生物制剂的免疫原性探讨
免疫原性及其在药物研发中的应用
免疫原性及其在药物研发中的应用免疫原性，指的是一种物质引起人体免疫系统的反应。
在药物研发中，了解一种化合物的免疫原性是非常重要的。
因为高度免疫原性可能导致不良反应，甚至危及生命。
本文将探讨免疫原性及其在药物研发中的应用。
一、免疫原性的定义及机制免疫原性指的是一种物质能够激发人体免疫系统产生的免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫反应。
人体免疫系统中存在一些特殊的细胞，如T细胞和B细胞，它们能够识别和攻击免疫原性分子。
而免疫原性分子可以是各种生物分子，包括蛋白质、多肽、糖等。
免疫原性的机制是通过抗原递呈细胞将抗原分子呈现给T细胞，激活T细胞后再产生抗体或激活其他免疫细胞，最终引起免疫反应。
不同的抗原会被不同的抗原递呈细胞处理，进而激活不同的T细胞，从而诱导不同类型的免疫反应。
二、免疫原性与药物研发在药物研发中，免疫原性是一个重要的评价指标。
过高的免疫原性会导致药物的不良反应和副作用，甚至会危及患者的生命。
因此，在药物研发的早期阶段，就需要对药物的免疫原性进行评估。
药物的免疫原性评估可以通过体外和体内实验来进行。
体外实验主要包括体外免疫原性试验和各种体外细胞毒性试验。
体外免疫原性试验包括T细胞识别试验、淋巴细胞增殖试验等，可以检测药物对人类T细胞的影响。
各种体外细胞毒性试验则可以评估药物对人类细胞的毒性。
体内实验则包括小鼠、大鼠和猴子等动物实验。
通过体内实验，可以评估药物的免疫原性和安全性，并且可以观察到药物对动物免疫系统的影响，从而预测其在人体内的效果。
然而，动物实验也存在一些限制，例如动物模型与人体免疫系统的差异等。
三、药物研发中的免疫原性管理在药物研发过程中，要对免疫原性进行有效的管理，以确保药物的安全性和有效性。
下面是一些管理策略：1. 设计合适的药物分子结构。
药物分子的结构对其免疫原性有很大影响。
化学家可以设计出较低免疫原性的分子结构，从而降低药物的免疫原性。
2. 选择合适的动物模型。
在药物研发的早期阶段，需要选择合适的动物模型进行实验。
治疗用生物大分子免疫原性的研究进展
ＸＵＥ ｕ—ｉ Ｘｉ ｘ ａ
，
（ ｑｎＦ ｏ ｎ ｒｇＡ ｍ ｎｓ ａｉ ， ｎ２ ７ ０ ， ｈｎ ） Ｌ ｉ ｏｄａ ｄＤ ｕ ｄ ｉｉｒｔ ｎ ５ ４ ０ Ｃ ｉａ ｔ ｏ
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１ ４・ ７
左鲁药事 ・ ｌ Ｐ ａ ａ ｕｃ Ａ ａｓ ０ ２ Ｖ１ １Ｎｏ３ Ｑｉ ｈｒ ｃ ｔａ ｆｉ ２ １ ｏ ３ ， ． ｕ ｍ ｅ ｉｌ ｒ ．
治 疗 用 生 物 大 分 子 免 疫 原 性 的 研 究 进 展
薛秀 霞
（ 利津县食品药品监督管理局 ， 山东 利津 ２ ７０ ） ５ ４０
检测治疗用生物大分子 的免疫 原性是 相关研 究人 员普遍关
同时使用 时， 不能根据单个 药物使Байду номын сангаас 时免疫原性 的大小来推
断联 合 用 药 时 出现 免 疫 原 性 的 可 能 性 。此 外 ， 药 方式 对 生 给
生物制剂的免疫源性PPT
2005
Year in whichCalendarloss of
effectYearoccurred
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例1）
Eprex (仅皮下注射)
Uncoated rubber stopper Polysorbate 80 formulation Prefilled syringe
临床中应对免疫原性的策略（续） 抗-
TNF治疗无效病人中进一步治疗的决策树
ADAb: 抗药抗体 TNF: 肿瘤坏死因子
上述策略的效果包括经济效果已被一些研究所证实
Modified from Vincent FB et al, Ann Rheum Dis, 72:165-178, 2013
药物研发中应对免疫原性的策略
➢分子构建和克隆筛选阶段需考虑的因素
✓ 最好人源化或全人
✓ 考虑部分芳香族氨基酸是否可以替代
✓ 克隆筛选阶段要考虑糖基化修饰
➢工艺设计和验证：
✓ 工艺相关杂质的去除工艺及严格验证
✓ 严格的中控 ✓ 原辅料严格控制；
➢QbDs质量控制体系：
免疫原性评估可以帮助我们连接这道鸿沟
临床免疫原性 产品质量
✓ 严格的放行质量标准 ✓
34
0%
第12个 月 检出 率
0%
36
22.2 （8/36）
27.8% (10/36)
34
NT
0%
36
NT
36.1% (13/36)
Modified from Chen D-Y et al, Ann Rheum Dis, 0:1-9, 2014
免疫原性对治疗生物制剂的影响（例2）
抗药抗体的形成降低病 人体内药物的谷浓度
生物技术药物的免疫毒性和免疫原性的分析及探讨
