第十二章药物制剂的稳定性

19


有人在研究杆菌肽的热分解实验中，存在平衡。 维生素A胶丸和维生素E片剂存在平衡现象

采用45℃ 、55℃ 、70℃ 、85℃四个温度进行 实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度， 然后求出平衡常数K。按Van’t Hoff方程：
H ln K RT
H：反应热；：常数。以lgK对1/T作图，得一


避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料， 不使用金属器具，加入螯合剂。
7
（五）湿度和水分的影响
湿度与水分对固体药物制剂稳定性的影响较大 无论是水解反应，还是氧化反应，微量 的水均能加速一些药物（氨苄青霉素钠、对 氨基水杨酸钠、乙酰水杨酸、青霉素G钠盐） 的分解。

药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度 （CRH%）的大小。 临界相对湿度（critical relative humidity):
14
2.
药物分子相对固定，不均匀性；一些易氧化的 药物，氧化作用往往限于固体表面，以致表里变化 不一。

固体剂型的特点： ①系统不均匀性；②多相系统，包括气相、液相 和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能 够发生变化。特别是水分的存在，对实验造成很 大的困难，因水分对稳定性影响很大，由于这些 特点，研究固体药物剂型稳定性，是一件十分复 杂的工作。
13

例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青
霉素G，稳定性显着提高。青霉素还可与N, N-双
苄乙二胺生成苄星青霉素G（长效西林），其溶解
度进一步减小，稳定性增强，可以口服。
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学
一、固体药物制剂稳定性的特点
（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
1.一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；
性环境中的分解曲线，开始很快，以后逐渐变慢，
这类曲线可用局部化学反应来解释。
第六节
药物稳定性试验方法
本方法是根据《中国药典》2005年版附录有关药物
稳定性试验指导原则和《美国药典》23版制定的。
稳定性试验的目的：
25
考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的
影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、
第十二章
药物制剂的稳定性
1
第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离 子、湿度和水分、包装材料等。
（一）温度的影响

Van’t Hoff规则
温度对于反应速度常数的影响，符合Arrhenius方 程，定量地描述了 T 与反应速度之间的关系，是 药物稳定性预测的主要理论依据。 温度对稳定性的影响:加热溶解、灭菌、冷冻干燥
AH 1 AH ln K ( ) 2.303R Tm 2.303RT
Tm高，反应速度小。维生素A苯腙（熔点181～
182℃）在80C降解比维生素A醋酸酯（57～58 ℃） 要慢得多。 制备高熔点衍生物是解决药物稳定性的途径之一。 24
（三）局部化学反应原理

有些药物，如乙酰水杨酸片在含有碳酸氢钠的碱
（三）空气（氧）的影响


大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。
氧进入制剂的途径， 1 ）氧在水中有一定的溶解度； 2 ）药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧。
4

生产上：通惰性气体；加抗氧剂；真空包装。 抗氧剂（定义）

抗氧剂分类：水溶性、油溶性；油溶性抗氧剂具
有阻化剂的作用。

有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为

9

药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水分及
空气（氧）的影响。包装设计就是要排除这些因 素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的 相互作用。 包装容器：玻璃、塑料、橡胶、金属。


玻璃理化性能稳定， 缺点 1） 释放碱性物质；
2）脱落不溶性玻璃碎片。

塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、
18
由图看出含有对乙酰氨基酚使游离水杨酸明显增
加，同时，加有1%滑石粉与加有0.5%硬脂酸镁的处方
相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速。
（四）固体药物分解中的平衡现象

虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度 对于反应速度的影响，仍可用 Arrhenius 方程来 描述。 但在固体分解中若出现平衡现象，则要用 Van’t Hoff方程来处理。
关，大的结晶诱导期短。

2）结晶在破裂过程中，产生大量的不规则凹口， 从而提供了新的降解部位，形成活性核，使反应 加速，形成加速期。

3 ）颗粒大小比较均匀，形状也比较一致，不再 产生进一步的变化，这是就进入衰变期。
22
典型S型分解曲线
（二）液层理论
假设固体药物分解反应在固体表面液膜相进行。这层
（一）成核作用理论
对氨基水杨酸钠在无水条件下的热分解呈S型 曲线分三部分，开始一段为诱导期，中间一段为加 速期，后一段为衰变期。这类曲线可用成核作用理 论解释。

21

1 ）固体药物分解初期，先在晶体上出现一些裂
隙，产生这种裂隙需要一定的时间，这段时间就
是诱导期，诱导期长短与结晶粉末的大小及 T 有
15
（二）药物晶型与稳定性的关系

结晶时受各种因素影响，可形成不同的晶体结构。
不同晶型的药物，其理化性质（溶解度、熔点、
密度）也不同，故稳定性也不同。

结晶的外部形态称为晶态或称晶癖和结晶习性。
结晶内部结构具有不同的类别称晶型。

利福平有无定型、晶型A、B。无定型不稳定。
氨苄青霉素钠有 A、B 和 C 三种晶型， C 型稳定性
抗氧剂。

抗氧剂使用注意：是否与主药发生相互作用
例1：肾上腺素与NaHSO3在水溶液中可形成磺
酸盐化合物；例2：亚硫酸钠在pH5可使维生
素B1分解失效；例3：亚硫酸氢盐也能使氯霉 素失去活性。
6
（四）金属离子的影响

