颜范勇-第十章 诺氟沙星的生产

10.2诺氟沙星的合成路线
诺氟沙星结构中1位和7位的C-N键是切断 的首选，乙基和哌嗪基可以在成环后引入。
按成环时是否已引入哌嗪基，诺氟沙星的 合成路线有以下两种。
10.2.1 先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线 合成6-氟-7-氯喹诺-4-酮-3-羧酸及其酯的合 成是实现本法的关键。
② 3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。
此法避免了使用EMME，但也有一些副产 物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量 较差。而且环合时需要250~260℃的高温， 能耗较大。
③3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯和乙酰乙 酸乙酯反应，使用三乙降低了成本，减少 了能耗。
④3-氯-4-氟苯胺与烷氧基丙烯酸乙酯反应， 再通过溴化、氰解和水解引入羧基。
第十章 诺氟沙星的生产工艺

概述 诺氟沙星的合成路线 诺氟沙星的工艺路线 诺氟沙星的合成工艺改进
按化学结构分为四类：
O R1 R2 N N COOH N R2 R1=F R2=氨基 R4=F N N O COOH
R 萘啶酸类 R3 R1 R2 R4 N R O
R 吡啶并嘧啶酸类 O
(3)反应条件与影响因素 溴乙烷过量太多，滴加过快，温度过高可 能是导致氧烷化的原因。
10.3.6 诺氟沙星的合成 (1) 工艺原理 芳环上的亲核取代反应(加成-消除机理)
(2) 工艺过程 将六水哌嗪和甲苯一起热共沸去水，直至 物料温度达到115℃，馏出的甲苯透明。降 温，加入1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸 和吡啶，回流8h后减压蒸馏回收吡啶，再 加水减压蒸馏吡啶。残留物用稀醋酸调pH 至5.5，加入活性炭脱色，趁热过滤。滤液 调pH至7.0~7.2。冷却结晶，过滤得粗品。 乙醇重结晶得精品，收率52%。
(3) 以2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯为原料
以上先合成哌嗪环的方法一般收率较低，还处在 实验室研究阶段。
10.3诺氟沙星的合成工艺路线
10.3.1 氯-4-氟苯胺的合成
(1) 3,4-二氯硝基苯的合成 ①工艺原理 混酸硝化，芳香族亲电取代反应。
②工艺过程 将硫酸和硝酸按比例投入反应釜，降温至 60℃以下，滴加邻二氯苯。滴毕，于60℃ 下反应2h。冷却，冰解。离心分离，固体 水洗至中性，干燥得黄色结晶。 mp39~41℃，收率88%，纯度>96%。
③反应条件与影响因素 混酸中硝酸的浓度对反应影响较大，浓度 低时可补加发烟硝酸。原料中的对二氯苯 可通过冷冻结晶除去，否则影响产品质量。
(2) 3-氯-4-氟硝基苯的合成 ①工艺原理 芳香族亲核取代，亲核加成-消除机理。
②工艺过程 将3,4二氯硝基苯、无水氟化钾和DMSO加 到反应釜中，回流反应，再水蒸汽蒸馏， 得3-氯-4-氟硝基苯类白色结晶体。 mp41~43℃，收率82%，纯度98%。
10.1 概述
诺氟沙星(Norfloxacin，氟哌酸)，化学名1乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹 啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4-oxo7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid)。
Chem3D模拟的能量最小的分子结构：
诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末， 无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。 易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中。熔点 218~214℃。 本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏阴性菌 和阳性菌、金黄葡萄球菌、绿脓杆菌和大 肠杆菌等引起的急性感染有显著疗效。对 一些耐青霉素、头孢菌素和庆大霉素的菌 株也有效。也适用于膀胱炎、肾盂炎等尿 路感染。
(3)反应条件与影响因素 设备应保证干燥，乙酐的用量和加入速度 影响较大。
10.3.3 3 -氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙 酯的合成 (1) 工艺原理 1,4-加成，再消除 (或双键上的亲核取代－ 加成-消除机理)。