当代化工研究Modem Chemical Research161 2021・03百家争鸣生物技术药物的免疫毒性和免疫原性的分析及探讨*郭冬伟(山东朱氏药业集团有限公司山东274300)摘耍：当前随着各项技术餉不断发展和进步，在医疗卫生领域各种跨学科技术的综合使用已经逐渐成为社会发展的常态，在现代化医疗领域制药工作中，生物技术药物的研发是一项极为重要的工作，做好该项工作，可能更好餉促进我国医疗卫生事业的发展和进步，为诸多疑难杂症的治疗提供可行的解决策略.而随着生物技术药物的使用范围不断拓宽，药物的免疫毒性以及免疫原性所受关注度也不断提升.本文尝试对相关问题进行分析和论述，希望能够更好的提升医疗卫生事业的质量.关键词:生物技术；药物；免疫毒性；免疫原性中图分类号：T文献标识码：AAnalysis and Discussion on Immunotoxicity and Immunogenicity ofBiotechnology DrugsGuo Dongwei(Shandong Zhushi Phannaceutical Group Co.,Ltd.,Shandong,274300)Abstract:At p resent,with the continuous development and p rogress ofvarious technologies,the comprehensive use ofvarious interdisciplinary technologies in the medical and health f ield has gradually become the normal state of s ocial development.In the pharmaceutical work in the modern medical f ield,the research and development of b iotechnology drugs is an extremely important work.Doing this work well may better promote the development and p rogress of m edical and health undertakings in China and p rovide f easible solutions f or the treatment of m any intractable diseases. With the widening of t he application scope of b iotechnology drugs,the attention p aid to the immunotoxicity and immunogenicity of d rugs has also been continuously improved.This paper attempts to analyze and discuss the related p roblems,hoping to better improve the quality of m edical and health undertakings.Key words x biotechnology^drugs；immunotoxicityimmunogenicity以生物技术为基础研制出来的药物在分子结构、药物生产工艺、药物运输过程以及保存条件、药效作用靶点等方面相较于传统药物来说存在有较大的差异。
《药物免疫原性研究技术指导原则》
《药物免疫原性研究技术指导原则》药物免疫原性研究技术指导原则（征求意见稿）是根据现有的免疫学和药学研究成果，针对药物的免疫原性研究进行技术指导的文件。
该指导原则的目的是为了规范和指导药物的免疫原性研究，确保研究结果的准确性和可靠性，从而保障药物的安全性和有效性。
一、研究对象的选择1.药物免疫原性研究对象主要为新药物和生物制剂，不包含常规药物。
2.研究对象需要经过评估和确认具有潜在的免疫原性。
二、研究设计与方法1.免疫原性研究的设计需要明确目标、原则和方法，并进行充分的实验和数据分析。
2.应采用多种实验方法综合评估药物的免疫原性，包括体外实验、动物实验和临床试验等。
3.体外实验主要包括体外溶血实验、细胞毒性实验和亲和力实验等。
4.动物实验主要包括小鼠或大鼠模型，使用正常组织或人类化的动物模型。
5.临床试验主要包括人群中的观察和测试，需要经过严格的伦理审查和同意。
三、实验数据的收集与分析1.实验数据的收集应遵循规范操作程序，并进行详细记录和保存。
2.实验数据的分析应采用统计学方法进行，包括描述性统计和推断性统计等。
3.实验结果的数据解读应结合现有的免疫学和药学研究知识进行。
四、结果和讨论1.结果应根据研究目标和方法进行详细的描述和分析。
2.讨论部分应对研究结果进行解释，并与现有的免疫学和药学研究成果进行比较和讨论。
五、实验的伦理与安全1.实验过程应符合伦理规范，动物实验需经过伦理审查和同意。
2.实验期间应注意安全措施，避免对实验人员和动物造成伤害。
六、结论与建议1.结论部分应针对研究结果进行总结和归纳。
2.根据研究结果，提出对药物开发和使用的建议，包括避免或降低免疫原性等。
综上所述，《药物免疫原性研究技术指导原则(征求意见稿)》旨在提供对药物免疫原性研究的技术指导，规范研究过程和结果的报告，确保药物的免疫安全性和有效性。
同时，该指导原则仍然处于征求意见阶段，对于相关领域的专业人士和研究机构来说是一个很好的参考文件，也为进一步完善和发展该领域的研究提供了指导和依据。
戏说生物药免疫原性
戏说抗体/蛋白药免疫原性——孙乐，京天成生物技术（北京）有限公司为什么一夜之间，蛋白药/抗体药的免疫原性突然成为热门话题，被戏称为让生物医药公司CEO寝食难安的深水炸弹？美国FDA官员在巴尔的摩举行的”I mmunogenicity & Bioassay Summit”上从三个不同的角度回答了这个问题：1）对病人、医生和医保来说，免疫原性影响了药物的安全性和有效性、甚至会因为ADA和内源蛋白交叉给病人带来致命的新疾病，人财两空；2）对企业来说，研发风险大大增加、病人流失，更要命的是现在的预测手段不好，结果到了临床I II期才发现ADA问题，损失惨重；3）对药监部门来说，免疫原性成为FDA的头等大事，所有生物药上市前必须有免疫原性评价来确保药物的安全性和有效性。
（见附图1）。
FDA悲观地认为几乎所有的生物药迟早都会产生抗药抗体(Anti-drug antibo dy, ADA)。
