药物生殖毒性研究技术指导原则
兽药繁殖毒性试验指导原则
兽药繁殖毒性试验指导原则一、概述（一）定义与目的繁殖毒性试验是研究药物对动物整个生殖过程影响的评价方法，如对性周期、性腺功能、交配、受孕、胚胎发育等的影响。
受试药物能引起生殖机能障碍，干扰配子的形成或使生殖细胞受损，其结果除可影响受精卵或孕卵的着床而导致不孕外，尚可影响胚胎的发生及胎儿的发育，如胚胎死亡导致自然流产、胎儿发育迟缓以及胎儿畸形。
如果对母体造成不良影响会出现妊娠、分娩和乳汁分泌的异常，亦可出现胎儿出生后发育异常。
为了确保大鼠繁殖毒性试验结果的真实性、可靠性和可追溯性，根据新兽药研究的规律，结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。
（二）适用范围本指导原则适用于兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂大鼠繁殖毒性作用的测定。
二、试验方法（一）材料与方法1.实验动物选用5～9周龄大鼠，试验开始时动物个体间体重差异不超过平均体重的20%。
购买后至少适应性饲养3天。
每组应有足够的雌鼠和雄鼠配对，产生约20只受孕雌鼠。
为此，一般在试验开始时两种性别每组各需要30只（F0）；在继续的试验中用来交配的动物每种性别每组需要25只（至少每窝雌雄各取1只，最多每窝雌雄各取2只）。
选用的亲代雌鼠应为非经产、非孕鼠。
2.剂量及分组至少设3个剂量的受试药物组和一个对照组，即高剂量组、中剂量组、低剂量组和空白对照组。
高剂量设计可选最大耐受剂量或有胚胎毒性的剂量，但一般不应超过饲料的5%。
低剂量对亲代动物应不产生全身毒性或繁殖毒性（可按最大未观察到有害作用剂量的1/30或可能摄入量的100倍）。
对照组的饲养和处理方式与受试药物组相同，根据情况，对照组可以是未处理对照、假处理对照，如果给予受试药物时使用某种介质，则应设介质对照。
如果受试药物通过加入饲料的方式给予并引起食物摄入量和利用率的降低，需要考虑使用配对饲养的对照组。
（二）试验步骤1.受试药物配制一般用蒸留水作溶剂，如受试药物不溶于水，可用食用油、医用淀粉、羧甲基纤维素等配成乳浊液或悬浊液。
药物遗传毒性研究技术指导原则
03
行比较，以评估其对人类的安全性。
研究不足和改进方向
当前药物遗传毒性研究存在实验设计、实验方 法、数据分析等方面的不足，需要进一步完善 和规范。
应加强实验数据的审核和监督，确保数据的真 实性和完整性。
应进一步开展人类遗传毒性研究，以更好地评 估药物对人类的安全性。
对未来研究的建议和展望
应加强药物遗传毒性研究的规范化，提高实验设计 、实验方法、数据分析等方面的水平。
应用
本指导原则适用于药品注册申请、药物安全性评估、新药研 发等过程中涉及到的遗传毒性研究。同时，也适用于对现有 药物的遗传毒性评估及风险管理。
02
药物遗传毒性研究技术概述
定义和分类
1
药物遗传毒性研究是指评估药物对人类或动物 遗传物质的潜在损害作用的研究。
Байду номын сангаас
2
遗传毒性药物可以分类为致癌物和非致癌物。
结论总结
根据实验结果和数据分 析结果，得出结论，并 撰写研究报告或论文。
03
药物遗传毒性研究的实验设计
实验目的和要求
明确研究目的
药物遗传毒性研究的目的是检测药物对人类或动物的遗传毒性，评估药物在 特定条件下的致突变和致畸作用，为药物安全性评价提供依据。
确定实验要求
根据研究目的，确定实验条件、受试物、实验动物、染毒方式、剂量选择、 采样时间等实验要求。
生物标志物
选择与药物代谢、细胞增殖、DNA修复等相关的 生物标志物进行检测。
生物标志物数据的分析和解读
数据分析
01
采用统计方法对生物标志物数据进行处理和分析，以获得有意
义的结果。
剂量-反应关系
02
分析不同药物剂量与生物标志物变化之间的关系，以评估药物
药物生殖毒性研究阶段性要求的现状
发布日期20050628栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题药物生殖毒性研究阶段性要求的现状作者王庆利部门正文内容审评四部审评八室王庆利摘要：《药物生殖毒性研究技术指导原则》是CDE确定的2005年技术指导原则修订的课题之一，在修订过程中需要对大量的文献资料进行调研，将通过电子刊物的方式与研究者进行交流，并希望研究者也积极参与进来。
动物生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一，常常采用分段设计方案进行试验。
从药品研发的一般规律和降低研发风险性等考虑，在保障受试者安全的前提下，可根据临床试验方案内容分阶段提供生殖毒性试验资料。
本文主要介绍了ICH三方阶段性要求的现状，并结合我国的现状，讨论了对我国阶段性要求的一些考虑。
一、概述生殖毒性实验目的是为了揭示一种或多种活性物质对哺乳动物生殖功能的任何影响。
