赵东波-微反应技术最新进展及其在精细化学品合成中的应用

微反应器在各类有机反应中的应用（2/2）
反应类型 羟醛缩合 A 反应方程式 0.5 mmol （10％ TBAF）Wiles, C.; Watts, P.; Haswell, S. J.; Pombo-Villar, E. Lab Chip 2001, 1, 100. 温度/压力 25°C 25°C 收率/时间 100% conv./ 24 h 100% conv./ 20 min 备注 常温常 压
微反应技术特色
适合的工艺广谱 系统响应快，可以实现“按 需生产”
易于放大、安全性高
工艺筛选、组合化学 精确控制提升选择性/收率 工艺稳定可以达到制药规范 要求的cGMP 节能减排 连续化生产，方便与自动控 制系统整合（在线检测）
工艺流程质量控制 (GMP)
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微反应技术前景预测
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微反应技术与精细化学品/功能材料合成
精细化学品/功能材料合成
涉及反应类型多 产量范围宽 研发周期比较长 市场敏感度高（原料药) ， 要求不断工艺创新和优化 要求工艺稳定性高 绿色工艺与环保 要求产品纯度高
L×W×H=24×24×24mm
Fluid A
Fluid B
拜耳LH25 微混合器
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极大的比表面积
1000
100
10
1
0.1
d [mm]
比表面积 / 体积 (m2 / m3)
微反应器 10,000 – 50,000 1,500-4,000 100 - 400 4 - 40
98% conv./ 3.5 h (3.0 g) 75% yield/ 2 h + 8 h 73% yield/ 35 min 80~85% yield, 12~27 h 98% yield, 3~10 min 高温 高温
Bayer MRT Technology # 代表常规反应器工艺结果；*兰色代表微反应器工艺结果。微反应技术在有机反应中的优势： A 提高反应速率和收率；B 提高反应选择性：C 安全操作 Tony ZHAO 和快速放大； D 高通量快速工艺优化平台；E 多步及多元工艺开发。 Page16
-20°C -20°C
34, 2பைடு நூலகம்5.
(54) Watts, P.; Haswell, S. J. Chem. Soc. ReV. 2005,
r.t.
r.t.
Less excess reactants*
常温multistep synthesis
Bayer MRT Technology Tony ZHAO # 代表常规反应器工艺结果； *兰色代表微反应器工艺结果。 微反应技术在有机反应中的优势：A 提高反应速率和收率；B 提高反应选择性：C 安全操 Page15 作和快速放大；D 高通量快速工艺优化平台；E 多步及多元工艺开发。
传感器
压力 流量 温度 取样阀 光导池
执行器
压力控制 质量流量控制 1/8“ 加热 1/16“
进/出口模块 连接模块 夹紧模块
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1/4“
模块的独特设计（2/3） --- 无管化连接

Pressure: Temperature: Flow range: Materials:
Chem & Engineering News[J] 88(9), March 01, 2010.
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拜耳模块化微反应器系统
进料泵 软件控制
取样器
微反应系统
1）主要单元* --- 微混合器、微反应器和微换热器； 2）辅助单元** --- 自动控制系统等 ；3） 外围设备*** --- 进料泵、恒温循环器、监测器以及控制阀等。
-几何尺寸放大
-并联叠加放大 -通道数量增加
LH 25
300 个通道, 宽度 50 µm: 流量 ~ 25 l/h
100 mm
LH 2
20 个通道, 宽度 50 µm : 流量 ~ 2 l/h
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例子: 拜耳模块化微反应系统LH系列混合器
低温（活 性正离子 聚合）
付克反应 A,B 有机锂反应 ABCDE Swern氧化反 应 A,B,D Peptide合成反 应 A,B,E
S. Suga, A. Nagaki and J. Yoshida, Chem. Commun., 2003, 354. Bayer Patents
-78°C -78°C -70°C -40°C
微反应（器）技术的优势
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微反应技术的优势
传质换热效率高 停留时间分布窄
反应条件精确控制
可提高反应选择性/收率 工艺条件快速筛选优化 安全性提高 缩短工艺研发到生产的周期 易于放大 连续生产自动化控制
微反应器在各类有机反应中的应用 （1/2）
反应类型 Grignard 试剂 加成反应 A, B 反应方程式 Taghavi-Moghadam, S.; Kleemann, A.; Golbig, K. G. Org. Process Res. DeV. 2001, 5, 652. 温度/压力 收率/时间 49% yield, (A:B = 65:35 )# 78% yield, (A:B = 95:5 )* 备注 低温
小反应器/整装反应器 列管式反应器 搅拌反应釜
出色的换热能力 （传热系数可达25,000 W/(m2·K)）
快速均匀的混合 （毫秒级范围实现径向完全混合）
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连续的流动
停留时间分别窄，几乎无返混，接近平推流
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Wittig反应 B,D
Skelton, V.; Greenway, G. M.; Haswell, S. J.; Styring, P.; Morgan, D. O.; Warrington, B. H.; Wong, S. Y. F. Analyst 2001, 126, 11. Pennemann, H., Hessel, V., Lowe, H., Forster, S. and Kinkel, J. (2005) Organic Process Research & Development, 9, 188.