二十年前，我们这些做抗体药研发的人都非常乐观地告诉潜在投资人，抗体药不会像小分子药那样产生抗药性，所以我们的病人会一辈子都用我们的药。
今天我们再也不敢说了，因为小分子药的抗药性是细胞水平上的，需要D NA突变等慢慢变异，而大分子药的抗药性是在免疫系统水平上的，有的病人在给药后1-5天就产生了ADA。
接受阿达木抗体药治疗的IBD病人，每年24%的失效率（见图2）。
2009版的FDA有关蛋白药临床前免疫原性评价的要求还是很松的，药企和监管部门都认为动物体内的免疫原性数据不能预测人体内的反应。
但是，2012年诺和诺德的长效重组Factor VII在临床III期时发现11%的病人不仅产生了A DA，而且有一半竟然和内源蛋白交叉，病人面临凝血障碍的生命威胁，被马上叫停。
后来的检讨是临床II期给药次数不够，不足以发现内在的免疫原性（见图3）。
2016版FDA有关蛋白药免疫原性评价方法学建设和验证指南讨论稿则画风大变，把免疫原性一下子归到了药物的副作用一栏。
生物技术药物的免疫毒性和免疫原性研究
生物技术药物的免疫毒性和免疫原性研究作者：周文君来源：《环球市场》2017年第19期摘要：随着各项技术的不断深入，在医疗领域各种跨学科技术的综合使用已经越来越成为一种常态。
在现代化医疗领域制药工作中，生物技术药物的研发工作是一项重要的发展方向。
通过生物技术药物的研发与使用能够对医疗领域中的一些过去人为的疑难杂症的治疗工作起到很好的帮助。
而随着生物技术药物的广泛使用，这类药物的免疫毒性和免疫原性也逐渐被人们越来越重视。
但是由于在实际情况中，通过生物技术所制备的相关药物在结构与生物学性质方面往往具有专一性与多样性，因此常用的药物安全性评价检验不一定适用于生物技术药物。
接下来，本文将从生物技术药物的免疫毒性和免疫原性研究工作的相关内容入手来进行具体的阐述。
关键词：生物技术药物；免疫毒性；免疫原性一、生物技术药物的免疫毒性和免疫原性概述以生物技术为基础进行生产的相关药物往往在药物分子结构、药物生产工艺、药物运输过程及保存过程的条件、药物的内源性对等物以及药物在发挥药效中的作用靶点等方面与传统药物存在比较大的不同。
因此，在实际情况中，需要在生物技术药物进行实际的临床使用前进行十分严格的药物免疫毒性和免疫原性检测，这也是根据我国相关规定中对于进行生物技术药物临床试验常规中必须进行检测的相关项目。
生物技术药物的免疫毒性就是指药物的受试对象在使用药物之后可能引起的疫抑制或增强、过敏反应或自身免疫反应情况，测定人员需要根据相关检测结果来判断这些症状是否与药理活性相关。
而生物技术药物的免疫原性就是指生物药物在进入受试对象发挥作用后刺激受试对象所形成的特异性抗或者产生致敏淋巴细胞的性质。
对于生物药物的免疫毒性和免疫原性检测工作是一项十分重要的工作，对于患者在使用生物技术药物后可能产生的副作用研究有着十分重要的意义。
例如，药物的免疫抑制效果可能会导致患者出现一定程度的感染现象，还有可能导致患者对肿瘤病症的防御能力有一定的下降。
免疫原性评估在生物制药中的重要性
免疫原性评估在生物制药中的重要性免疫原性评估在生物制药领域扮演着至关重要的角色，它直接关系到药物的安全性、有效性及市场接受度。
随着生物技术的飞速进步，生物制药，特别是基于蛋白质、抗体和其他生物大分子的治疗性药物，已经成为治疗多种疾病的关键工具。
然而，这些生物制剂在人体内可能引发免疫反应，产生抗药物抗体（ADAs），这不仅影响药物的疗效，还可能导致严重的不良反应。
因此，全面而精确的免疫原性评估策略是生物制药开发不可或缺的一部分。
以下是免疫原性评估在生物制药中的六大重要方面：一、确保患者安全与药物有效性的基石免疫原性评估的首要目标是保护患者安全。
通过识别和量化ADAs的产生，研究人员能够评估这些抗体是否会影响药物的药代动力学特性，导致药物清除加速或功能中和，进而影响治疗效果。
例如，在自身免疫性疾病治疗中，如果药物被免疫系统识别为外来物质并产生ADAs，可能会导致治疗失败，甚至引起过敏反应或自身免疫反应，严重时危及生命。
二、指导药物设计与优化在药物研发早期阶段，免疫原性评估能为候选药物的设计和优化提供宝贵信息。
通过高通量筛选和计算机辅助设计，结合初步的体外免疫原性预测模型，科学家可以预测和减少潜在的免疫原性风险，选择具有较低免疫反应倾向的序列或结构。
这种预防性策略有助于减少后期临床试验中的失败率，节约开发时间和成本。
三、支持监管合规与市场准入全球各地的药品监管机构，如食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA），均要求对生物制品进行全面的免疫原性评估，作为批准上市的必要条件之一。
详细的免疫原性数据，包括ADAs的发生率、滴度、特性和临床关联性，是评估产品安全性和有效性的关键证据。
缺乏充分的免疫原性数据可能会导致监管审查延迟，甚至无法获得上市许可。
四、促进个性化医疗的发展随着精准医疗时代的到来，免疫原性评估对于实现个体化治疗方案至关重要。
通过监测不同患者对同一药物的免疫响应差异，可以识别出对药物更敏感或易产生ADAs的特定人群，从而调整剂量、改变治疗方案或采取预防措施。
浅析影响生物药物免疫原性的一些因素
浅析影响生物药物免疫原性的一些因素许多生物药物在动物体内具有免疫原性，一般而言对动物呈现强免疫原性的药物对人也具有免疫原性，因此在生物药研发时需要进行免疫原性试验，以评估药物的安全性。
对于患者来说免疫原性容易影响药物的安全和有效性，甚至会因为抗药物抗体ADA和内源蛋白交叉给患者带来致命的新疾病。
而对于研发企业来说免疫原性试验设计合理，预测手段较好，可以避免到临床阶段才发现问题而带来的研发风险及损失。
生物药物免疫原性属于生物药物特殊毒性中的一种，生物药物刺激机体免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特异性免疫反应。
