基于组合化学技术的药物设计_PPT幻灯片
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药物化学简介_PPT幻灯片
人类最早使用的药物是天然药物，主要是植物的草、叶、 根、茎、皮等，也有动物的甲壳、脏器和分泌物等。
19世纪中期，化学学科的发展有了一定的基础，人类已不 满足于应用天然植物治疗疾病，而是希望从中发现具有治疗作 用的活性成分。研究的重点主要是从临床应用的植物、矿物中 提取和分离活性成分，并确定其化学结构。例如：吗啡、士的 宁、奎宁、可卡因、阿托品、咖啡因等。这些活性组分的分离 和确定，说明天然药物中所含的化学物质是天然药物产生治疗 作用的物质基础，不仅为临床应用提供了准确适用的药品，也 为药物化学的发展创立了良好的开端。
2）手性药物 目前，世界上手性药物在新药中的比例已占1/3，2000年
的销售已达1233亿美元。手性药物的研究将成为药物化学研 究的重点课题之一。 3）计算机辅助药物设计的新方法
通过计算机技术和手段的应用，进行蛋白质的折叠和三 维结构预测，并研究蛋白质相对应的生物功能，这就是结构 基因组学。对蛋白质结构的阐明将有助于药物设计。
3)研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体 内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床 药学研究提供依据，并指导临床合理用药。
药物化学的总目标是创新新药和有效地利用 或改进现有药物，不断地提供新品种，促进医 药工业的发展，为保障人民健康服务。
二、药物化学的研究和发展
药物是人类为了繁衍生息而对自然界进行改造的过程中发 现和发展起来的，对药物化学的研究和化学、生物学、医学的 研究与发展密切相关。
同时，我国新药研究也受到很大重视，创制了一些重要类 型的化学药。例如：抗肿瘤药物氮甲、甘磷酰芥、平阳霉素、 斑蝥素及其衍生物、三尖杉酯类生物碱等；从青藏高原唐古特 山莨菪中分离出新生物碱山莨菪碱和樟柳碱用于治疗中毒性休 克、改善微循环障碍和血管性头痛等；从植物千层塔中分离出 石杉碱甲，用于治疗老年性痴呆症。从中药黄花蒿中分离得到 青蒿素，确定其结构，用于治疗恶性疟，在此基础上经过结构 改造得到双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯，增强了活性，降低 了毒性，并已在国外申请专利。在对五味子中有效成分五味子 丙素结构改造过程中创造出治疗肝炎的药物联苯双酯；对芬太 尼结构改造过程中得到新的μ-阿片激动剂羟甲芬太尼，等等。
19世纪中期，化学学科的发展有了一定的基础，人类已不 满足于应用天然植物治疗疾病，而是希望从中发现具有治疗作 用的活性成分。研究的重点主要是从临床应用的植物、矿物中 提取和分离活性成分，并确定其化学结构。例如：吗啡、士的 宁、奎宁、可卡因、阿托品、咖啡因等。这些活性组分的分离 和确定，说明天然药物中所含的化学物质是天然药物产生治疗 作用的物质基础，不仅为临床应用提供了准确适用的药品，也 为药物化学的发展创立了良好的开端。
2）手性药物 目前，世界上手性药物在新药中的比例已占1/3，2000年
的销售已达1233亿美元。手性药物的研究将成为药物化学研 究的重点课题之一。 3）计算机辅助药物设计的新方法
通过计算机技术和手段的应用，进行蛋白质的折叠和三 维结构预测，并研究蛋白质相对应的生物功能，这就是结构 基因组学。对蛋白质结构的阐明将有助于药物设计。
3)研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体 内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床 药学研究提供依据，并指导临床合理用药。
药物化学的总目标是创新新药和有效地利用 或改进现有药物，不断地提供新品种，促进医 药工业的发展，为保障人民健康服务。
二、药物化学的研究和发展
药物是人类为了繁衍生息而对自然界进行改造的过程中发 现和发展起来的，对药物化学的研究和化学、生物学、医学的 研究与发展密切相关。
同时，我国新药研究也受到很大重视，创制了一些重要类 型的化学药。例如：抗肿瘤药物氮甲、甘磷酰芥、平阳霉素、 斑蝥素及其衍生物、三尖杉酯类生物碱等；从青藏高原唐古特 山莨菪中分离出新生物碱山莨菪碱和樟柳碱用于治疗中毒性休 克、改善微循环障碍和血管性头痛等；从植物千层塔中分离出 石杉碱甲，用于治疗老年性痴呆症。从中药黄花蒿中分离得到 青蒿素，确定其结构，用于治疗恶性疟，在此基础上经过结构 改造得到双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯，增强了活性，降低 了毒性，并已在国外申请专利。在对五味子中有效成分五味子 丙素结构改造过程中创造出治疗肝炎的药物联苯双酯；对芬太 尼结构改造过程中得到新的μ-阿片激动剂羟甲芬太尼，等等。
