袭性，其治疗一直面临着巨大的挑战。
近年来，随着分子生物学和免疫学的快速发展，骨髓瘤的治疗策略也在不断更新，多模态治疗已成为当前治疗的主流。
二、骨髓瘤治疗新方案1. 靶向治疗靶向治疗是指针对骨髓瘤细胞特异性分子靶点进行干预的治疗方法。
目前，针对骨髓瘤的靶向治疗主要包括以下几类：（1）蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体活性，抑制骨髓瘤细胞生长和存活。
代表药物有硼替佐米、卡非佐米等。
（2）免疫调节剂：免疫调节剂通过调节机体免疫系统，增强机体对骨髓瘤细胞的杀伤作用。
代表药物有来那度胺、泊马度胺等。
（3）抗CD38单抗：抗CD38单抗通过与CD38分子结合，诱导骨髓瘤细胞凋亡。
代表药物有伊沙佐米、赛特佐米等。
2. 免疫治疗免疫治疗是指通过激活或增强机体免疫系统，对骨髓瘤进行治疗的策略。
目前，针对骨髓瘤的免疫治疗主要包括以下几类：（1）CAR-T细胞治疗：CAR-T细胞治疗是通过改造T细胞，使其表达特异性抗体，靶向杀伤骨髓瘤细胞。
该疗法在临床试验中取得了显著疗效。
（2）PD-1/PD-L1抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，激活免疫系统杀伤骨髓瘤细胞。
3. 干细胞移植干细胞移植是指将患者自身的或供体的造血干细胞移植到患者体内，以恢复患者造血功能和免疫功能。
根据移植前是否进行预处理，干细胞移植可分为以下两种：（1）自体干细胞移植：自体干细胞移植是指在骨髓瘤缓解期，将患者自身的造血干细胞采集、冻存后，进行预处理化疗，再输注回患者体内。
中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南(2020年版)
1处或多处溶骨性病变
有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊断标准
8
（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（sLiM） [ S ] 骨髓单克隆浆细胞比例≥60%d [ Li ] 受累/非受累血清游离轻链比≥100e [M ] MRI检查出现＞1处5mm以上局灶性骨质破坏
传统的IMWG 疗效标准
21
9.CR 后复发：符合以下之一： （1）免疫固定电泳证实血或尿M 蛋白再次出现； （2）骨髓浆细胞比例≥5%； （3）出现以上PD 的标准之一。
15
意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS） 华氏巨球蛋白血症
AL 型淀粉样变性 孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）
POMES 综合征 反应性浆细胞增多症
转移性癌的溶骨性病变
浆母细胞性淋巴瘤
单克隆免疫球蛋白相关肾损 害（MGRS）：MGRS是由于单克隆免疫球蛋 白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能 损害，需要肾脏活检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作用所致。
中国多发性骨髓瘤诊断和治疗指南（24020年版）
共识更新
5
二、诊断标准
6
（一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准 （需满足第3 条+ 第1 条/第2 条）
• 1.血清单克隆M 蛋白≥30 g/L，24 h 尿轻链≥0.5 g • 2.骨髓单克隆浆细胞比例10%~59% • 3.无相关器官及组织的损害（无SLiM-CRAB等终末器官损害表现）
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2020骨髓瘤最新诊疗进展：复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略
（完整版）
2020年10月30~11月1日，“2020骨髓瘤最新诊疗进展论坛（成都）”顺利召开。
大会邀请我国60多位骨髓瘤相关领域的专家学者齐聚会场，围绕国内外骨髓瘤最新研究进展进行研讨。
会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授以“复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略”为题进行了分享，医脉通汇总其精华，分享如下。
NO.1多发性骨髓瘤的治疗现状
多发性骨髓瘤（MM）目前已成为第二大血液恶性肿瘤。
随着我们对疾病的了解逐渐加深、早期诊断的实现以及体检的普及，目前骨髓瘤的确诊人数比以往更多，确诊患者的年龄也比以往更年轻。
目前，骨髓瘤仍不可治愈，糜教授表示，随着新药出现，患者的生存期也得到了明显的改善。
80年代，骨髓瘤患者的中位总生存期（OS）仅有2年，经过30多年科学技术的发展，对于低危的骨髓瘤患者而言，中位OS可达8-10年。
尽管在过去的几十年中，骨髓瘤患者已经获得了明显的生存获益，但大多数患者最终都会复发。
而且，随着复发次数的增多，复发间隙会
越来越短，预后也会越来越差，恶性程度也将越来越高（图1）。
数据显示，由于患者的脱落，大约15%-35%的患者无法进入下一线治疗。
因此，值得我们思考的是，如何在一线更好的治疗患者，如何在二线、三线尽量延长患者的生命。
图1