例如抗体药物，在单次或多次给药后动物体内可产生针对抗体药物的抗体，引发人抗鼠抗体反应或人抗人抗体反应，可以降低药物的有效性或产生一系列不良后果，如注射部位局部反应或轻度及致命性全身反应。
为了尽可能避免免疫原性引起的药物增强消除的风险，研制生物药物时，应采用各种计算机、体外和临床前工具在早期研发阶段对候选药物进行免疫原性试验，来预测候选药物对人体的免疫原性强弱。
美迪西生物分析部提供全面符合FDA/CFDA GLP的生物分析服务，以支持小分子药物、大分子药物、生物技术药物、疫苗和生物标记物的筛选与开发，及其临床前研究和临床研究。
免疫原性与生物分子大小、生物化学结构、宿主及给药方式等因素相关，同时与患者的个体差异因素有关，如果患者患有其他疾病及合并使用其他药物等混杂因素也会影响到药物对人体的免疫原性。
1、生物药物分子大小生物药物分子大小是产生免疫原性强弱的重要因素，相对分子大于10000的蛋白质多肽常有免疫原性，但高分子物质如明胶的相对分子质量可以大100000，因其为直链氨基酸结构，易在体内降解为低分子物质，呈弱免疫原性。
相对分子质量在5000~10000的蛋白质多肽也有免疫原性，但是引起的免疫反应相对较弱。
相对分子质量在1000~5000的化合物免疫原性不可预测。
生物技术的免疫原性和免疫毒性
• ICH. preclinical safety evaluation of biotechnology-derived
pharmaceuticals s6
• ICH. immunotoxicity studies for human pharmaceuticals s8 • FDA.Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs • 吕秋军等. 生物技术药物临床前安全性评价研究进展。中国新药杂
免疫毒性研究内容二
• 额外的免疫毒性试验（additional studies），如
(1) 常规免疫毒性检测结果提示免疫毒性，感染↑ (2) 受试品的结构，与已知免疫调节剂相似 (3) 药代动力学结果:原型药或代谢产物在免疫组织 蓄积
(4) 适应症:如用于抗HIV药物
(5) 药理作用：常对免疫系统有影响
常规的免疫毒性检测结果
—引流淋巴组织检查
Ａ
Ｂ
图 猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后回肠粘膜下集合淋巴小结 Ａ：对照组，Ｂ：高剂量组
常规的免疫毒性检测
—免疫抑制/增强
• 全血细胞变化、白细胞变化或淋巴细胞变化等。 • 免疫器官重量改变或组织学检查显示相关器官或 组织细胞密度变化 • 血清免疫球蛋白变化 • 用药组感染发生率升高 • 用药组肿瘤发生率增多(除遗传毒性、激素效应或 肝酶诱导外)
免疫功能检测
—分泌IFNγ细胞
图
猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后外周血p24特异性的分泌IFN－γ的淋巴细胞数量
免疫细胞表型检测
—CD22阳性比例
16
CD22 %
14 12 10 8 6 4 2 0 Control 25mg/kg 75mg/kg 225mg/kg 12周 恢复期4周
生物技术的免疫原性和免疫毒性
研究意义
• 意义重大：如 免疫抑制，感染↑，肿瘤↑ 免疫增强，放大自身免疫反应或过敏反应。 免疫原性，是药物本身具有的性质，有免疫原性不一定导 致毒性，但可以影响对药物毒性、毒代或药效的客观评价。
• 但在规范及指导原则方面，缺乏共识，实验方法也不统一
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生物技术的免疫原性和免疫毒性
免疫毒性研究内容一
• 抗体检测结果 抗体的出现时间、出现抗体的动物数、剂 量关系、抗体滴度的动态变化
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生物技术的免疫原性和免疫毒性
抗体中和活性检测
• 常用依赖细胞株 • 抗病毒致细胞病变（CPE） • 克隆细胞株 • 靶基因检测等。 • 游离或与抗体结合的受试品对中和活检测
的干扰（偶联抗体的琼脂糖凝胶珠吸附）
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生物技术的免疫原性和免疫毒性
抗体中和活性的检测
—CPE法
•图 猴经口免疫HIV-BPV 假病毒后血清对 HIV-1 HN 024的中和活性
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生物技术的免疫原性和免疫毒性
抗体中和活性检测方法
—靶基因表达
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生物技术的免疫原性和免疫毒性
抗体产生对药效相关指标的影响
• 常规的免疫毒性指标包括：
白细胞总数及其分类计数 球蛋白和白/球比值 补体水平 淋巴器官/组织的大体解剖 胸腺和脾脏的器官重量 免疫病理：胸腺、脾脏、引流淋巴组织
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生物技术的免疫原性和免疫毒性
免疫毒性研究内容二
• 额外的免疫毒性试验（additional studies），如
(1) 常规免疫毒性检测结果提示免疫毒性，感染↑
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生物技术的免疫原性和免疫毒性
生物制剂的作用机制与应用研究
生物制剂的作用机制与应用研究在现代医学领域，生物制剂的出现为许多疾病的治疗带来了革命性的变化。