药物设计合成PPT课件
随着基因组学和精准医学的发展， 个性化医疗将成为新药研发的重要 方向，针对不同个体制定个性化的 治疗方案。
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
05
药物设计合成的伦理与社会责任
新药研发的伦理考量
01
02
03
尊重受试者权利
确保受试者在药物研发过 程中的人身权利不受侵犯， 包括知情同意、隐私保护 和无伤害原则。
公平公正原则
确保新药研发的利益和风 险在所有受试者之间公平 分配，避免任何形式的歧 视和偏见。
结构生物学方法
利用结构生物学方法解析药物与靶点的相互作用，有 助于设计出选择性更高的药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟药物与靶点的相互作用，有助于预测 药物的活性并优化药物的结构。
降低药物的副作用
毒理学研究
深入研究药物的毒理学性质，了解药物的副作用 和毒性反应。
药代动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程， 有助于优化药物的剂量和给药方式。
制病毒的RNA聚合酶，从而有效抑制病毒 的复制。同时，瑞德西韦还具有口服生物利
用度高、药效持久等优点。
神经药物的发现与设计
神经药物的发现与设计
神经系统疾病的发病率逐年上升，神经药物 的研发成为医药领域的重要课题。通过药物 设计合成，科学家们能够针对神经系统疾病 的特点，开发出具有针对性的药物，有效线晶体学、核磁共振等结构生物学技术获取的靶点结构信息，通过计 算机模拟和分子动力学模拟等技术，预测小分子与靶点的结合模式，从而设计出具有高亲和力和选择 性的药物候选物。
基于片段的药物设计
总结词
基于片段的药物设计是一种基于小分子片段的药物设计方法，通过将小分子片段组装成 完整的药物分子。
利益共享原则
确保受试者和社会共同分 享新药研发的成果和利益， 包括知识产权和商业利益。
第四讲组合化学与生物合成 现代生物技术与新药研究 教学课件(共70张PPT)
1 交联聚苯乙烯
CH CH2 CH CH2 CH CH2
CH CH2
CH2=CH
CH 2=CH
CH =CH 2
2 聚酰胺树脂(shùCzOhNī)(CH3)2 CO N H CH 2CH 2N H O C
第二十页，共70页。
3 多孔玻璃(bō lí)
聚苯乙烯和聚酰胺树脂通常缺乏结构上的刚性，不能 用于需要长期溶剂化而到达连续(liánxù)流动合成的 目的。 因此人们又设计了许多新型大孔高聚物，其中较好的 是多孔玻璃，它是一种刚性的衍生化的玻璃球状物， 可以与任何溶剂相容，对腐蚀性溶剂和高压、高温都 比较稳定。
组合合成(héchéng)技术
组合合成包括(bāokuò)化学合成和生物合成两种。 化学合成分为固相合成和液相合成，但有关液相合成的报道不是很多。固相合成的方法很多，包括 (bāokuò)混合固相肽合成、多孔固相合成法、混-分法、光控合成法、以纤维素为载体的合成等，其中 最常用的是混－分法。 生物合成主要是利用外表显示技术。外表显示技术是一种新的基因技术，它使表达的外源肽(或蛋白质 的结构域)以融合的形式显示在噬菌体或细胞的外表，被显示的多肽或蛋白质可以保持相对独立的空间 结构和生物活性。一般用噬菌体、噬菌体质粒嵌合体、质粒、大肠杆菌及多核糖体等生物系统，其中 应用最多的是噬菌体表达系统。利用生物显示技术进行生物合成肽库或非肽库，用于人工抗体和疫苗 的制备、抗原决定簇的定位、多肽药物的研究等。
第二十七页，共70页。
组合化学(huàxué)的应用
药物合成与筛选(shāixuǎn) 催化剂的合成与筛选(shāixuǎn) 高分子试剂的合成与筛选(shāixuǎn) 酶抑制剂的合成与筛选(shāixuǎn) 酶催化的组合合成
化学药物设计与开发前沿PPT
通过药效学实验，评估靶点抑制剂或激动剂对疾 病的治疗效果和作用机制。
04
化学药物设计与开发的未来趋势
个性化药物的发展
总结词
个性化药物的发展是未来化学药物设计与开发的重要方向之一。
详细描述
随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的不断发展，我们可以更深入地了解疾病的发病机制和 患者的个体差异，从而为患者量身定制更有效的药物。这种个性化药物不仅可以提高疗效，还能减少 副作用和降低耐药性的发生。
和低毒性的特点，已成为生物医药领域的研究热点之一。
03
创新药物靶点的发现与验证
靶点选择与验证的方法
01
02
03
分子生物学方法