根据疾病生物学特性，骨髓瘤复发分为生化复发和临床复发。
一项临床研究（图2）将252例首次复发的骨髓瘤患者分为三组：生化复发组、无髓外病变的临床复发组和有髓外病变的临床复发组。
结果显示，生化复发组的OS和无进展生存期（PFS）明显优于临床复发组。
另一项临床研究显示（图3），研究人员将207例骨髓瘤患者纳入分析，评估比较生化复发和临床复发的骨髓瘤患者在首次复发时接受来那度胺/地塞米松治疗的临床结局，结果表明，生化复发即进行治疗的患者可降低37%的疾病进展风险。
图2
图3 NO.2首次复发治疗原则及推荐
如果患者复发时处于维持治疗阶段，根据患者耐受情况，选用以不同于维持治疗药物作为基础的治疗方案。
如果患者复发时未处于维持阶段，根据患者耐受情况，选择不同的三药联合方案（图4）。
图4
根据中国多发性骨髓瘤诊疗指南推荐，对于可以耐受的患者，选用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或达雷妥尤单抗的3-4药联合方案；对于具备移植条件的患者，可序贯ASCT治疗；如果患者6个月内复发，应尽量换用不同作用机制的药物。
糜教授表示，在治疗选择有限的情况下，为患者制定合适的治疗方案是临床面临的重要挑战。
2020年NCCN指南对于复发/难治骨髓瘤的治疗推荐有三药方案与两药方案（图5）。
糜教授推荐三药方案，通过不同机制的药物进行联合治疗，抑制肿瘤细胞的发展。
2020中国多发性骨髓瘤诊治指南也推
荐了多种三药联合方案作为复发/难治骨髓瘤治疗的选择。
糜教授强调，选用三药联合方案时，还需要根据患者的不同情况选择不同的用药方案。
图5
接下来，糜教授通过最新的临床研究，介绍了几个目前治疗骨髓瘤的新药。
达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的IgGκ单克隆抗体，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity，ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis，ADCP）以及补体依赖的细胞毒性作用（Complement Dependent Cytotoxicity，CDC）引起肿瘤细胞的凋亡。
如图6所示，该研究为探索达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松对比硼替佐米+地塞米松的III期临床研究。
结果显示，达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松的PFS明显优于硼替佐米+地塞米松（16.7个月vs 7.1个月）。
图6
伊沙佐米是一种新型口服蛋白酶体抑制剂。
糜教授表示，伊沙佐米更适合老年患者，2.3mg伊沙佐米联合10mg来那度胺用于80岁以上患者效果佳，患者可耐受。
如图7所示，该研究为探索伊沙佐米+来那度胺+地塞米松对比来那度胺+地塞米松治疗复发难治患者的III期
临床研究。
结果显示，伊沙佐米+来那度胺+地塞米松和来那度胺+地塞米松方案相比，患者中位PFS延长5.9个月（20.6 个月vs 14.7个月）。
图7
泊马度胺为新一代免疫调节剂，前期研究显示其与硼替佐米和地塞米松联合具有令人鼓舞的疗效。
如图8所示，该研究为泊马度胺+硼替佐米+地塞米松对比硼替佐米+地塞米松治疗复发难治患者的III期临床研究。
结果显示，泊马度胺+硼替佐米+地塞米松和硼替佐米+地塞米松相比，患者中位PFS延长4.1个月（11.2个月vs 7.1个月）。
同时，进一步分析显示，即使对于来那度胺耐药的患者，选用泊马度胺依然可以获得显著的生存获益。
图8
自体造血干细胞移植（ASCT）对于适合移植的患者仍具有不可替代的地位。
如图9所示，一项来自丹麦、芬兰、挪威和瑞典的回顾性研究评估了首次复发后进行二次移植与其他治疗方式的疗效。
该研究共纳入564名一线接受移植后复发的患者，他们分为三组，分别接受传统化疗、新药治疗以及新药或传统化疗后序贯二次移植，观察终点为三组患者的总生存期。
结果表明，ASCT后首次复发的患者，接受二次移植的生存获益更大。
图9
NO.3多次复发治疗原则及推荐
对于多次复发的患者，治疗应该以提高患者的生活质量为主要目标，并且在此基础上让患者尽可能获得最大程度的缓解。
糜教授在这里提出了三点建议。
对于多次复发的患者，首先应该推荐患者进入合适的临床试验，尤其是CAR-T。
其次，患者可换用不同作用机制的药物进行治疗。
另外，对于伴有浆细胞瘤的复发患者，建议使用含有细胞毒性药物的多药联合方案。
BCMA是理想的MM免疫治疗靶点。
B细胞成熟抗原（BCMA/TNFRSF17/CD269）是TNFR超家族的一种跨膜蛋白，在骨髓恶性浆细胞的表面异常过表达。
BCMA与可诱导增殖的同源配体APRIL结合，通过传递维持骨髓浆细胞存活的信号，促进恶性肿瘤细
胞的野蛮生长、凋亡逃逸。
目前国内外靶向BCMA的嵌合抗原受体T （CAR-T）细胞疗法的相关数据如图10所示。
图10
最后，糜教授做出总结：多发性骨髓瘤作为一种具有复发特征的进展性肿瘤，绝大部分患者都需要接受后线治疗。
回顾性分析显示，生化复发预后明显好于临床复发。
首次复发治疗目标是获得最大程度缓解，可选用3-4药的联合方案，含有达雷妥尤单抗、泊马度胺等药物的方案显示出了良好的治疗效果。
多线复发的治疗目标是在改善生活质量的基础上尽可能获得最大程度缓解，各种新药的联合方案正在积极探索中，CAR-T细胞疗法的前景可观。