为达此目的，应结合现有的所有其他药理和毒理方面的资料，进行该研究及其结果的阐明，以确定其对人潜在生殖毒性（危险性）。
重复给药毒性研究可以提供有关潜在生殖毒性（尤其是雄性生育力方面）的重要信息。
可靠的人体暴露、比较动力学和生殖毒性机理研究的资料，对将动物实验的结果外推到人类（评价其相关性）可能是有帮助的。
从目前的研究状况看，常常采用分三段设计进行生殖毒性试验，即一般生殖毒性试验（I段）、致畸敏感期试验（II段）和围产期试验（III段）。
在采用分段试验设计时，应注意在动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段给药。
为测定出给药所致的速发和迟发效应，其观察应持续一个完整的生命周期，即从某一代的受孕到其下一代受孕间的时间周期。
分阶段试验设计，可限定在相应的动物生殖阶段给药可更好的提示药品在人体的暴露情况，更具体的确定在哪个生殖阶段存在危险。
三段试验设计是目前进行生殖毒性试验采用的主要试验方案，但在实际操作中，可根据适应症和受试物特点，对于啮齿类动物可采用单一（全程）试验设计和两段试验设计方案。
一般生殖毒性试验方法原则
03
观察指标
生殖器官指标
睾丸和卵巢
观察其重量、大小、质地 及形态，以及生殖细胞的 发育和成熟情况。
前列腺和精囊
观察其大小、质地及形态， 以及分泌物的性状和量。
阴茎和阴囊
观察其大小、质地及形态， 以及睾丸的位置和活动情 况。
生殖生理指标
性激素水平
检测血清中性激素（如睾酮、雌 二醇）的水平，以评估生殖系统 的功能。
未来展望
随着人类对生殖健康的重视程度不断提高，生殖毒性试验 将进一步向着更加科学、准确、可靠的方向发展，为保障 人类生殖健康提供更加有力的支持。
02
试验设计
试验动物选择
01
02
03
首选啮齿类动物
如大鼠和小鼠，因为它们 具有与人类相似的生殖生 理特征。
考虑物种差异
不同物种对生殖毒性的反 应可能存在差异，因此需 谨慎选择。
02
通过测量胎儿的生长参数（如双顶径、股骨长度等）以及观察
胎儿的器官发育情况，以评估胎儿的生长和发育状况。
胎儿行为和生理功能
03
通过观察胎儿的行为（如胎动）和生理功能（如呼吸运动），
以评估胎儿的健康状况。
出生后发育指标
生长和发育
观察新生儿的生长曲线、行为活动以及感知觉发展等情况，以评 估其生长发育状况。
试验周期
短期试验
通常为30天，用于初步评估生殖毒性。
中期试验
通常为90天，用于进一步评估生殖毒性及其潜在 机制。
长期试验
通常为180天或更长，用于全面评估生殖毒性及其 对后代的影响。
对照组设置
Hale Waihona Puke 空白对照组不给予任何受试物，用于评估基础生殖功能。
药物遗传毒性研究技术指导原则
附件四药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。
因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。
二、基本原则（一）实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
FDA关于抗肿瘤药物生殖毒性试验和说明书建议的指导原则（草案）
FDA关于抗肿瘤药物生殖毒性试验和说明书建议的指导原则（草案）FDA于2017年9月28日发布了关于抗肿瘤药物生殖毒性试验和说明书要求的工业化技术指南征求意见稿，请社会公众在60天内提出修订建议。
我国目前也有大量抗肿瘤新药在注册申请，也面临着同样的技术问题。
为此，药理毒理学部深入学习了该指南内容，并整理了该指南的中文翻译稿。
后续我们将进一步跟踪国外相关技术要求进展，汇总国内抗肿瘤药物上市申请中的生殖毒性支持数据信息，并征求国内行业的意见和建议，明确我国抗肿瘤药物新药上市申请的生殖毒性风险评价要求。
1 简介本指导原则的目的是帮助申请人进行抗肿瘤药物生殖毒性评估[主要是胚胎-胎仔发育毒性（EFD）]，并推荐在说明书中标注停止治疗后的避孕时间，使对胚胎/胎儿发育的潜在风险最小化。
本指导原则将在以下方面进行讨论。
● 各类药物的EFD毒性评价，以及何时不需要进行这些试验。
● 针对特定人群药物的EFD毒性评价。
● 使用非临床信息（如遗传毒性和一般毒性试验的结果），评估进行专门的EFD试验的的必要性。
● 说明书中关于EFD试验和人体发育不良结果潜在风险（说明书中妊娠部分）的建议，以及关于患者避孕以最小化胚胎/胎儿（说明书中男女生殖潜力部分）发育风险的建议。
本指导原则的药物是指小分子、治疗性蛋白、抗体和相关制品如偶联产品。
本指导原则不阐述生物类似药、可互换药物、放射性药物、细胞和基因治疗产品、癌症疫苗的风险。
术语“致畸性”是指对正常胚胎-胎仔发育的干扰从而可能导致畸形和死亡的事件。