利用分子生物学技术，如 基因组学、蛋白质组学等 技术，筛选和鉴定与疾病 发生发展相关的靶点。
结构生物学方法
通过解析蛋白质结构，了 解靶点与配体的相互作用 机制，为药物设计提供结 构基础。
基于系统生物学的药物设计与开发
总结词
基于系统生物学的药物设计与开发是利用系 统生物学的方法和技术，全面研究生物系统 的结构和功能，发现新的药物作用靶点。
详细描述
系统生物学强调从整体和全局的角度研究生 物系统的各个层面，包括基因组、转录组、 蛋白质组和代谢组等。通过整合多层次的数 据，可以揭示生物系统的复杂性和动态性， 从而发现新的药物作用靶点，并设计出更有 效的药物。
基因组学与蛋白质组学在药物设计中的应用
总结词
基因组学与蛋白质组学在药物设计中的应用是指利用基因组学和蛋白质组学技术，研究药物的基因和蛋白质靶点， 以及药物对基因和蛋白质表达的影响。
详细描述
基因组学和蛋白质组学技术能够提供关于药物作用机制、药效和毒性的深入了解，有助于发现新的药物靶点、预 测药物的疗效和安全性。这些技术还能够用于研究药物对基因和蛋白质表达谱的影响，以发现潜在的药物副作用 和相互作用。
04
化学药物设计与开发的未来趋势
个性化药物的发展
总结词
个性化药物的发展是未来化学药物设计与开发的重要方向之一。
详细描述
随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的不断发展，我们可以更深入地了解疾病的发病机制和 患者的个体差异，从而为患者量身定制更有效的药物。这种个性化药物不仅可以提高疗效，还能减少 副作用和降低耐药性的发生。
和低毒性的特点，已成为生物医药领域的研究热点之一。
03
创新药物靶点的发现与验证
靶点选择与验证的方法
01
02
03
分子生物学方法
利用分子生物学技术，如 基因组学、蛋白质组学等 技术，筛选和鉴定与疾病 发生发展相关的靶点。
结构生物学方法
通过解析蛋白质结构，了 解靶点与配体的相互作用 机制，为药物设计提供结 构基础。
基于系统生物学的药物设计与开发
总结词
基于系统生物学的药物设计与开发是利用系 统生物学的方法和技术，全面研究生物系统 的结构和功能，发现新的药物作用靶点。
详细描述
系统生物学强调从整体和全局的角度研究生 物系统的各个层面，包括基因组、转录组、 蛋白质组和代谢组等。通过整合多层次的数 据，可以揭示生物系统的复杂性和动态性， 从而发现新的药物作用靶点，并设计出更有 效的药物。
基因组学与蛋白质组学在药物设计中的应用
总结词
基因组学与蛋白质组学在药物设计中的应用是指利用基因组学和蛋白质组学技术，研究药物的基因和蛋白质靶点， 以及药物对基因和蛋白质表达的影响。
详细描述
基因组学和蛋白质组学技术能够提供关于药物作用机制、药效和毒性的深入了解，有助于发现新的药物靶点、预 测药物的疗效和安全性。这些技术还能够用于研究药物对基因和蛋白质表达谱的影响，以发现潜在的药物副作用 和相互作用。
药物设计的基本原理和方法 PPT
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
第05讲-基于结构的药物设计
间接药物设计
直接药物设计
2
基于配体结构的药物设计——直接法
已知活性化合物
结构分析
QSAR
药效基团
虚拟受体
结构优化
先导化 合物
活性测试 合成 候选药物
3
第二节 基于配体的药物设计方法之一
——定量构效关系（QSAR）
4
思考题
• 通过计算手段可以获得哪些类型的结构描述 符； • 简述一个定量结构活性关系研究的主要步骤。 • 如何评价一个定量构效关系模型的好坏。
log (1/C) = 1.259 π - 1.460 s + 0.208 Es(meta) + 7.619
(n = 22; r = 0.959)
π = 疏水性参数 σ = Hammett电性效应 Es(meta) = Taft 立体参数
12
预测结果
m-X H F H Cl Cl Br I Me Br H Me H Cl Br Me Cl Me H H Me Br Br p-Y H H F H F H H H F Cl F Br Cl Cl Cl 1.78 Br I Me Me Br Me
Br
13
Free-Wilson模型
• 基本假设
对于母体骨架相同的系列化合物，它们的活性是某些特定位臵上的
取代基所产生的活性加和
log(1 / C) A Gij X ij
i j
Gij X ij 其中A是基准化合物活性的负对数值； 是取代 i j X ij 基所产生的活性加和， Gij 是取代基i在第j个位臵上的基团活
Hansch模型应用举例
