生物制剂的免疫原性探讨
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• 与TNFi分子的互补决定区以外区域结合抗药物抗体称为 非中和性抗体
不论中和性还是非中和性抗体 均可能会影响药物的生物利用度
影响免疫原性的因素
• 检测类型 • 采样时机 • 治疗持续时间
• 配方中的杂质 • 结构性特征 • 鼠源成分等…
抗药物 抗体的 检测
药物 相关 因素
治疗 相关 因素
• 给药量及频率 • 给药途径 • 联合用药
根据(FDA)药物说明书描述的常见TNFi抗药物抗体发生率
成人患者 抗药物抗体 平均发生率
RA
AS
Ps
阿达木单抗
5% 与RA相当
8%
英夫利西单抗 ~10%
20~51%
依那西普 6%
PsA
7~12%
15%
CD
3%
~10%
—
UC
5%
阿达木单抗目前在中国获批适应症为RA和AS
首先，抗药物抗体的检测方法本身特点决定了 ——不同生物制剂的抗药物抗体阳性率之间无可比性
•三种生物制剂美国药品说明书均强调——抗药物抗体阳性 率（ELISA）受多种因素影响，因此与其它药物数据直接 比较会导致误导性结论 •ELISA检出抗药物抗体阳性高度依赖于以下因素
抗药物抗体水平 与3种TNFi治疗疗效无相关性
• 99例长病程RA患者，接受TNFi治疗6个月后，患者疾病 活动度与特异性抗药物抗体（IgA和IgM）不相关
患者 个体 特征
• 患者免疫状态 • 遗传易感性 • 疾病状态等…
小结
• 所有异种蛋白质分子都有免疫原性的风险，导致抗药物 抗体生成
• 根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗 体，但不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物 的生物利用度
• 诸多因素会影响蛋白质药物的免疫原性
内容
TNFi是异种蛋白质分子 均不可避免存在免疫原性风险
阿达木单抗 vs. 依那西普
ACR70反应率 ACR50反应率 EULAR良好反应率 EULAR中等至良好反应率 DAS缓解率 CDAI缓解率
OR (95% CI)
2.05 (1.52-2.76) 1.92 (1.51-2.44) 2.10 (1.66-2.66) 2.76 (2.04-3.74) 1.78 (1.37-2.31) 1.83 (1.32-2.55)
ELISA法是当前最常用检测方法
生物制剂 血清中的抗药物 抗体
固体基质
任何检测方法都存在假阳性和假阴性
• ELISA法常见的假阳性及假阴性
– 假阳性：其它蛋白分子结合药物Fc段 – 假阴性：抗药物抗体被溶解的药物截获、存在单价抗药物抗体
ADAb
ADAb
ADAb
ADAb：抗药物抗体；
ADAb,
抗药物抗体不是“非有即无” 任何检测结果仅能用作参考
• 抗药物抗体、低血药浓度、临床疗效之间存在某种关系， 然而，这些都是复杂且尚未研究清楚的话题。抗药物抗 体（+/-）并不能充分预测患者是否能够达到满意的临床 疗效
• 阿达木单抗联合MTX可显著降低抗药物抗体发生风险
• 安全性方面，英夫利西单抗的抗药物抗体与输液反应风 险显著相关；而对依那西普和阿达木单抗，未发现抗药 物抗体与安全性事件的相关性
英夫利西单抗
阿达木单抗
依那西普
那么，联合用药是否有助于 降低抗药物抗体的发生风险？
是
联合csDMARDs 显著降低抗药物抗体发生风险
• 对68项TNFi治疗的临床研究（共14651例患者）进行 meta分析，其中36项联合其他免疫抑制剂
• 分析显示：免疫抑制剂，尤其是MTX、硫唑嘌呤、6MP可显著降低TNFi的免疫原性
修美乐产品特征
✓ 国内唯一全人源抗TNF-α单克隆抗体，一支起效，患者依从性好 ✓ 一个月只需要注射2次，患者使用方便 （1单抗=4融合蛋白） ✓ 唯一采用预充式针剂的TNF-α拮抗剂，无需配药，直接皮下注射，更安全 ✓ 全球销量第一的处方药！全世界医患的共同选择 ✓ 修美乐拥有已发表的目前全球最大的安全性数据分析，包含了71个全球临床研