(2)工艺过程 在干燥的反应釜中加入3-氯-4-氟苯胺和 EMME，搅拌下升温反应，蒸出乙醇，于 130℃下反应1.5h后，减压蒸馏除去乙醇， 放料，固化， mp>60℃。 (3)反应条件与影响因素 反应体系应干燥。
10.3.2 乙氧亚甲基丙二酸二乙酯乙(EMME) 的合成 (1) 工艺原理
(2)工艺过程 在干燥的反应釜中加入原甲酸三乙酯，升 温蒸出低沸物，物料温度<130℃时加入丙 二酸二乙酯和无水氯化锌。搅拌下滴加乙 酐，回流，逐渐蒸出乙酸乙酯，使物料达 到156℃，保温反应3h后，冷至100℃，减 压回收原甲酸三乙酯。减压精馏，收集 140~160℃/1.33×10-3Pa (10mmHg)的馏分， 为EMME。收率50~65%，纯度98%。
(3)反应条件与影响因素 反应温度以250~260℃为宜，升温要快。常 用的热载体还有二苯乙烷和联苯醚等，但 不同的热载体会影响副产物的生成。
10.3.5 1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸的 合成 (1) 工艺原理
(2) 工艺过程 将7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯、碳酸 钾和DMF混合加热到110℃，保温反应 1h后降温至30℃以下，滴加溴乙烷。滴 毕加热到90℃，回流8h。冷却，滤除无 机盐。减压回收DMF后，加碱水解2h， 加水稀释，用活性炭脱色。过滤，滤液 用乙酸调pH至6.4，析出沉淀。过滤，水 洗滤饼，真空干燥得产品,mp>250℃，纯 度>90%。再以DMF重结晶， mp>278℃， 收率56%。
以下措施可能成为解决上述问题的手段： ①环合时采用新的导热剂； ②乙基化时控制好摩尔比，加料速度及反 应温度； ③与哌嗪缩合时采用含硼化合物作催化剂， 提高选择性，加快反应速率。
1.写出以3-氯-4-氟苯胺和乙氧基亚甲基丙二 酸二乙酯为原料合成诺氟沙星的各步反应式 和反应机理。 2.合成EMME时加乙酸酐的目的是什么？ 3.写出诺氟沙星生产存在的问题及改进措施。
(1) 以3-氯-4-氟苯胺为原料 ①3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二 乙酯(EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反应，再经Gould Jacobs反应合 成喹诺酮酸酯。
合成路线示意如下：
此法的优点在于原料易得，收率较高，成 本较低。是我国目前采用的主要方法。 但存在环合反应温度高，哌嗪缩合收率较 低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件 苛刻等缺点。 改进：在哌嗪缩合时加入硼化物可使缩合 收率提高到90%以上。
(3) 反应条件与影响因素 反应宜无水，目前无水哌嗪已大量供应， 可考虑采用。
10.4诺氟沙星的合成工艺改进
10.4.1 目前工艺存在的主要问题 以3-氯-4-氟苯胺、原甲酸三乙酯和丙二酸 二乙酯为主要原料合成诺氟沙星总收率为 30~40%。主要问题为：①环合时副产物较 多；②乙基化时溴乙烷较贵，且有氧烷化 产物生成；③与哌嗪缩合时会产生氯哌酸， 影响质量与收率。
10.3.4 7-氯-6-氟-4-氧喹啉-3-甲酸乙酯的合成 (1) 工艺原理
(2) 工艺过程 将石蜡油预热到250℃，加入3-氯-4-氟-苯 胺基亚甲基丙二酸酯，保温在250~260℃。 反应1h后，蒸出乙醇，冷却到10℃，离心， 固体依次用石油醚和丙酮洗涤，干燥得产 品。mp>310℃，收率79%。
COOH R1 R2 X N R 氟嗪酸类 X=O,S
COOH
喹啉酸类
O COOH N HN N N N C2H5 O F HN N 环丙沙星 O F N N O 左氟沙星 N H COOH N COOH N N O F HN N N F
O COOH N
吡哌酸
C2H5 诺氟沙星 O COOH N H 氧氟沙星
③反应条件与影响因素 DMSO作溶剂可使反应温度达到180℃，反 应较快， 1~2h可完成。 水的存在会使二氯硝基苯部分水解为硝基 酚，并由此生成二苯醚衍生物。
(3) 3-氯-4-氟苯胺的合成 ①工艺原理 硝基的铁粉还原，涉及单电子转移过程。
②工艺过程 将铁粉、氯化铁和水按比例加到反应釜中， 分批加入3-氯-4-氟硝基苯回流反应 2h后水 蒸汽蒸馏，冷却馏出物析出结晶，过滤干 燥得燥得3-氯-4-氟-苯胺。 mp42~44℃，收 率90%，纯度>98% ③反应条件与影响因素 铁粉越细反应越快，以60~100目为宜。铁 粉密度大，易沉降，应加强搅拌。
பைடு நூலகம்
⑤3-氯-4-氟苯胺经N-乙基化，再与烷氧基 亚甲基丙二腈反应，最后引入哌嗪基得诺 氟沙星。
(2) 以2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯为原料
(3)以2,4-二氯氟苯为原料
10.2.2 先合成或引入哌嗪基再合成喹诺酮酸的 合成路线 (1) 以2-氟苯胺为原料
(2) 以3-氨基-4-氟硝基苯为原料