π 0.00 0.13 0.15 0.76 0.91 0.94 1.15 0.51 1.09 0.70 0.66 1.02 1.46 1.64 1.21 0.55 1.53 1.26 0.52 1.03 1.96 1.46 σ 0.00 0.35 -0.07 0.40 0.33 0.41 0.36 -0.07 0.34 0.11 -0.14 0.15 0.51 0.52 0.04 0.27 0.08 0.14 -0.31 -0.38 0.56 0.10 Es(meta) log (1/C)obs 1.24 0.78 1.24 0.27 0.27 0.08 -0.16 0.00 0.08 1.24 0.00 1.24 0.27 0.08 0.00 9.00 0.00 1.24 1.24 0.00 0.08 0.08 log (1/C)a 7.46 7.52 8.16 8.16 8.19 8.30 8.40 8.46 8.57 8.68 8.82 8.89 8.89 8.92 8.96 9.06 9.22 9.25 9.30 9.30 9.35 9.52 7.82 7.45 8.09 8.11 8.38 8.30 8.61 8.51 8.57 8.46 8.78 8.77 8.75 8.94 9.15 9.11 9.46 9.06 8.87 9.56 9.25 9.35 log (1/C)b 7.88 7.43 8.17 8.05 8.34 8.22 8.51 8.36 8.51 8.60 8.65 8.94 8.77 8.94 9.08 9.43 9.26 8.98 9.47 9.29 9.33
《药物设计合成》PPT课件
逆合成分析过程包括：
1 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太
CH3
5
重要的缩合反应包括：
1. 醇醛缩合 2. Claisen 缩合反应 3. 酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合） 4. Mannich 反应 5. Knoevenagel 反应 6. Darzens 反应 7. Reformatsky 反应 8. Benzoin 缩合反应 9. Perkin 反应 10. Wittig 反应 11. Michael 加成反应 12. Robinson 缩环反应
6
（2） 碳链缩短的方法
1. 一元羧酸的脱羧反应
2. 二元羧酸的脱羧脱水反应
3. 烯,炔,酮,芳烃侧链,-二醇和-羟基醛,酮的氧化断裂反
应
4. 甲基酮的卤仿反应
5. 酰胺的 Hofmann 降解反应
6. Curtius 重排反应
7. Schmidt 重排反应
8. 环加成的逆反应
9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解
8
（4）环的闭合和打开
三元环：
1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃和卡宾的反应
四元环：
1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃光二聚的反应
五元环：
1）狄克曼关环反应
2）1,3-偶极环加成反应
3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应
1 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线
18
常用术语:
切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子
转变成为一种可能的原料
官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切 断成为可
能的一种方法；通常用FGI表示
合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身太
CH3
5
重要的缩合反应包括：
1. 醇醛缩合 2. Claisen 缩合反应 3. 酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合） 4. Mannich 反应 5. Knoevenagel 反应 6. Darzens 反应 7. Reformatsky 反应 8. Benzoin 缩合反应 9. Perkin 反应 10. Wittig 反应 11. Michael 加成反应 12. Robinson 缩环反应
6
（2） 碳链缩短的方法
1. 一元羧酸的脱羧反应
2. 二元羧酸的脱羧脱水反应
3. 烯,炔,酮,芳烃侧链,-二醇和-羟基醛,酮的氧化断裂反
应
4. 甲基酮的卤仿反应
5. 酰胺的 Hofmann 降解反应
6. Curtius 重排反应
7. Schmidt 重排反应
8. 环加成的逆反应