然而，某些类型药物（例如肿瘤免疫）的胚胎-胎仔致死性可能不是由于药物对胎仔的直接作用所致，而是由于免疫排斥，并不具有明显的致畸性。
因此，本指导原则中的胚胎-胎仔致死性包括所有原因引起的死亡，不管是否存在畸形。
本指导原则不涉及暴露量或剂量的安全范围。
很多抗肿瘤药物特别是本指导原则所涉及的小分子药物，未确定安全剂量范围（即在与人体推荐剂量相当或低于人体推荐剂量的暴露时，在动物中观察到胚胎-胎仔毒性）。
药物生殖毒性指导原则
药物生殖毒性研究技术指导原则二○○六年十一月一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
药物生殖毒性研究技术指导原则
附件三药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
兽药繁殖毒性试验指导原则
兽药繁殖毒性试验指导原则一、概述（一）定义与目的繁殖毒性试验是研究药物对动物整个生殖过程影响的评价方法，如对性周期、性腺功能、交配、受孕、胚胎发育等的影响。
受试药物能引起生殖机能障碍，干扰配子的形成或使生殖细胞受损，其结果除可影响受精卵或孕卵的着床而导致不孕外，尚可影响胚胎的发生及胎儿的发育，如胚胎死亡导致自然流产、胎儿发育迟缓以及胎儿畸形。
如果对母体造成不良影响会出现妊娠、分娩和乳汁分泌的异常，亦可出现胎儿出生后发育异常。
为了确保大鼠繁殖毒性试验结果的真实性、可靠性和可追溯性，根据新兽药研究的规律，结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。
（二）适用范围本指导原则适用于兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂大鼠繁殖毒性作用的测定。
二、试验方法（一）材料与方法1.实验动物选用5～9周龄大鼠，试验开始时动物个体间体重差异不超过平均体重的20%。
购买后至少适应性饲养3天。
每组应有足够的雌鼠和雄鼠配对，产生约20只受孕雌鼠。
为此，一般在试验开始时两种性别每组各需要30只（F0）；在继续的试验中用来交配的动物每种性别每组需要25只（至少每窝雌雄各取1只，最多每窝雌雄各取2只）。
选用的亲代雌鼠应为非经产、非孕鼠。
2.剂量及分组至少设3个剂量的受试药物组和一个对照组，即高剂量组、中剂量组、低剂量组和空白对照组。
高剂量设计可选最大耐受剂量或有胚胎毒性的剂量，但一般不应超过饲料的5%。
低剂量对亲代动物应不产生全身毒性或繁殖毒性（可按最大未观察到有害作用剂量的1/30或可能摄入量的100倍）。
对照组的饲养和处理方式与受试药物组相同，根据情况，对照组可以是未处理对照、假处理对照，如果给予受试药物时使用某种介质，则应设介质对照。
如果受试药物通过加入饲料的方式给予并引起食物摄入量和利用率的降低，需要考虑使用配对饲养的对照组。
（二）试验步骤1.受试药物配制一般用蒸留水作溶剂，如受试药物不溶于水，可用食用油、医用淀粉、羧甲基纤维素等配成乳浊液或悬浊液。
药物生殖毒性研究技术指导原则
附件三药物生殖毒性研究技术指导原则药物生殖毒性研究技术指导原则一、概述生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据进行分析及评价要求；以及所涉及的科学原理与背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于非临床安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面分析评价。
（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介（样例5）
日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介（样例5）第一篇：日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介日本药物生殖毒性试验技术指导原则简介来源: CDE 作者: 审评四部王庆利时间: 2002-11-28 15:23:18审评四部王庆利摘要：日本是受沙利度胺危害最大的国家，对其具有深远的影响。
直至近日，日本对药物生殖毒性的要求依然是ICH三方最为严格的一方。
1963年日本制定了最初的胎儿试验法，1965年进行了修订。
1975年进行了全面修订，制定了所谓的三段生殖发育毒性试验法，并在1984年和1988年进行了部分修正。
在1993年接受ICH生殖毒性指导原则。
其后日本对生殖毒性试验方面进行了深入的研究，特别是在雄性生育力试验方面作出了积极的探索，其研究的相关结果被纳入了ICH指导原则中。
2002年日本发布了生殖发育毒性试验的最新版本，本文介绍了该指导原则的主要内容。
关键词：日本药物生殖毒性试验技术指导原则基本目的利用哺乳动物检验药物可能存在的一些对生殖发育的不良影响，并公开这些不良的影响，以用于对人的生殖发育的安全性/危险性的评估。
