085手性药物稳定性研究的几点认识

发布日期 20050914

栏目化药药物评价>>化药质量控制

标题手性药物稳定性研究的几点认识

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正文内容近年来，手性药物的研发已经成为新药研发的一个热点。随着对手性药物认识的深入，研究的水平逐步提高，考虑问题也更为全面。但是从申报资料中也反映出一些问题，本文将针对稳定性研究中存在的问题谈一下个人的观点。

基于手性药物的结构特点，大多数研发单位已认识到在进行手性药物的稳定性考察时，需要设定立体专属性的质量检测指标，以考察手性药物中立体构型的稳定性，即通常所说的是否会发生外消旋化或部分外消旋化。但在检测指标的选择上却存在一些问题。首先，仅采用比旋度作为考察立体构型稳定性的质控指标。我们知道，影响比旋度数值的因素较多，包括产品的化学纯度、光学纯度及数据的正常波动等，因此，该数值的变化并不一定能灵敏地反映出立体异构体含量的变化，通常情况下，仅采用比旋度作为质控指标是不完善的，很难比较准确地反映立体构型的稳定性。其次，部分研发单位不考虑产品的结构特点，只选择对映异构体的含量作为检测指标。这种选择，对于只含一个手性中心的药物，无疑是正确的。但当分子中含有一个以上的手性中心时，仅监测对映异构体可能并不全面。我们知道，如果分子中含有一个以上的手性中心，只有当所有的手性中心的构型均发生转变时，才会得到该手性药物的对映异构体，而这种可能性是很小的。实际上更可能发生的情况往往是分子中仅有一个或两个手性中心的构型发生了改变，从而产生非对映异构体。所以在这种情况下，针对性地监测相应的非对映异构体的含量，将更为准确地反映出该手性药物立体构型的稳定性。最后，在如何选择需监测的非对映异构体这一问题上。我们可以结合手性中心构型反转的机理来考虑：一般来说，当某手性中心上存在一个活性氢原子，且邻位有羰基等吸电子基团时，在酸、碱或光照等条件下，该手性中心就可以通过分子内的互变异构而发生外消旋化。此时就应重点监测该手性中心构型反转后产生的非对映异构体。

在手性药物的稳定性考察中，还有一个问题是：在原料药的稳定性中考察了立体构型的稳定性后，不再考察制剂中的立体构型稳定性。产生这一问题的根源是，既然已在原料药中对此问题做了充分的研究，就无必要在制剂中重复进行考察，尤其当原料药的结果显示立体构型比较稳定时。其实这一问题和在制剂中考察有关物质是一样的道理。有关物

质检查作为反映质量变化的一个重要指标，在原料药与制剂的稳定性考察中，都是一个必须的质控指标。同样，立体构型是手性药物的一个重要结构特征，立体异构体杂质也是有关物质的一部分，在稳定性考察中均须对立体异构体杂质进行必要的监控，以全面反映手性药物的稳定性。另外，即使已证明原料药的立体构型在一般情况下是稳定的，也不能保证在制剂中各种辅料的存在下，在特定的制剂工艺条件（酸、碱、溶液状态、高温等）下，立体构型仍然稳定。所以，仍有必要在制剂中监测其立体构型的稳定性。

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