9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解
8
（4）环的闭合和打开
三元环：
1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃和卡宾的反应
四元环：
1）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应
2）烯烃光二聚的反应
五元环：
1）狄克曼关环反应
2）1,3-偶极环加成反应
3）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应
基于组合化学库的药物设计
组合合成选择一系列结构、反应性能接近的构建模块 (A1~An)与另一构建模块(B1~Bn)进行反应(图2)，这样进行 一步，就可生成 n ×n 个化合物。若将AiBj 与构建模块 (C1~Cn)和(D1~Dn)反应，可生成更多的化合物。
A1 A2 A3 … An
＋
B1 B2 B3 … Bn
AiBj(i=1~n;j=1~n)
组合化学的运用加快了制造许多化合物的速度，以求 提高发现新药的成功率。组合库的合成和筛选工作是按先 后顺序独立进行的，从所合成的组合库中是否能筛选出有 效的生物活性分子，取决于化学家分子设计的工作经验， 并有相当大的幸运成分。 近年来出现了一些新尝试：其一，把按先后顺序进行 的组合库生产和筛选工作改为同时进行。在组合库的生产 过程中加入了筛选的模板，所形成的部分化合物就可能是 模板的配体，成为有效的生物活性分子。其二，如果化合 物形成的反应是可逆的，模板的引进可促使反应达到一个 新的平衡，从而模板配体(与模板结合的化合物)的比例逐 渐变大，这是一个分子识别自组装过程。结合这两个特点 ，动态组合化学因而问世。
根据合成的目标设计合适的组合合成策略，选择和设 计组合合成路线；
根据组合合成路线以及所能得到的基本构建单元，选 定组合合成的维数和各维合成的集合；
获得虚拟组合库。
二、组合库的构建方法
(一) 平行法
是指在合成过程中以平行 的方式同时合成多种反应 产物。 每个反应是独立进行的， 如上述反应当每个反应同 时独立进行时，即为平行 合成方式。
A A A A
BA BA B
AB AB
A
A A A A
AB
AB BA AB
BA
图5 树状载体组合合成
3 氟合成
典型药物合成实例精讲PPT共85页(2024版)
第4章 典型物合戚实例 1010/2018
4.1麻醉药 全身麻醉药依托咪酯(作于中枢神经) Cl EtN Hi Cy 手性碳 缩合 H3 HCOOH HaC, I) EtONa, HCOOEt F0) 环化,引入SH 1)HNO,, NaNO H3C 2) Na2CO3 去SH 仅右旋体具有麻醉作用 1010/201物合成实例精讲典型药物合成实例精讲11、不为五斗米折腰。 12、芳菊开林耀，青松冠岩列。怀此贞秀姿，卓为霜下杰。 13、归去来兮，田蜀将芜胡不归。 14、酒能祛百虑，菊为制颓龄。 15、春蚕收长丝，秋熟靡王税。第4章 典型物合戚实例 1010/2018 4.1麻醉药 全身麻醉药依托咪酯(作于中枢神经) Cl EtN Hi Cy 手性碳 缩合 H3 HCOOH HaC, I) EtONa, HCOOEt F0) 环化,引入SH 1)HNO,, NaNO H3C 2) Na2CO3 去SH 仅右旋体具有麻醉作用 1010/2018
一、注重对留守学生良好课堂学习习惯的培养 1.加强课堂常规管理。教师平时对学生要张弛有道的进行管理，用自身的人格魅力来引导学生，现在的孩子都讨厌说教，却喜欢你跟4他说一些和他们生活相贴近的事情，时刻掌握学生的心态。多带他们参与一些群体性活动，在活动中培养良好的集体主义意识。 2.挖掘教材内在的智力因素，创设合理的问题情境。注意创设问题情境，激发学生“思和问”的求知欲，这也是培养留守学生勤思好问习惯的起点。 3.鼓励学生主动质疑。鼓励学生主动质疑问题，对独立解决疑难问题的留守学生更要大力表扬，调动他们质疑问题的积极性，引发他们解决疑难问题的创造性，这也是在培养留守学生严谨的求学态度的开端。 二、注重留守学生认真作业习惯的培养 1.端正留守学生的作业态度，提出及时、认真、独立完成的具体要求。紧紧把握住演算草稿和检验答案这两个细节，对学生
药物合成与设计PPT课件
药物合成与设计PPT课件
• 药物合成与设计概述 • 药物合成方法 • 药物设计原理 • 药物合成与设计的挑战与前景 • 药物合成与设计的实际应用
01
药物合成与设计概述
药物合成与设计的定义
药物合成
指通过化学反应将简单原料转化为具有特定化学结构、能够发挥药效的药物分 子的过程。
药物设计
指基于对生物大分子三维结构的理解，通过计算机辅助药物设计（CADD）等 方法，预测和优化药物与靶点相互作用，以提高药物的活性、选择性和稳定性 的过程。