究的23458个患者12年的临床数据，全球19年用药经验再次验证了修美乐良 好的安全性
合力共创 未来
谢 谢！
内容
PREMIER及DE019研究 阿达木单抗持久缓解疾病长达10年
真实世界DANBIO研究 阿达木单抗强效改善治疗反应及缓解率
DANBIO研究中观察到的生物制剂临床优势比（26周时）
阿达木单抗 vs. 英夫利西单抗
ACR70反应率 ACR50反应率 EULAR良好反应率 EULAR中等至良好反应率 DAS缓解率 CDAI缓解率
至1年HAQ-DI改变：阿达木单抗显著优于英夫利西单抗
阿达木单抗 依那西普 英夫利西单抗
HAQ-DI
* P<0.05：阿达木单抗 vs. 英夫利西单抗
0
3
6
9
12
时间（月）
总结
修美乐产品基本信息
• 通用名称：阿达木单抗（Adalimumab) • 商品名称：修美乐 (Humira ) • 上市时间: 2010年8月 • 中国适应症：类风湿关节炎；强直性脊柱炎 • 规 格：40mg/0.8ml/支, 预充式注射器 • 包 装：1支/盒，预充式针剂 • 类 别：重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体 • 用法用量：推荐剂量为40mg，两周一次，皮下注射 • 公 司：艾伯维医药贸易（上海）有限公司
1.15 (0.82-1.60) 1.28 (0.97-1.69) 1.49 (1.13-1.96) 1.39 (0.97-2.00) 1.36 (1.00-1.84) 1.58 (1.07-2.34)
对照组生物制剂占优势 优势比 阿达木单抗占优势
真实世界DREAM研究 阿达木单抗强效改善患者功能水平
生物制剂的免疫原性探讨
内容
什么是免疫原性？
• 免疫原性是指蛋白质药物引发机体免疫反应的能力
• 所有转基因改造的蛋白质分子都有免疫原性的风险
– 可能与治疗失败或不良反应相关
根据抗药物抗体结合部位 分为中和性抗体和非中和性抗体
• 与TNFi分子的互补决定区结合的抗药物抗体或者抗药物 抗体与其它区域结合后，导致TNFi分子与TNF结合受干 扰的称为中和性抗体
修美乐连续4年获得全球销量第一处方药称号！
修美乐是目前国内唯一全人源抗TNF-α单克隆抗体
单克隆抗体的开发过程
鼠源
嵌合Leabharlann Baidu
人源化
完全人源
100%鼠源
阿非莫单抗 Segard
25%鼠源
英夫利昔单抗 Remicade
5–10%鼠源
100%人源
赛妥珠单抗 （人源化Fab片段）
HUMIRA （阿达木单抗）
英夫利西单抗的免疫原性与输液反应有关
• 85例RA患者接受英夫 利西单抗治疗4.42年， 28例患者（32.9%） 检出抗药物抗体
– 9例患者（10.5%）发 生输液反应，均为抗药 物抗体阳性
– 发生输液反应患者的抗 药物抗体水平，显著高 于其它抗药物抗体阳性 而未发生输液反应的患 者
小结
• 三种TNFi均有一定比例的抗药物抗体生成，不同药物之 间无可比性
• 采用不同检测方法，检出的抗药物抗体并不相同
• 考虑到难以避免的假阳性和假阴性，以及诸多影响因素 的存在，任何检测结果仅能用作参考
抗TNF药物水平 游离抗TNF药物
药物-抗药物抗体复合物
抗药物抗体生成 游离抗药物抗体
抗药物抗体检测方法
PK检测 （TNF捕获）
受多种因素影响 不同药物的阳性率无可比性
阿达木单抗联合MTX治疗RA 抗药物抗体发生率仅1%
• 汇总分析3项RA研究，1062例RA患者接受阿达木单抗
治疗1年，58例患者期间检测出≥1次抗药物抗体阳性
（ELISA），抗药物抗体平均发生率为5%
总体
5%
联合MTX
1%
另外，抗药物抗体是否会导致 药物不良事件发生率升高？
抗药物抗体与不良事件是否相关？
• 阿达木单抗
– 未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性
• 英夫利西单抗
– 治疗初期（最早第2次给药时）和长期停药后恢复用药时，部分 患者发生发热、皮疹、头痛、喉痛、水肿等反应，这些反应与 抗药物抗体水平升高相关