试验方案三段试验方案是最实际的选择，通过限定给药时间来识别有可能发生损害的生殖发育阶段，该方法在一般情况下几乎对所有的药物都有效。
但应根据药物特点、适应症、适用人群、药代动力学资料、其他药理毒理资料等方面进行科学灵活的考虑，如单一试验方案或两段试验方案等。
无论选择何种研究方案，必须能充分暴露和评价药物的生殖毒性，并应说明选择的依据。
试验动物不同的动物种属对药物的反应有很大差别，为了充分暴露毒性，更准确地外推至人，最好尽可能选用多种动物。
但是从经济或其他的理由来看，选择多种动物是不现实的。
在选择试验动物的时候应考虑：①是否宜于做为人类疾病模型。
②受试物的代谢方式与人相类似。
③由于在生殖毒性试验开始之前就清楚受试物在人体的代谢方式往往是很困难的，故通常使用那些操作比较容易，而且对其一般的代谢方式和生殖生理非常熟悉的动物。
药物遗传毒性研究技术指导原则
附件四则编号:药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genｏtｏｘiｃiｔy Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNＡ损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和／或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。
因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。
二、基本原则(一)实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。
常艳-生殖毒性试验中应该注意的问题
生殖发育毒性试验设计和实施中应注意的问题国家上海新药安全评价研究中心常艳2009年11月成都汇报提纲1生育力和早期胚胎发育毒性试验2胚胎-胎仔发育毒性试验3围产期毒性试验4疫苗的生殖毒性评价15SD需要注意的共性问题参考指导原则-[ZH]GPT1-1：药物生殖毒性研究技术指导原则[ZH]GPT11药物生殖毒性研究技术指导原则-OECD414. Prenatal development toxicity study-OECD415.One generation reproduction toxicity studyOECD 415. One generation reproduction toxicity study-OECD416. Two generation reproduction toxicity study-OECD421. Reproduction-developmental toxicity screening test -FDA-CFSAN-OPA Redbook 2000 IV_C_9_a_ Guidelines for Reproduction Studies-FDA-CFSAN-OPA Redbook 2000 IV_C_9_b_ Guidelines for FDA CFSAN OPA Redbook2000IV C9b Guidelines for Developmental Toxicity Studies-ICH S5A Reproduction toxicology__p gy-ICH_S5B_Male fertility一、、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验•基本试验设计交配前给药期交配期妊娠期雄性动物雌性动物‐23周‐GD1315一大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验•交配前给药期的确定-一般情况：雌性-2周，雄性-4周-根据供试品的特性，参考1个月、3个月重复给药毒性试验结果来综合判断雄性给药期的选择一大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验•雌性动物动情周期的预筛和评价-分组前预筛2周，剔除动情周期异常的雌性动物-2周给药期评价对动情周期的影响-积累动情周期历史数据、大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验一大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验•案例1未开展动情周期预筛时，I段生殖毒性试验在交配期发现一只阴道闭锁动物。
药物生殖毒性研究概述
（三）随机、对照、重复 生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重 复。
基本内容
（一）总体考虑