药物与靶点的相互作用
01
02
03
药物与靶点的相互作用 是药物发挥治疗作用的 分子基础，包括共价结 合、非共价结合和配体-
受体相互作用等。
药物与靶点的相互作用 方式决定了药物的活性 和选择性，是药物设计
中的重要考虑因素。
了解药物与靶点的相互 作用有助于发现新的药 物作用机制和设计更有
效的药物。
药物设计的基本原则
抗生素药物的合成与设计需 要关注药物的抗菌谱、药代 动力学和安全性等方面，以 确保药物能够有效治疗细菌 感染，同时避免对正常组织 造成损害。
心血管药物的合成与设计
心血管药物的合成与设计是治疗心血管疾病的重要手 段之一。
输标02入题
常见的心血管药物包括降压药、降脂药和抗心律失常 药等，这些药物的合成方法涉及到化学合成、微生物 发酵和基因工程等技术。
利用计算机模型预测药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄情况以及毒性。
03
药物设计原理
药物作用的靶点
靶点是指药物作用的生物分子，如蛋白质、核酸 等，是药物发挥治疗作用的生物分子结构。
靶点选择是药物设计中的关键步骤，针对特定靶 点设计药物，可以提高药物的疗效和特异性。
• 药物合成与设计概述 • 药物合成方法 • 药物设计原理 • 药物合成与设计的挑战与前景 • 药物合成与设计的实际应用
01
药物合成与设计概述
药物合成与设计的定义
药物合成
指通过化学反应将简单原料转化为具有特定化学结构、能够发挥药效的药物分 子的过程。
药物设计
指基于对生物大分子三维结构的理解，通过计算机辅助药物设计（CADD）等 方法，预测和优化药物与靶点相互作用，以提高药物的活性、选择性和稳定性 的过程。
药物与靶点的相互作用
01
02
03
药物与靶点的相互作用 是药物发挥治疗作用的 分子基础，包括共价结 合、非共价结合和配体-
受体相互作用等。
药物与靶点的相互作用 方式决定了药物的活性 和选择性，是药物设计
中的重要考虑因素。
了解药物与靶点的相互 作用有助于发现新的药 物作用机制和设计更有
效的药物。
药物设计的基本原则
抗生素药物的合成与设计需 要关注药物的抗菌谱、药代 动力学和安全性等方面，以 确保药物能够有效治疗细菌 感染，同时避免对正常组织 造成损害。
心血管药物的合成与设计
心血管药物的合成与设计是治疗心血管疾病的重要手 段之一。
输标02入题
常见的心血管药物包括降压药、降脂药和抗心律失常 药等，这些药物的合成方法涉及到化学合成、微生物 发酵和基因工程等技术。
利用计算机模型预测药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄情况以及毒性。
03
药物设计原理
药物作用的靶点
靶点是指药物作用的生物分子，如蛋白质、核酸 等，是药物发挥治疗作用的生物分子结构。
靶点选择是药物设计中的关键步骤，针对特定靶 点设计药物，可以提高药物的疗效和特异性。
创新药研发流程ppt课件
新药研发的风险与不可预测性
I期 IND 提交
II 期
III 期
NDA 提交
10,000 个化合物
2Байду номын сангаас0 个 化合物
5 Compounds 5 个化合物 20 – 100 名志 愿者 100 – 500名 志愿者 6年 $414.7MM 1,000 – 5,000 名志愿者
1 个FDA 审批药 物
5年 $323.5MM
创新药研发流程
我国新旧药品注册分类比较-旧版
1.未在国内外上市销售的药品：
（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
组合生物合成和组合生物催化
基于临床副作用观察产生先导物 虚拟筛选
分子的多样性（diversity）是先导物发现 的物质基础
先导化合物（lead compound)
在药物设计时，分子的多样性、互补性和相似性构成了
设计方法的策略基础
分子的多样性
分子的互补性 分子的相似性
基于生物大分子结构和作用机理 的药物分子设计 反义寡核苷酸 分子的互补性（complementarity）是分 子识别和受体-配体结合的基础和推动力
Nominate)
先导化合物的发现（lead Identification)
先导化合物（lead compound)，是指新发现的对某种靶标或 生物模型呈现药理活性的化合物。 由于其活性不强,选择性低,吸收性差,或毒性较大等缺点,通常 不能直接药用。但作为新的结构类型和线索物质,对先导物进 行结构变换和修饰,可得到具有优良药理作用的药物。 获得先导化合物可有多种途径：
2024全新药物化学ppt课件
推动内部创新文化建设
企业应积极营造鼓励创新、宽容失败的文化氛围，激发员 工的创新意识和创造力，推动企业持续创新和发展。