– 抗药物抗体阳性患者发生输液反应风险是阴性患者的2~3倍
• 依那西普
– 未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性
不论中和性还是非中和性抗体 均可能会影响药物的生物利用度
影响免疫原性的因素
• 检测类型 • 采样时机 • 治疗持续时间
• 配方中的杂质 • 结构性特征 • 鼠源成分等…
抗药物 抗体的 检测
药物 相关 因素
治疗 相关 因素
• 给药量及频率 • 给药途径 • 联合用药
根据(FDA)药物说明书描述的常见TNFi抗药物抗体发生率
成人患者 抗药物抗体 平均发生率
RA
AS
Ps
阿达木单抗
5% 与RA相当
8%
英夫利西单抗 ~10%
20~51%
依那西普 6%
PsA
7~12%
15%
CD
3%
~10%
—
UC
5%
阿达木单抗目前在中国获批适应症为RA和AS
首先，抗药物抗体的检测方法本身特点决定了 ——不同生物制剂的抗药物抗体阳性率之间无可比性
•三种生物制剂美国药品说明书均强调——抗药物抗体阳性 率（ELISA）受多种因素影响，因此与其它药物数据直接 比较会导致误导性结论 •ELISA检出抗药物抗体阳性高度依赖于以下因素
抗药物抗体水平 与3种TNFi治疗疗效无相关性
• 99例长病程RA患者，接受TNFi治疗6个月后，患者疾病 活动度与特异性抗药物抗体（IgA和IgM）不相关
患者 个体 特征
• 患者免疫状态 • 遗传易感性 • 疾病状态等…
小结
• 所有异种蛋白质分子都有免疫原性的风险，导致抗药物 抗体生成
• 根据抗药物抗体结合部位分为中和性抗体和非中和性抗 体，但不论中和性还是非中和性抗体均可能会影响药物 的生物利用度
• 诸多因素会影响蛋白质药物的免疫原性
内容
TNFi是异种蛋白质分子 均不可避免存在免疫原性风险
阿达木单抗 vs. 依那西普
ACR70反应率 ACR50反应率 EULAR良好反应率 EULAR中等至良好反应率 DAS缓解率 CDAI缓解率
OR (95% CI)
2.05 (1.52-2.76) 1.92 (1.51-2.44) 2.10 (1.66-2.66) 2.76 (2.04-3.74) 1.78 (1.37-2.31) 1.83 (1.32-2.55)
ELISA法是当前最常用检测方法
生物制剂 血清中的抗药物 抗体
固体基质
任何检测方法都存在假阳性和假阴性
• ELISA法常见的假阳性及假阴性
– 假阳性：其它蛋白分子结合药物Fc段 – 假阴性：抗药物抗体被溶解的药物截获、存在单价抗药物抗体
ADAb
ADAb
ADAb
ADAb：抗药物抗体；
ADAb,
抗药物抗体不是“非有即无” 任何检测结果仅能用作参考
• 抗药物抗体、低血药浓度、临床疗效之间存在某种关系， 然而，这些都是复杂且尚未研究清楚的话题。抗药物抗 体（+/-）并不能充分预测患者是否能够达到满意的临床 疗效
• 阿达木单抗联合MTX可显著降低抗药物抗体发生风险
• 安全性方面，英夫利西单抗的抗药物抗体与输液反应风 险显著相关；而对依那西普和阿达木单抗，未发现抗药 物抗体与安全性事件的相关性
英夫利西单抗
阿达木单抗
依那西普
那么，联合用药是否有助于 降低抗药物抗体的发生风险？
是
联合csDMARDs 显著降低抗药物抗体发生风险
• 对68项TNFi治疗的临床研究（共14651例患者）进行 meta分析，其中36项联合其他免疫抑制剂
• 分析显示：免疫抑制剂，尤其是MTX、硫唑嘌呤、6MP可显著降低TNFi的免疫原性
修美乐产品特征
✓ 国内唯一全人源抗TNF-α单克隆抗体，一支起效，患者依从性好 ✓ 一个月只需要注射2次，患者使用方便 （1单抗=4融合蛋白） ✓ 唯一采用预充式针剂的TNF-α拮抗剂，无需配药，直接皮下注射，更安全 ✓ 全球销量第一的处方药！全世界医患的共同选择 ✓ 修美乐拥有已发表的目前全球最大的安全性数据分析，包含了71个全球临床研
究的23458个患者12年的临床数据，全球19年用药经验再次验证了修美乐良 好的安全性
合力共创 未来
谢 谢！
内容