（二）试验方案 （三）毒代动力学
（一）总体考虑
1、受试物 1.1 中药及天然药物 生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市 药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准 规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批 号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。如不采用中试样 品，应有充分的理由。如果由于给药容量或给药方法限制，可采 用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规 格及生产厂家。 1.2 化学药物 生殖毒性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究 用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含 量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检 报告。所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合 试验要求。
药物生殖毒性研究技术 指导原则
山东大学新药评价中心 2006-10
概
述
动物生殖毒性研究（Reproduction toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与 急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密 切的联系，是药物申请进入临床研究及上市的重要环 节。拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和 作用特点等因素考虑进行动物的生殖毒性试验。
2、受试物药代动力学研究
在开始生殖毒性试验前，掌握一些受试物药代动 力学方面的信息，这些信息可能来源于非妊娠或非哺 乳期动物，可提示是否应进行动物种属选择、试验设 计、给药方案的调整等。在进行结果评价时，可能有 必要进一步研究妊娠或哺乳动物的药代动力学情况 （注释1）。
3、试验系统 3.1 试验动物 应采用哺乳动物进行生殖毒性试验。在选择生殖毒性试验用动物种 属和品系时，应考虑动物的背景资料、实用性、与人的相关性等。应从 受试物、采用的试验方案和阐明试验结果的角度考虑所选择动物种属 （品系）的优缺点（注释2）。 通常应采用与其他毒理学试验相同的种属和品系，这样与其他毒理 学试验结果具有可比性，并可能避免进行过多的预试验。大鼠实用性好、 与其他试验结果的可比性高并已积累了大量的背景资料，因此可作为生 殖毒性试验的首选啮齿类动物。 在胚胎-胎仔发育毒性研究中，一般还需要采用第二种哺乳动物， 其中家兔已积累了丰富的背景资料，且容易获得和实用，因此家兔为优 先选用的非啮齿类动物。家兔不适合时，可根据具体情况，选择另一种 可替代的非啮齿类动物或第二种啮齿类动物。 通常选用年轻、性成熟的成年动物，雌性动物未经产。个体动物初 始体重不应超过或低于平均体重±20%。 动物应符合国家有关规定的等级要求，来源、品系、遗传背景清楚， 并具有实验动物质量合格证。
国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2006.12.19•【文号】国食药监注[2006]639号•【施行日期】2006.12.19•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知（国食药监注[2006]639号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为科学规范和指导药物研究工作，保证药物研究质量，国家局组织制定了《抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则》、《手性药物质量控制研究技术指导原则》、《药物生殖毒性研究技术指导原则》和《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》等4个研究技术指导原则，现予发布，请参照执行。