THANKS
[ 感谢观看 ]
企业应设立专门的药物研发部门或团队，明确职责分工， 确保研发工作的顺利进行。
加强人才培养和引进
企业应重视药物研发人才的培养和引进，通过提供良好的 工作环境和激励机制，吸引和留住优秀人才。
强化项目管理流程
企业应建立完善的项目管理流程，包括项目立项、计划制 定、进度监控、风险评估等环节，确保研发项目的顺利进 行和成果产出。
政策提供创新药物研发支持
政策给予创新药物研发资金、税收、人才等方面的支持， 降低研发成本和风险，鼓励企业和科研机构积极投入创新 药物研发。
政策规范创新药物研发市场
政策制定者通过完善法律法规、加强监管等措施，规范创 新药物研发市场秩序，保障患者用药安全有效。
企业内部创新管理体系建设
建立完善的组织架构
活性测试方法选择及评价标准建立
活性测试方法
包括细胞实验、动物实验等，用于评价药物分子的生物活性和药理作用。
评价标准建立
根据实验数据和文献资料，制定科学合理的评价标准，如IC50值、EC50值、选择性指 数等，用于评估药物分子的活性和选择性。
活性测试与评价标准在药物研发中的应用
通过活性测试和评价标准，可以筛选出具有潜在药用价值的候选药物，为后续的药物开 发和临床研究提供有力支持。
自动化和连续化生产流程
自动化合成
通过自动化设备和控制系统，实 现药物合成的自动化、智能化和
高效化。
连化生产
采用连续化反应器和技术，实现 药物合成的连续化、规模化生产
，提高生产效率和产品质量。
化学药物合成设计PPT教案
d0
-
R-CH=CH
MeLi
MeSH
-SH
R-CH=CH X / M
d1,2 -C N
KCN
_C N
d1
-
H2C-CHO
CH3-CHO
-CHO
d2 -
NH2 Li
NH2
-NH2
d3 详见 药物合成反应 481页 第367页/共259页
37
合成子名称
合成子
等价物
r-合成子 (自由基)
(r). O (r) .
从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体
第23页/共259页
3
合成设计三种出
发点
基于天然或生产的未充分利 用原料
廉价富足原料的应用
天然产物的开发利用
基于新发现或有趣的反应
基于新发现的特殊反应
基于天然产物生物合成原理仿 生合成
基于所需的特定目标分子
模仿文献合成设计法(专著、
2021/6/13
O
2021/6/13
第110页/共259页
11
O MeO
O O
中心对称
OHC OTBS
I
O
SBTO CHO
O
I
OMe
O
2021/6/13
第112页/共259页
12
潜在对称性的发掘
1)分拆寻找结构相同、具自反 性的两部分
地衣酸
2021/6/13
第123页/共259页
13
练习 题
试找出下面两个化合物的自反性合成子
2021/6/13
第56页/共259页
6
合成设计关键技 术
分子骨架巧妙构 建
官能团的合理配 置
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组合化学的概念
▪ 组合化学：是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化 合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以 共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性 的化合物库。 用灵敏、快速的分子生物学检测方法，筛选 其活性，发现最具有应用开发潜力的化合物或化 合物群，然后测定其结构，批量合成，并进一步 评价其药理活性。
▪ 在短时间内构建大量化合物组成的化合物库，用 于活性筛选，是组合化学的关键贡献所在。
组合库的设计
三嗪衍生物组合库的构建
CI
NN+
CI N CI
R
H2N O
20个
CI NNR CI N N
H O
R1 NH
R2
30个
CI
NNR
R1
NNN
R2
H
O
R3 NH
R4
20个
切割R3 R4 NNFra bibliotekRR1
▪ 载体类型：树脂（六亚甲基二胺聚乙酰基 树脂、交联聚苯乙烯、聚酰胺、聚（N-乙 烯基吡咯烷）树脂）、玻璃、棉花等。
动态组合化学
利用可逆反应构建动态组合库，在组合库中加入靶标分 子，使组合库的构建单元和靶分子发生识别作用，在动态库中 诱导组装出与靶分子具有最好结合效果的产物，并加以富集。
优点：1）靶标对化合物库中的某些分子有识别作用，从而导致平衡 被打破，这些分子在化合物库中的比例增大，这些比例增大的分子常常是 我们所要的先导化合物；
高通量筛选发现药物的基本过程
一、初筛和复筛
发现活性化合物。
二、深入筛选
进一步评价化合物的药用价值（选择性、细 胞毒性等）。