生物制剂是一类利用生物技术制造的药物，它们通常基于蛋白质、多肽、核酸或细胞等生物大分子，具有高度的特异性和有效性。
本文将深入探讨生物制剂的作用机制以及其在临床中的广泛应用。
一、生物制剂的作用机制1、靶向特定分子生物制剂的一个关键作用机制是能够特异性地靶向与疾病相关的分子靶点。
例如，在肿瘤治疗中，一些生物制剂可以针对肿瘤细胞表面过度表达的特定抗原，如 HER2 受体，通过与这些靶点结合，引发一系列免疫反应或直接抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
2、调节免疫系统免疫系统的失衡在许多疾病的发生和发展中起着重要作用。
生物制剂可以通过调节免疫细胞的功能和细胞因子的分泌来恢复免疫系统的平衡。
例如，用于治疗自身免疫性疾病的抗TNFα 生物制剂，能够抑制肿瘤坏死因子α（TNFα）的活性，从而减轻炎症反应。
3、阻断信号通路细胞内的信号通路对于细胞的生长、分化和存活至关重要。
生物制剂可以通过阻断异常激活的信号通路来发挥治疗作用。
例如，在某些癌症中，针对特定激酶的生物制剂可以阻止其传递生长信号，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
4、补充缺失或不足的生物分子对于某些由于体内特定生物分子缺失或不足导致的疾病，生物制剂可以提供外源性的补充。
例如，对于血友病患者，凝血因子类的生物制剂可以补充体内缺乏的凝血因子，改善出血症状。
二、生物制剂的应用领域1、肿瘤治疗生物制剂在肿瘤治疗中发挥着重要作用。
除了上述提到的靶向治疗药物外，免疫检查点抑制剂如 PD-1/PDL1 抑制剂也成为了肿瘤治疗的新热点。
这些药物通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活自身免疫细胞来攻击肿瘤，显著提高了一些癌症患者的生存率。
2、自身免疫性疾病自身免疫性疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等，往往是由于免疫系统错误地攻击自身组织而导致。
生物制剂如抗TNFα 制剂、IL-6 受体拮抗剂等，可以有效地抑制炎症反应，缓解症状，延缓疾病进展，提高患者的生活质量。
生物制品的免疫学理论
㈢ 免疫球蛋白的主要特性与免疫学功能
1. IgG是人和动物血清中含量最高的免 疫球蛋白，占血清免疫球蛋白总量的75 ％一80％。 IgG是介导体液免疫的主要 抗体，多以单体形式存在，IgG主要由 脾脏和淋巴结中的浆细胞产生，大部分 (45％～50％)存在于血浆中，其余存在 于组织液和淋巴液中。
生物制品的免疫学理论
⑴ 菌体抗原 (somatic antigen)又称O抗原，主 要指革兰氏阴性菌细胞壁抗原，其化学本质为 脂多糖(LPS)。
⑵鞭毛抗原 (flagllar antigen)又稍、H抗原。由 丝状体(filiform，filament)、钩状体(hook)和基 体(basal body)3部分组成，鞭毛抗原主要决定 于丝状体。因鞭毛抗原的特异甘较强，用其制 备抗鞭毛因子血清，可用于沙门氏菌和大肠杆 菌的免疫诊断。
生物制品的免疫学理论
㈥ 体液免疫 由B细胞介导的免疫应答称为体液免
疫应答(humoral immune response) ， 而体液免疫效应是由B细胞通过对抗 原的识别、活化、增殖，最后分化成 浆细胞并分泌抗体来实现的，因此抗 体是介导体液免疫效应的免疫分子。
生物制品的免疫学理论
1. 抗体产生的动力学 ⑴初次应答 动物机体初次接触抗原，
生物制品的免疫学理论
㈣ 抗原的交叉性 自然界中存在着无数多的抗原物质，不同主抗原物质
之间、不同种属的微生物间、微生物与其他抗原物质 间，难免有相同或相似的抗原组成或结构，也可能存 在共同的抗原表位，这种现象称为抗原的交叉性或类 属性。而这些共有的抗原组成或表位就称为共同抗原 (common antigen)或交叉反应抗原(cross reacting antigen)。种属相关的生物之间的共同抗原又称为“类 属抗原”。 抗原的交叉性有以下几种情况 ： 不同物种间存在共同的抗原组成 不同抗原分子存在共同的抗原表位 不同表位之间有部分结构相同
【风湿免疫】-生物药品免疫原性的具体案例及临床应用师
【风湿免疫】生物药品免疫原性的具体案例及临床应用2022.8Disclaimer本报告PPT内容仅代表报告人观点，不代表报告人所属单位观点。
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CONTENTS免疫原性的介绍免疫原性的案例分析免疫原性的临床应用免疫原性的介绍什么是免疫原性临床导致免疫原性的案例阿达木（说明书）的免疫原性为12% （单药）；3%（联合用药）IgG4治疗性生物制品导致免疫原性的原因免疫原性产生的风险：皮下注射>肌肉注射>静脉输液各国对免疫原性法规的要求FDA：【2019】Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products —Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection Guidance forIndustryEMA：【2012】Guideline on immunogenicity assessment of monoclonalantibodies intended for in vivo clinical useICH S6：【2011】PRECLINICAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGY-DERIVED PHARMACEUTICALS S6(R1)AAPS White Paper：【2019】White Paper On Recent Issues in BioanalysisNMPA：【2021】药物免疫原性研究技术指导原则法规文件的要点1234抗体药物ADA的检测建议早做准备免疫原性的检测及案例分析BAT1406阿达木单抗为例免疫原性产生的原因1.De Lange et al Clin Hematol 1991; 4: 903-25 ；2.Jefferis R et al. Mabs 2009; 1: 1-7；3.Bartelds GM et al. Arthritis Res Ther 2010; 12(6): R22170%90%100%抗鼠源成份抗体抗恒定区抗体抗可变区抗体抗药抗体的来源：抗鼠源成份抗体、抗恒定区抗体、抗可变区抗体。