附件：1．抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则2．手性药物质量控制研究技术指导原则3．药物生殖毒性研究技术指导原则4．细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则国家食品药品监督管理局二○○六年十二月十九日附件一：抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则一、概述艾滋病的全称是“获得性免疫缺陷综合征”（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），它是由艾滋病病毒，即“人类免疫缺陷病毒”（Human immunodeficiency virus，HIV）感染而导致的一种传染性疾病。
HIV在分类学上属于逆转录病毒科（Retroviridae）、慢病毒属（Lentivirus）、灵长类慢病毒群（Primate lentivirus group）。
HIV分为二型：HIV-1和HIV-2。
HIV-1为全球性流行，HIV-2主要流行于非洲少数国家。
HIV-1较HIV-2 有更强的传播和致病能力。
由于目前的研究和治疗经验主要针对HIV-1，本指导原则主要涉及抗HIV-1的药物。
药物毒理学之生殖毒性实验
生殖毒性试验：所用药物至少应有二至三种剂量并设对照组，高剂量可产生轻度毒性反应，低剂量应为拟议中的治疗量的某些倍量。
给药途径原则上与推荐临床应用的给药途径相同，口服制剂应用灌胃法。
（１）一般生殖毒性试验动物：一种或一种以上试验动物，如用小鼠或大鼠每组雌雄各２０只以上。
给药时期：选择性成熟的动物，交配前雄性动物连续给药６０天以上，雌性动物连续给药１４天。
雌性动物在确定已经交配后继续给药至多数胚胎器官发生期。
检查：给药的雌性动物与给药的雄性动物同笼交配过夜后，以适当方法检查其交配成功与否（阴栓或精子的有无）。
同笼饲养期限最多两周。
必要时给药动物可以和非给药动物分别交配，已交配的雌性动物，推定其妊娠末期及时解剖，观察妊娠的确立、胎儿的吸收和死亡及子宫内活胎的发展情况，并进行形态学检查（性别、外表及内部器官的形态学观察及骨骼透明染色标本的检查），必要时进行组织学和组织化学的详细检查。
给药的雄性动物及未交配上的雌鼠均作剖检，必要时进行病理组织学检查。
（２）致畸胎试验动物：至少一种动物，一般采用小鼠或大鼠，每组１５—２０只孕鼠，家兔每组８—１２只孕兔。
剂量：至少有二至三种剂量，并另设对照组，高剂量可有轻度毒性反应，低剂量应为拟议中的治疗量的某些倍量。
给药途径：原则上与推荐临床应用的给药途径相同，口服制剂应用灌胃法。
给药时期：胚胎的器官形成期。
检查：全部动物在妊娠末期剖检，观察妊娠的确立，有无死胎和吸收胎及子宫内活胎的发育情况，并进行形态学检查（性别、外表及内部器官的形态学观察及骨骼透明染色标本的检查），必要时进行组织学和／或组织化学的详细检查。
某些新药需要观察其对子代的影响。
动物数应相应增加孕鼠１０只，使其自然分娩，观察其下一代直至成年。
检查新生动物的存活、生长及发育情况，包括行为、生殖功能及其他异常症状。
必要时还可对给药的雌性动物长期观察其生殖、受孕、分娩及次子代的情况。
结果处理：将数据汇总成表，尽量将全部观察的结果采用恰当的统计学方法分析及评价。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
【ZH】GPT1-1指导原则编号：药物生殖毒性研究技术指导原则(第二稿)二○○六年一月目录一、概述 (3)二、基本原则 (3)（一）实验管理 (3)（二）具体问题具体分析 (4)（三）随机、对照、重复 (4)三、基本内容 (4)（一）总体考虑 (4)1、受试物 (4)2、受试物药代动力学研究 (5)3、试验系统 (5)3.1 试验动物 (5)3.2 其他试验系统 (6)4、给药 (6)4.1 剂量选择 (6)4.2 给药途径 (7)4.3 给药频率 (7)4.4对照组 (7)（二）试验方案 (7)1、试验方案选择的一般考虑 (7)2、常用的试验方案 (8)2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8)2.1.1试验目的 (8)2.1.2动物选择 (9)2.1.3 给药期 (9)2.1.4 动物处理 (9)2.1.5 观察指标 (9)2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10)2.2.1试验目的 (10)2.2.2动物选择 (10)2.2.3 给药期 (10)2.2.4 动物处理 (11)2.2.5 观察指标 (11)2.3 围产期毒性试验（III段） (12)2.3.1试验目的 (12)2.3.2动物选择 (12)2.3.3 给药期 (12)2.3.4 动物处理 (12)2.3.5 观察指标 (12)3、其他试验方案 (13)3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14)3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14)（三）毒代动力学 (14)四、结果分析与评价 (15)（一）统计分析 (15)（二）数据报告 (16)（三）结果分析 (16)1、生殖毒性 (16)2、发育毒性 (17)3、其他 (17)（四）综合评价 (18)五、生殖毒性研究的阶段性.......................................................................................................................18 1六、参考文献 (19)七、著者 (20)相关注释 (21)注释1：妊娠动物的药代动力学 (21)注释2：动物选择 (21)注释3：整体动物以外其他试验系统 (22)注释4：给药剂量选择 (23)注释5：给药途径选择 (23)注释6：试验方案选择 (24)注释7：首批试验与后续试验 (24)注释8：计时方法 (25)注释9：动物数 (25)注释10：给药时间 (26)注释11：动物处理 (26)注释12：观察指标 (27)注释13：胚胎-胎仔发育毒性试验中的第二种动物 (27)注释14：体格发育、感觉功能、反射和行为 (27)注释15：阶段性 (28)2药物生殖毒性研究技术指导原则一、概述动物生殖毒性研究（Reproduction toxicity study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与急性毒性、长期毒性、遗传毒性等毒理学研究有着密切的联系，是药物申请进入临床研究及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行动物的生殖毒性试验。
在药物开发的过程中，生殖毒性研究的目的是通过动物试验反映受试物对哺乳动物生殖功能和发育过程的影响，预测其可能产生的对生殖细胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等亲代生殖机能的不良影响，以及对子代胚胎-胎儿发育、出生后发育的不良影响。
生殖毒性研究在限定临床研究受试者范围、降低临床研究受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用，医生或患者在利弊权衡时很大程度上要取决于动物试验的结果。
本技术指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的动物生殖毒性研究。
本指导原则重点阐述动物生殖毒性试验中动物、给药剂量、给药方法、试验方案选择的基本原则，并介绍一些常用的试验方案；对所获得数据的分析及评价要求；以及其中所涉及的科学原理与制订本指导原则的背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的生殖毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
3（二）具体问题具体分析生殖毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。
（三）随机、对照、重复生殖毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、基本内容（一）总体考虑1、受试物1.1 中药及天然药物生殖毒性试验的受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
如不采用中试样品，应有充分的理由。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
1.2 化学药物生殖毒性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。
所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。
42、受试物药代动力学研究在开始生殖毒性试验前，掌握一些受试物药代动力学方面的信息，这些信息可能来源于非妊娠或非哺乳期动物，可提示是否应进行动物种属选择、试验设计、给药方案的调整等。
在进行结果评价时，可能有必要进一步研究妊娠或哺乳动物的药代动力学情况（注释1）。
3、试验系统3.1 试验动物应采用哺乳动物进行生殖毒性试验。
在选择生殖毒性试验用动物种属和品系时，应考虑动物的背景资料、实用性、与人的相关性等。
应从受试物、采用的试验方案和阐明试验结果的角度考虑所选择动物种属（品系）的优缺点（注释2）。
通常应采用与其他毒理学试验相同的种属和品系，这样与其他毒理学试验结果具有可比性，并可能避免进行过多的预试验。
大鼠实用性好、与其他试验结果的可比性高并已积累了大量的背景资料，因此可作为生殖毒性试验的首选啮齿类动物。
在胚胎-胎仔发育毒性研究中，一般还需要采用第二种哺乳动物，其中家兔已积累了丰富的背景资料，且容易获得和实用，因此家兔为优先选用的非啮齿类动物。