PREMIER及DE019研究 阿达木单抗持久缓解疾病长达10年
真实世界DANBIO研究 阿达木单抗强效改善治疗反应及缓解率
DANBIO研究中观察到的生物制剂临床优势比（26周时）
阿达木单抗 vs. 英夫利西单抗
ACR70反应率 ACR50反应率 EULAR良好反应率 EULAR中等至良好反应率 DAS缓解率 CDAI缓解率
至1年HAQ-DI改变：阿达木单抗显著优于英夫利西单抗
阿达木单抗 依那西普 英夫利西单抗
HAQ-DI
* P<0.05：阿达木单抗 vs. 英夫利西单抗
0
3
6
9
12
时间（月）
总结
修美乐产品基本信息
• 通用名称：阿达木单抗（Adalimumab) • 商品名称：修美乐 (Humira ) • 上市时间: 2010年8月 • 中国适应症：类风湿关节炎；强直性脊柱炎 • 规 格：40mg/0.8ml/支, 预充式注射器 • 包 装：1支/盒，预充式针剂 • 类 别：重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体 • 用法用量：推荐剂量为40mg，两周一次，皮下注射 • 公 司：艾伯维医药贸易（上海）有限公司
1.15 (0.82-1.60) 1.28 (0.97-1.69) 1.49 (1.13-1.96) 1.39 (0.97-2.00) 1.36 (1.00-1.84) 1.58 (1.07-2.34)
对照组生物制剂占优势 优势比 阿达木单抗占优势
真实世界DREAM研究 阿达木单抗强效改善患者功能水平
生物制剂的免疫原性探讨
内容
什么是免疫原性？
• 免疫原性是指蛋白质药物引发机体免疫反应的能力
• 所有转基因改造的蛋白质分子都有免疫原性的风险
– 可能与治疗失败或不良反应相关
根据抗药物抗体结合部位 分为中和性抗体和非中和性抗体
• 与TNFi分子的互补决定区结合的抗药物抗体或者抗药物 抗体与其它区域结合后，导致TNFi分子与TNF结合受干 扰的称为中和性抗体
修美乐连续4年获得全球销量第一处方药称号！
修美乐是目前国内唯一全人源抗TNF-α单克隆抗体
单克隆抗体的开发过程
鼠源
嵌合Leabharlann Baidu
人源化
完全人源
100%鼠源
阿非莫单抗 Segard
25%鼠源
英夫利昔单抗 Remicade
5–10%鼠源
100%人源
赛妥珠单抗 （人源化Fab片段）
HUMIRA （阿达木单抗）
英夫利西单抗的免疫原性与输液反应有关
• 85例RA患者接受英夫 利西单抗治疗4.42年， 28例患者（32.9%） 检出抗药物抗体
– 9例患者（10.5%）发 生输液反应，均为抗药 物抗体阳性
– 发生输液反应患者的抗 药物抗体水平，显著高 于其它抗药物抗体阳性 而未发生输液反应的患 者
小结
• 三种TNFi均有一定比例的抗药物抗体生成，不同药物之 间无可比性
• 采用不同检测方法，检出的抗药物抗体并不相同
• 考虑到难以避免的假阳性和假阴性，以及诸多影响因素 的存在，任何检测结果仅能用作参考
抗TNF药物水平 游离抗TNF药物
药物-抗药物抗体复合物
抗药物抗体生成 游离抗药物抗体
抗药物抗体检测方法
PK检测 （TNF捕获）
受多种因素影响 不同药物的阳性率无可比性
阿达木单抗联合MTX治疗RA 抗药物抗体发生率仅1%
• 汇总分析3项RA研究，1062例RA患者接受阿达木单抗
治疗1年，58例患者期间检测出≥1次抗药物抗体阳性
（ELISA），抗药物抗体平均发生率为5%
总体
5%
联合MTX
1%
另外，抗药物抗体是否会导致 药物不良事件发生率升高？
抗药物抗体与不良事件是否相关？
• 阿达木单抗
– 未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性
• 英夫利西单抗
– 治疗初期（最早第2次给药时）和长期停药后恢复用药时，部分 患者发生发热、皮疹、头痛、喉痛、水肿等反应，这些反应与 抗药物抗体水平升高相关
– 抗药物抗体阳性患者发生输液反应风险是阴性患者的2~3倍
• 依那西普
– 未观察到抗药物抗体发生与治疗不良事件之间存在明显相关性