生物制剂在免疫治疗中的应用与发展
生物制剂在免疫治疗中的应用与发展随着科技的不断进步，生物制剂在免疫治疗中扮演着越来越重要的角色。
生物制剂是由活体细胞、基因或组织工程技术等制备出的药物，其广泛应用于免疫治疗领域。
本文将探讨生物制剂在免疫治疗中的应用以及其未来的发展前景。
1. 免疫治疗概述免疫治疗是通过调节或增强机体免疫系统的功能，来达到预防、治疗疾病的目的。
传统的免疫治疗主要包括疫苗接种、注射免疫球蛋白等手段，但其效果有限。
随着生物制剂的出现，免疫治疗进入了一个新的阶段。
2. 生物制剂的分类与作用机制生物制剂可以分为单克隆抗体、细胞治疗制剂和基因治疗制剂等多种类型。
单克隆抗体是通过克隆和工程技术制备而成，可以特异性地靶向抗原并调节免疫应答。
细胞治疗制剂则是利用体外培养的免疫细胞，如T细胞、自然杀伤细胞等，经过激活和扩增后再注射到患者体内，以增强机体的免疫功能。
基因治疗制剂则是通过转染外源基因，使患者体内的细胞产生治疗效应。
3. 生物制剂在肿瘤治疗中的应用生物制剂在肿瘤治疗中具有广泛的应用。
例如，单克隆抗体治疗可以靶向癌细胞的表面抗原，抑制肿瘤生长。
细胞治疗制剂则可以通过改造患者自身的T细胞，使其表达具有抗肿瘤活性的受体，从而增强免疫杀伤功能。
此外，基因治疗制剂也可以通过引入抑制肿瘤生长的基因，达到治疗肿瘤的效果。
4. 生物制剂在自身免疫性疾病治疗中的应用生物制剂在自身免疫性疾病治疗中也有广泛的应用。
例如，单克隆抗体可以靶向自身免疫细胞激活的信号分子，从而调节免疫系统的活性，减少炎症反应。
细胞治疗制剂则可以通过调节免疫细胞的数量和活性，来控制自身免疫性疾病的进展。
基因治疗制剂也可以通过转染外源基因，来恢复或增强机体的免疫调节功能。
5. 生物制剂在传染性疾病治疗中的应用生物制剂在传染性疾病治疗中也有重要的作用。
例如，单克隆抗体可以靶向病原体的毒素或重要结构蛋白，从而阻止其侵入宿主细胞。
细胞治疗制剂则可以通过增强机体的免疫杀伤功能，来控制病原体的感染。
生物制药和免疫疗法的研究和应用
生物制药和免疫疗法的研究和应用生物制药是指利用生物技术手段来生产药物的过程，其中最重要的生物制品是蛋白质药物。
生物制药药物的制备需要依靠生物工程技术，通过基因工程技术，在细菌、酵母、哺乳动物细胞等宿主中表达目标蛋白。
然后，通过一系列工艺步骤，如收获、纯化和品质控制等，得到纯度高且效力稳定的药物。
相较于传统的化学合成药物，生物制药具有高效性、高特异性和较小副作用等优势。
例如，丙型肝炎药物干扰素α和乳腺癌药物曲妥珠单抗，都是目前生物制药的经典代表。
免疫疗法是一种基于机体自身免疫系统来治疗疾病的方法，通过激活和增强患者自身免疫系统的攻击能力，以达到治疗疾病的目的。
免疫疗法主要包括激活患者自身的免疫细胞，如T细胞、自然杀伤细胞等，以及利用免疫调节分子，如细胞因子、抗体等来调节机体免疫应答。
免疫疗法的优势在于它可以针对疾病的细胞特异性，因此可以避免传统化学治疗药物引起的一些严重的副作用。
例如，PD-1抑制剂和CAR-T细胞疗法是当今免疫疗法领域的两大热门技术。
PD-1抑制剂是一种通过阻断免疫系统的负调控机制来恢复T细胞对癌细胞的杀伤作用的药物。
PD-1抑制剂通过与免疫细胞表面的PD-1蛋白结合，阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，从而恢复免疫细胞对癌细胞的杀伤作用。
该药物已经在多种癌症的治疗中取得了显著的疗效。
然而，目前仍有许多挑战需要解决，包括治疗反应不一致性、免疫耐受性和治疗成本等。
CAR-T细胞疗法是一种通过改造患者自身的T细胞，使其具有特异性地识别和杀伤癌细胞的能力的疗法。
这种疗法的核心是将具有特异性抗原识别结构的人工受体（CAR）导入T细胞中，使其能够识别并杀伤患者体内的癌细胞。
CAR-T细胞疗法已经在治疗少数癌症中取得了令人瞩目的疗效。
然而，与PD-1抑制剂一样，CAR-T细胞疗法还面临着一系列挑战，包括治疗反应不一致性、免疫耐受性、制备复杂性和治疗成本等。
综上所述，生物制药和免疫疗法是现代医学领域中的两大前沿研究方向，它们的发展对于提高疾病治疗的效果和降低副作用具有重要意义。
生物技术药物临床前安全性评价中的免疫原性问题
抗体的潜在意义尚不清楚 " 甚至应用人源性蛋白也 能使人产生血清抗体 " 但出现抗体后仍然维持治疗 作用 ! 如免疫反应结果并不影响对安全性试验数据 的解释 " 则可以认为抗体反应并无特殊意义 ! 有些 生物药物可在动物诱导产生抗体 " 但并不能预示在 人体同样能形成抗体 ! 人体很少发生对重组蛋白的 严重过 敏 反 应 " 所 以 " 一 般 对 蛋 白 产 品 呈 阳 性 的 豚 鼠过敏试验结果并不能预报人体反应 ! 因此 " 此类 试验对于这类产品的常规评价并无实际价值789! 作者在毒性研究中发现有些生物技术药物有 免疫原性反应 ! 重组人甲状旁腺激素 :";<=>?给猴连 续 @A BC "5D41!E!FEG5 组给药 BC 有 5H2 猴 "IJ41 !E!