家兔不适合时，可根据具体情况，选择另一种可替代的非啮齿类动物或第二种啮齿类动物。
通常选用年轻、性成熟的成年动物，雌性动物未经产。
个体动物初始体重不应超过或低于平均体重±20%。
动物应符合国家有关规定的等级要求，来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质量合格证。
53.2 其他试验系统其他试验系统指哺乳和非哺乳动物的细胞、组织、器官，体外或体内培养体。
若将这些系统与同系物优选或后续研究中阐明作用机理的整体动物试验结合起来考虑，能够提供有价值的信息，而且也可间接地减少实验动物的数量。
但它们缺乏发育过程的复杂性以及母体与生长机体（胚胎）间动态的相互变化。
这些系统不能明确排除某一作用，也不能对其危险性/暴露情况进行推测。
简而言之，这些试验系统尚不能替代目前生殖毒性试验常用的整体动物（注释3）。
4、给药4.1 剂量选择4.1.1 中药及天然药物可根据已有的研究资料（药理、急性毒性和长期毒性、药代动力学研究）或预试验以及受试物的理化性质和给药途径来进行剂量设计。
为观察量效关系，至少应设三个剂量组，必要时可增加剂量组。
高剂量应出现一些轻微的母体毒性反应，或为最大给药量/最大耐受量。
低剂量应为生殖毒性方面的“未观察到不良反应的剂量水平（NOAEL）”。
4.1.2 化学药物可根据已有的研究资料（药理、急性毒性和长期毒性、药代动力学研究）或预试验以及受试物的理化性质和给药途径来选择高剂量，高剂量范围内应该出现一些轻微的母体毒性反应，在大多数情况下，1g/kg/天为最大给药限量。
低剂量应为生殖毒性方面的“未观察到不良反应的剂量水平（NOAEL）”。
高剂量与低剂量间根据具体情况可设计1～2个剂量，以观察可能的剂量反应关系。
（注释4） 64.2 给药途径一般情况下，给药途径应与临床拟用途径一致。
如果拟用途径有多种，若研究提示不同给药途径的药代动力学特点（包括分布）类似，可采用其中一种给药途径。
但如果药代动力学研究结果显示，某种给药途径下机体中的暴露量（如AUC）更高，此时，选用暴露量更小或实际操作相当困难的给药途径（如吸入给药）的意义可能较小。
此外，腹腔注射时可能会对子宫或胎仔直接产生作用，故采用妊娠动物进行试验时，一般不用该途径。
（注释5）4.3 给药频率通常每天给药1次。
但应参考药代动力学参数、预期临床给药情况增加或减少给药次数。
4.4对照组应设赋形剂对照组，其给药途径、频率应与受试物组相同。
当赋形剂可能产生作用或影响受试物的作用时，应另设空白对照组。
此外，根据具体情况考虑是否设阳性对照组，如新的动物系统、较长时间未进行过试验、新的试验设施等。
（二）试验方案1、试验方案选择的一般考虑在选择合理的试验方案时，应借鉴受试物已有的或同类药物的药理、毒理和药代动力学资料，特别是在生殖毒性方面的信息。
建议优先考虑采用较为成熟的试验设计方案。
对大多数药物而言，三段试验方案（常用的试验方案）通常比较合适，能够识别有可能发生损害的生殖发育阶段。
但根据具体药物情况的不同，也可选择其他能充分反映受试物生殖毒性的试验方案（注释6），如单一试验设计或两段试验设计等。
无论采用哪种试7验方案，各段试验之间（给药处理）不应留有间隔，并允许对生殖过程的各阶段进行直接或间接的评价。
应说明试验方案的合理性。
当观察到某一作用时，应根据具体情况进行进一步的后续试验，以明确其毒性的性质、范围和原因等，包括判断其剂量-反应关系，以有助于其风险评估，并有助于区分给药所致影响与偶发情况（注释7）。
联合进行所选的多项生殖毒性试验时，应注意在动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段给药。
为测定出给药所致的速发和迟发效应，其观察应持续一个完整的生命周期，即从某一代受孕到其下一代受孕间的时间周期。
为方便试验，可将生命周期的这一完整过程分成以下几个阶段（注释8）：A. 从交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精）。
B. 从受孕到着床（成年雌性生殖功能、着床前发育、着床）。
C. 从着床到硬腭闭合（成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成）。
D. 从硬腭闭合到妊娠终止（成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长）。
E. 从出生到离乳（成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长）。
F. 从离乳到性成熟（离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况）。