三、确证筛选
进行深入研究，确定药物候选化合物，进入 开发研究程序及临床前研究，为临床研究准备必 要的资料。
用技术 ▪ 高效率数据处理系统： ▪ 高特异性药物筛选系统：分子、细胞水平
高内涵筛选(HCS)
指在保持细胞结构和功能完整性的前 提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞 生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信 号转导等多个环节的影响，从单一实验中 获取大量相关信息，确定其生物活性和潜 在毒性。
优点：克服了以往药物发现的“串行” 研究方法效率低、速度慢的缺点。
2）这种放大有利于被放大化合物的分离和分析。
组合化学库的高通量筛选
▪ 高通量筛选（HTS）：又称大规模集群式 筛选，将计算机自动化操作、高灵敏度检 测、数据结果自动采集等融为一体的新型 药物筛选技术。
▪ 特点：快速、微量、灵敏
高通量筛选技术的组成
▪ 化合物样品库：人工合成、天然产物 ▪ 自动化操作系统：通过计算机软件控制 ▪ 高灵敏度检测系统：光学检测技术，色谱-光谱联
N R2
N
N H
CONH2
将三氯三嗪与结合于 PEG-PS的各种 氨基酸反应
12000个
二氢吡啶化学库的构建
30
组合库的合成方法
固相合成的载体和连接分子
▪ 对载体的要求：对合成过程中的物理和化 学条件稳定；有可使目标化合物连接的反 应活性位点；用温和的反应条件可使目标 化合物从载体上选择性卸脱。
▪ 组合化学：是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化 合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以 共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性 的化合物库。 用灵敏、快速的分子生物学检测方法，筛选 其活性，发现最具有应用开发潜力的化合物或化 合物群，然后测定其结构，批量合成，并进一步 评价其药理活性。
▪ 在短时间内构建大量化合物组成的化合物库，用 于活性筛选，是组合化学的关键贡献所在。
组合库的设计
三嗪衍生物组合库的构建
CI
NN+
CI N CI
R
H2N O
20个
CI NNR CI N N
H O
R1 NH
R2
30个
CI
NNR
R1
NNN
R2
H
O
R3 NH
R4
20个
切割R3 R4 NNFra bibliotekRR1
▪ 载体类型：树脂（六亚甲基二胺聚乙酰基 树脂、交联聚苯乙烯、聚酰胺、聚（N-乙 烯基吡咯烷）树脂）、玻璃、棉花等。
动态组合化学
利用可逆反应构建动态组合库，在组合库中加入靶标分 子，使组合库的构建单元和靶分子发生识别作用，在动态库中 诱导组装出与靶分子具有最好结合效果的产物，并加以富集。
优点：1）靶标对化合物库中的某些分子有识别作用，从而导致平衡 被打破，这些分子在化合物库中的比例增大，这些比例增大的分子常常是 我们所要的先导化合物；
高通量筛选发现药物的基本过程
一、初筛和复筛
发现活性化合物。
二、深入筛选
进一步评价化合物的药用价值（选择性、细 胞毒性等）。
三、确证筛选
进行深入研究，确定药物候选化合物，进入 开发研究程序及临床前研究，为临床研究准备必 要的资料。
用技术 ▪ 高效率数据处理系统： ▪ 高特异性药物筛选系统：分子、细胞水平
高内涵筛选(HCS)
指在保持细胞结构和功能完整性的前 提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞 生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信 号转导等多个环节的影响，从单一实验中 获取大量相关信息，确定其生物活性和潜 在毒性。
优点：克服了以往药物发现的“串行” 研究方法效率低、速度慢的缺点。
2）这种放大有利于被放大化合物的分离和分析。
组合化学库的高通量筛选
▪ 高通量筛选（HTS）：又称大规模集群式 筛选，将计算机自动化操作、高灵敏度检 测、数据结果自动采集等融为一体的新型 药物筛选技术。
▪ 特点：快速、微量、灵敏
高通量筛选技术的组成
▪ 化合物样品库：人工合成、天然产物 ▪ 自动化操作系统：通过计算机软件控制 ▪ 高灵敏度检测系统：光学检测技术，色谱-光谱联
N R2
N
N H
CONH2
将三氯三嗪与结合于 PEG-PS的各种 氨基酸反应
12000个
二氢吡啶化学库的构建
30
组合库的合成方法
固相合成的载体和连接分子
▪ 对载体的要求：对合成过程中的物理和化 学条件稳定；有可使目标化合物连接的反 应活性位点；用温和的反应条件可使目标 化合物从载体上选择性卸脱。