药品评价 !""# 年 第 $ 卷 第 $ 期
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" 摘要 # 由于生物技术药物具有结构和生物学性质的专一性和多样性 # 包括种属特异性 ! 免疫原性和无法预料的多
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生物技术药物免疫原性的评价及面临的挑战
生物技术药物免疫原性的评价及面临的挑战
吕秋军
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2007(16)3
【摘要】随着大量生物技术药物的研发,免疫原性的评价成为阐明这些药物临床安全性和有效性的关键因素.评价非期望出现的免疫原性是生物技术药物临床前和临床评价的重要内容.完整的免疫原性评价应是方法学的验证,选择合理的免疫学和生物学方法检测抗体滴度的变化及分析抗体亚型和特性、测定抗体的中和活性、免疫复合物的形成及沉积,分析抗体产生对药物药动学、药效和毒性反应等影响.目前免疫原性评价面临的挑战是免疫学检测方法的优化以及提高动物和体外模型的预测性.【总页数】8页(P181-188)
【作者】吕秋军
【作者单位】军事医学科学院放射与辐射医学研究所药理毒理研究室,北京,100850【正文语种】中文
【中图分类】R392.1
【相关文献】
1.生物技术药物临床前安全性评价中的免疫原性问题 [J], 钱伯初;吕燕萍;宣尧仙
2.生物技术药物免疫原性检测中改善药物耐受研究进展 [J], 陈沛卓;洛文靖;程远国;任欣怡
3.生物技术药物的免疫毒性和免疫原性的分析及探讨 [J], 郭冬伟
4.生物技术药物的免疫毒性和免疫原性的分析及探讨 [J], 郭冬伟
5.生物技术药物临床前安全性评价中的免疫原性 [J], 钱伯初;吕燕萍;宣尧仙
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英夫利西单抗
阿达木单抗
依那西普
那么，联合用药是否有助于 降低抗药物抗体的发生风险？
是
联合csDMARDs 显著降低抗药物抗体发生风险
• 对68项TNFi治疗的临床研究（共14651例患者）进行 meta分析，其中36项联合其他免疫抑制剂
• 分析显示：免疫抑制剂，尤其是MTX、硫唑嘌呤、6MP可显著降低TNFi的免疫原性
根据(FDA)药物说明书描述的常见TNFi抗药物抗体发生率
成人患者 抗药物抗体 平均发生率
RA
AS
Ps
阿达木单抗
5% 与RA相当
8%
英夫利西单抗 ~10%
20~51%
依那西普 6%
PsA
7~12%
15%
CD
3%
~10%
—
UC
5%
阿达木单抗目前在中国获批适应症为RA和AS
首先，抗药物抗体的检测方法本身特点决定了 ——不同生物制剂的抗药物抗体阳性率之间无可比性
• 阿达木单抗
– 未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性
• 英夫利西单抗
– 治疗初期（最早第2次给药时）和长期停药后恢复用药时，部分 患者发生发热、皮疹、头痛、喉痛、水肿等反应，这些反应与 抗药物抗体水平升高相关
– 抗药物抗体阳性患者发生输液反应风险是阴性患者的2~3倍
• 依那西普
– 未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性
• 抗药物抗体、低血药浓度、临床疗效之间存在某种关系， 然而，这些都是复杂且尚未研究清楚的话题。抗药物抗 体（+/-）并不能充分预测患者是否能够达到满意的临床 疗效
• 阿达木单抗联合MTX可显著降低抗药物抗体发生风险
• 安全性方面，英夫利西单抗的抗药物抗体与输液反应风 险显著相关；而对依那西普和阿达木单抗，未发现抗药 物抗体与安全性事件的相关性
•三种生物制剂美国药品说明书均强调——抗药物抗体阳性 率（ELISA）受多种因素影响，因此与其它药物数据直接 比较会导致误导性结论 •ELISA检出抗药物抗体阳性高度依赖于以下因素
抗药物抗体水平 与3种TNFi治疗疗效无相关性
• 99例长病程RA患者，接受TNFi治疗6个月后，患者疾病 活动度与特异性抗药物抗体（IgA和IgM）不相关
ELISA法是当前最常用检测方法
生物制剂 血清中的抗药物 抗体
固体基质
任何检测方法都存在假阳性和假阴性
• ELISA法常见的假阳性及假阴性
– 假阳性：其它蛋白分子结合药物Fc段 – 假阴性：抗药物抗体被溶解的药物截获、存在单价抗药物抗体
ADAb
ADAb
ADAb
ADAb：抗药物抗体；
ADAb,
抗药物抗体不是“非有即无” 任何检测结果仅能用作参考
1.15 (0.82-1.60) 1.28 (0.97-1.69) 1.49 (1.13-1.96) 1.39 (0.97-2.00) 1.36 (1.00-1.84) 1.58 (1.07-2.34)
对照组生物制剂占优势 优势比 阿达木单抗占优势
真实世界DREAM研究 阿达木单抗强效改善患者功能水平
阿达木单抗 vs. 依那西普