制剂中金属离子来自：原辅料、溶剂、容器以及 操作中使用的工具等。（外界因素的影响这部分 讲解）。 微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用， 如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大1 万倍。
协同剂(synergists)，如枸橼酸、磷酸等。 焦亚硫酸钠（或亚硫酸氢钠）常用于弱酸性药液， 亚酸酸钠常用于偏碱性药液，硫代硫酸钠只能用 于碱性药液中,如磺胺类注射液。
5


油溶性抗氧剂：BHA（叔丁基对羟基茴香醚）、 BHT（二丁基苯酚）等，用于油溶性维生素类
制剂。另外维生素E、卵磷脂，为油脂中天然
就分解13.5%，颜色变化，pH下降。硝普钠光
降解生成水合铁氰化物和氧化氮。
3
水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的 氢氰酸及普鲁士蓝、NO2—、NO3—等。


光敏感的药物：氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化 可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、 硝苯吡啶、酚类和分子中有双键的药物。 对光敏感的药物制剂，制备过程、包装注意。
12

一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片 或干法制粒。


氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。
个别对光、热、水很敏感的药物

采用联合式压制包衣机制成包衣片。
（二）制成难溶性盐
药物混悬液降解决定于其在溶液中的浓度， 而不是产品中的总浓度。将容易水解的药物制成 难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。
1.制成固体剂型
11

凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可 制成固体制剂。 青霉素类、头孢菌素类药物目前基本上都是固 体剂型。此外也可将药物制成膜剂。 例如：硝酸甘油膜剂，增加了稳定性。
2. 制成微囊或包合物 例：维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将 维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药 物可以用环糊精制成包合物。 3. 采用直接压片或包衣工艺
1.高温试验
30

方法：供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃
温度下放置10天，于第5、10取样，按稳定性重
点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后
供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。
一、影响因素试验

影响因素试验（强化试验stress testing）在比加速 试验更激烈的条件下进行。
29

目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳
定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂
生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方
法提供科学依据。

方法：将供试品置适宜的开口容器中（如称 量瓶或培养皿），摊成≤ 5mm厚的薄层，疏松 原料药摊成≤ 10mm厚薄层，进行以下实验。
聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。

用无毒塑料
10


塑料容器缺点：透气性、透湿性、吸附性。
橡胶广泛用作塞子、垫圈、滴头等，它可吸附溶液
中的主药和抑菌剂，特别对于抑菌剂的吸附可使抑
菌效能降低，此点不能忽视。

包装材料的选择十分重要,要进行装样试验。
三、药物制剂稳定化的其它方法
（一）改进药物剂型或生产工艺
步骤应与大生产一致。制剂应是一定规模生产
的，如片剂至少1万片，其处方与生产工艺应与
大生产一致；批量问题国际上要求中试产品即
大生产的1/10至少也应达2.5-5万片。

③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床 验证所使用的供试品质量标准一致；
27

④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包 装材料及包装应与上市产品一致；
直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡 常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限 度。如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没 有意义。 20
二、固体剂型化学降解动力学

近年来由于纯固体分解动力学的发展，使我们有
可能应用其原理来研究固体药物及其制剂的分解 动力学，这里只介绍几个主要的动力学原理。
贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立
药品的有效期 。

稳定性试验的基本要求（6点）：
①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试
验。影响因素试验（适用原料药， 1 批）。加速试
验与长期试验（适用于原料药与制剂，3批）；
26

②原料药供试品和药物制剂的供试品应是一定 规模生产的。原料药其合成工艺路线、方法、
17

现在发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙
酰转移反应，也可能对乙酰氨基酚直接水解。
含有对乙酰氨基酚的片剂在37C加速实验，游
离水杨酸增加。
. 乙酰水杨酸+非那西丁+可待因; . 乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+ 可待因+硬脂酸镁 ×. 乙酰水杨酸+乙酰氨基酚+可 待因; . 乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+ 可待因+滑石粉; 复方乙酰水杨酸片37C加速实验
较好。
16

在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒 都可能发生晶型的变化。


在设计制剂时，要对晶型作必要的研究。
研究晶型的方法有差示热分析和差示扫描量热法、
X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱。
（三）固体药物之间的相互作用


固体剂型中组份之间的相互作用可导致组分的分解。
复方乙酰水杨酸片剂（APC）处方：用对乙酰氨基 酚（扑热息痛）代替非那西丁。
8


氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为
47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件
下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉
末溶化。

这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1% 左右。
（六）包装材料的影响
包装问题往往被人们所忽视，但如果药物制剂不 考虑包装，很可能最稳定的处方得不到良好的成品。
液膜很薄。
H 1 1 ln X ( ) RT T Tm
23
X:液相药物的摩尔分数；Tm: 药物熔点；T:加热温度
H:熔化热；R:气体常数。 Tm值大，则 X值小，即晶体表面的滤膜 “薄些”。 若k为速度常数，并与液相摩尔分数成正比，即lnk = AlnX，A为比例常数，上式可写成：
2

（二）光线的影响

紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活 化而产生分解的反应叫光化降解，其速度与温度 无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 硝普钠 115 ℃灭菌 20 分钟，都很稳定，但 对光极为敏感，室内光线条件下，半衰期为 4小

时。 0.05%的硝普钠溶液在阳光下照射10分钟

⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、
精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降
解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，
并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。28 Nhomakorabea⑥
由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报
者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产 时，对最初通过生产试验的3批规模生产的产品仍需 进行加速试验和长期稳定性试验。