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微反应器对反应温度/时间的精确控制
避免平行副反应
温度对于一个化学反应非常重要： • 快反应需要降温否则容易失控甚至爆炸 • 慢反应需要加热以提高反应速率 • 许多反应对温度非常敏感（动力学Vs.热力学控制）
避免后续副反应
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传统间歇工艺放大的问题
We had a small problem with the scale-up out of the laboratory....
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微反应工艺易于放大
途径:
LH 1000
20 000 个通道, 宽度 50 µm: 流量 ~ 1000 l/h
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模块的独特设计（1/3）--- 多样化设计 混合器
梳式 层叠式 LH系列 射流 单向阀式
反应器
曲径式
夹层式
毛细管式 低温
弹仓式
换热器
同轴
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逆流
盘片式
模块的独特设计（1/3）--- 多样化设计
微？反应器 =（连续化）微通道反应器
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（连续化）微通道反应器
微反应器 ＝ 利用精密加工技术制造的特征尺寸在10－300 微米（ 一般低于 1000微米 ）的连续化的微型通道反应容器 基本功能组件： 微混合器， 微换热器，微反应器 50 µm
x% yield (54:46)# 92% yield (96:4)* 90% yield, 20 kg/ 24 h# 94% yield, 40 kg/24 h* 19% (72%)yield# 88%yield* #
低温
低温 3~4 min 停留时间 低温
Organic Process Research & Development 2008, 12, 911–920
25°C 25°C 25°C 25°C
E/Z = ~3/ 20 min E/Z = 0.5~5 PSD bimodal PSD monomodal; +73% glossiness; +66% transparency 98% conv./ 3 days
常温常 压
偶氮颜料 B,D
常温
催化氢化反应 A,C
微？反应器
微反应器_百度百科 ：http://baike.baidu.com/view/1217278.htm
微反应器的“微”： • 不是特指微反应设备的外形尺寸小； • 也不是指微反应设备产品的产量小；
• 而是指表示工艺流体的通道在微米级别； • 微反应器中可以包含有成百万上千万的 微型通道，因此也实现很高的产量。
拜耳微反应技术研发进展
2000年，Ehrfeld Mikrotechnik AG 创 立（Ehrfeld 教授）
2004年， Ehrfeld Mikrotechnik BTS 加 入拜耳 2007年， Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH 获得 DIN EN ISO 9001:2000 质量认证 拜耳埃尔费尔德微技术公司 （Wendelsheim ） Ehrfeld Mikrotechnik BTS （EMB） 2010年3月1日， 与 瑞士Lonza公司开展 合作
微反应技术最新进展及其在精细化学品合成中的应用
拜耳技术工程（上海）有限公司 赵东波 博士
内容概要 微反应（器）技术概述及最新进展 拜耳微反应器系统介绍
模块化设计的特点
最新的技术进展 拜耳微反应技术在药物合成及其他领域的应用实例 微乳液制备 有机合成 （医药、农药、香料和染料等） 微米、纳米颗粒制备 微反应器中试合成 拜耳微反应技术交流和合作
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微反应器技术
Recent Patents on Chemical Engineering, 2008, 1, 1-16. see http://ep.espacenet.com.
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Franckevicius, V.; Knudsen, K. R.; Ladlow, M.; Longbottom, D. A.; Ley, S. V. Synlett 2006, 889.
80°C, 1 bar
常（高） 温高压
80°C, 1 bar 硝化反应 A,B Panke, G.; Schwalbe, T.; Stirner, W.; Taghavi-Moghadam, S.; Wille, G. Synthesis 2003, 2827. 90°C 90°C Claisen重排反 应 A,B,C Org Pro Res & Dev, 2001, 5: 636 - 645. 140~150°C 220~260 °C
自由基聚合反 应 B,C
Nagaki, A.; Kawamura, K.; Suga, S.; Ando, T.; Sawamoto, M.;Yoshida, J. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14702.
-78°C -78°C
Mw/Mn = 2.56# Mw/Mn = 1.15*