ACR70反应率 ACR50反应率 EULAR良好反应率 EULAR中等至良好反应率 DAS缓解率 CDAI缓解率
OR (95% CI)
2.05 (1.52-2.76) 1.92 (1.51-2.44) 2.10 (1.66-2.66) 2.76 (2.04-3.74) 1.78 (1.37-2.31) 1.83 (1.32-2.55)
患者 个体 特征
• 患者免疫状态 • 遗传易感性 • 疾病状态等…
小结
• 所有异种蛋白质分子都有免疫原性的风险，导致抗药物 抗体生成
• 根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗 体，但不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物 的生物利用度
• 诸多因素会影响蛋白质药物的免疫原性
内容
TNFi是异种蛋白质分子 均不可避免存在免疫原性风险
• 与TNFi分子的互补决定区以外区域结合抗药物抗体称为 非中和性抗体
不论中和性还是非中和性抗体 均可能会影响药物的生物利用度
影响免疫原性的因素
• 检测类型 • 采样时机 • 治疗持续时间
• 配方中的杂质 • 结构性特征 • 鼠源成分等…
抗药物 抗体的 检测
药物 相关 因素
治疗 相关 因素
• 给药量及频率 • 给药途径 • 联合用药
内容
PREMIER及DE019研究 阿达木单抗持久缓解疾病长达10年
真实世界DANBIO研究 阿达木单抗强效改善治疗反应及缓解率
DANBIO研究中观察到的生物制剂临床优势比（26周时）
阿达木单抗 vs. 英夫利西单抗
ACR70反应率 ACR50反应率 EULAR良好反应率 EULAR中等至良好反应率 DAS缓解率 CDAI缓解率
阿达木单抗联合MTX治疗RA 抗药物抗体发生率仅1%
• 汇总分析3项RA研究，1062例RA患者接受阿达木单抗
治疗1年，58例患者期间检测出≥1次抗药物抗体阳性
（ELISA），抗药物抗体平均发生率为5%
总体
5%
联合MTX
1%
另外，抗药物抗体是否会导致 药物不良事件发生率升高？
抗药物抗体与不良事件是否相关？
修美乐连续4年获得全球销量第一处方药称号！
修美乐是目前国内唯一全人源抗TNF-α单克隆抗体
单克隆抗体的开发过程
鼠源
嵌合
人源化
完全人源
100%鼠源
阿非莫单抗 Segard
25%鼠源
英夫利昔单抗 Remicade
5–10%鼠源
100%人源
赛妥珠单抗 （人源化Fab片段）
HUMIRA （阿达木单抗）
• 采用不同检测方法，检出的抗药物抗体并不相同
• 考虑到难以避免的假阳性和假阴性，以及诸多影响因素 的存在，任何检测结果仅能用作参考
抗TNF药物水平 游离抗TNF药物
药物-抗药物抗体复合物
抗药物抗体生成 游离抗药物抗体
抗药物抗体检测方法
PK检测 （TNF捕获）
受多种因素影响 不同药物的阳性率无可比性
究的23458个患者12年的临床数据，全球19年用药经验再次验证了修美乐良 好的安全性
合力共创 未来
谢 谢！
至1年HAQ-DI改变：阿达木单抗显著优于英夫利西单抗
阿达木单抗 依那西普 英夫利西单抗
HAQ-DI
* P<0.05：阿达木单抗 vs. 英夫利西单抗
0
3
6ห้องสมุดไป่ตู้
9
12
时间（月）
总结
修美乐产品基本信息
• 通用名称：阿达木单抗（Adalimumab) • 商品名称：修美乐 (Humira ) • 上市时间: 2010年8月 • 中国适应症：类风湿关节炎；强直性脊柱炎 • 规 格：40mg/0.8ml/支, 预充式注射器 • 包 装：1支/盒，预充式针剂 • 类 别：重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体 • 用法用量：推荐剂量为40mg，两周一次，皮下注射 • 公 司：艾伯维医药贸易（上海）有限公司
英夫利西单抗的免疫原性与输液反应有关
• 85例RA患者接受英夫 利西单抗治疗4.42年， 28例患者（32.9%） 检出抗药物抗体
– 9例患者（10.5%）发 生输液反应，均为抗药 物抗体阳性
– 发生输液反应患者的抗 药物抗体水平，显著高 于其它抗药物抗体阳性 而未发生输液反应的患 者
小结
• 三种TNFi均有一定比例的抗药物抗体生成，不同药物之 间无可比性
生物制剂的免疫原性探讨
内容
什么是免疫原性？
• 免疫原性是指蛋白质药物引发机体免疫反应的能力
• 所有转基因改造的蛋白质分子都有免疫原性的风险
– 可能与治疗失败或不良反应相关
根据抗药物抗体结合部位 分为中和性抗体和非中和性抗体
• 与TNFi分子的互补决定区结合的抗药物抗体或者抗药物 抗体与其它区域结合后，导致TNFi分子与TNF结合受干 扰的称为中和性抗体
修美乐产品特征
✓ 国内唯一全人源抗TNF-α单克隆抗体，一支起效，患者依从性好 ✓ 一个月只需要注射2次，患者使用方便 （1单抗=4融合蛋白） ✓ 唯一采用预充式针剂的TNF-α拮抗剂，无需配药，直接皮下注射，更安全 ✓ 全球销量第一的处方药！全世界医患的共同选择 ✓ 修美乐拥有已发表的目前全球最大的安全性数据分析，包含了71个全球临床研