残留溶剂的指导原则
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则1.样品收集和处理：样品的收集和处理是研究残留溶剂的基础。
应确保样品收集的全过程符合标准操作规程，避免外界因素的污染。
同时，在样品的制备过程中，应注意选择合适的溶剂，以最大程度地提取待测溶剂。
2.仪器设备：研究药物残留溶剂需要使用高效、准确的仪器设备。
在选择仪器设备时，应根据研究目的和样品性质，选择适合的仪器设备。
同时，应定期对仪器设备进行检验和校准，确保仪器设备的运行状态和测量准确度。
3.质量控制：在进行药物残留溶剂研究时，应建立完善的质量控制体系，确保研究结果的准确性和可靠性。
质量控制包括实验室环境的控制、试剂和溶剂的选择和质量检验、标准品的准备和校准等。
在样品检测过程中，应设置空白对照和阳性对照，用以验证分析方法的准确性。
4.分析方法的选择：分析方法的选择对于研究结果的准确性至关重要。
应选择适合的分析方法，并在实验过程中严格按照方法操作。
常用的分析方法包括气相色谱法、液相色谱法、质谱法等。
在选择分析方法时，应考虑样品性质、分析目标和技术条件等因素，确保分析结果的准确性和可靠性。
5.数据处理和统计分析：对于药物残留溶剂的研究结果，需要进行合理的数据处理和统计分析。
在数据处理过程中，应注意去除异常值和误差，并采用适当的统计方法进行数据分析。
同时，需要进行科学的结果解读，将研究结果与相应的标准进行对比。
6.结果验证和评价：研究结果的验证和评价是判断研究结果是否可靠的重要步骤。
应进行重复试验和平行试验，验证研究结果的可重复性和准确性。
同时，应将研究结果与相关法规标准相对照，进行合理的评价。
在化学药物残留溶剂研究中，需要遵循以上技术指导原则，确保研究结果的可靠性和科学性。
只有在科学的研究基础上，才能准确评价药物残留溶剂的风险，并采取相应的风险控制措施，保障人们的健康。
残留溶剂的指导原则
残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
指导原则编号：【H】G P H7-1化学药物残留溶剂研究的技术指导原则二OO五年三月目 录一、概述 (1)二、基本内容 (2)(一)残留溶剂研究的基本原则 (2)1、确定残留溶剂的研究对象 (2)2、确定残留溶剂时需要考虑的问题 (2)3、残留溶剂分类及研究原则 (4)(二)研究方法的建立及方法学验证 (6)1、研究方法的建立 (6)2、方法学验证 (8)(三)研究结果的分析及质量标准的制定 (9)1、残留溶剂表示方法 (9)2、质量标准制定的一般原则及阶段性要求 (10)(四)需要关注的几个问题 (12)1、附录中无限度规定和未收载的有机溶剂 (12)2、未知有机挥发物 (12)3、多种有机溶剂综合影响 (13)4、中间体的残留溶剂 (13)5、制剂工艺对制剂残留溶剂的影响 (14)6、辅料残留溶剂的研究及对制剂的影响 (14)三、参考文献 (14)四、附录 (16)五、著者 (17)化学药物残留溶剂研究的技术指导原则一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。
本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。
ichq3c溶剂残留指导原则
ichq3c溶剂残留指导原则？
答：ICH Q3C是国际药品注册协调委员会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH）发布的一系列指导原则之一。
ICH Q3C溶剂残留指导原则旨在提供关于制药产品中有机溶剂残留限量的建议和指导。
这些指导原则主要适用于药品开发和注册过程中的有
机溶剂残留问题，并帮助制药行业确保药品制造过程中使用的有机溶剂不对人体产生不良影响。
ICH Q3C溶剂残留指导原则分为三个部分：
1.ICH Q3C（R6）：这个文档提供了关于食品和药品制品中有机溶剂残留限量的概述和指南。
它包含了各种有机溶剂的分类、评估方法和安全性评价。
2.ICH Q3C（R8）：这个文档是对Q3C（R6）的更新版本，添加了关于新的有机溶剂的信息，包括氯仿和四氢呋喃等。
3.ICH Q3C（R7）：这个文档是对Q3C（R6）的进一步更新版本，修订了关于有机溶剂分类和限量的一些内容。
根据ICH Q3C溶剂残留指导原则，制药企业需要进行有机溶剂残留评估，并确保其产品中的有机溶剂残留量在国际上接受的安全水平范围内。
这有助于确保药品的质量、安全性和有效性。
请注意，具体的有机溶剂残留限量要求可能因地区和国家而异，制药企业在制定和执行相关政策时应考虑当地法规和准则。
ICH杂质残留溶剂的指导原则QCR
ICH杂质残留溶剂的指导原则QCRICH杂质残留溶剂的指导原则QCR（Quality Control Residual Solvents）是国际药品监管机构-国际药品注册、技术和质量控制委员会（ICH）发布的一项指南，用于规范药品制造过程中的溶剂残留物的质量控制。
溶剂残留物是指在药品生产过程中添加的溶剂，但在制剂中未完全蒸发或被移除的溶剂。
导言溶剂在药品生产过程中广泛应用，包括分离、提取、结晶和纯化等步骤。
然而，溶剂中的残留物可能对人体产生毒性或对药品质量产生影响。
因此，在药品开发和生产过程中，需要对残留溶剂进行必要的质量控制。
溶剂分类ICHQCR指导原则将溶剂分为类1、类2A和类2B三类。
类1溶剂是无毒、无致畸、无致癌和生殖毒性的溶剂，如水、乙醇、甘油等。
这些溶剂的使用一般没有限制。
类2A溶剂是有潜在毒性或限制使用的溶剂，但在限定剂量下不会对人体产生危害。
这类溶剂的最大可容许残留量取决于药物用量、剂型和给药途径。
一些常见的类2A溶剂包括氯仿、氯化甲烷、二氯甲烷等。
类2B溶剂是有潜在毒性，并且在制剂中的残留量应尽量减少的溶剂。
这类溶剂的最大可容许残留量取决于药物用量和给药途径。
一些常见的类2B溶剂包括苯、乙酸乙酯、二甲基甲醚等。
质量控制要求ICHQCR指导原则确定了三种质量控制要求来管理溶剂残留物。
1. 可容许残留量（Permitted Daily Exposure, PDE）：PDE是指人体每日接触该溶剂残留量的最大可容许量。
它可以通过毒理学评估和毒性数据来确定。
对于类1溶剂，PDE通常设置为无限大。
对于类2A和类2B 溶剂，PDE被用来确定最大可容许残留量。
2.可容许残留量限度：可容许残留量限度是指药品中残留溶剂的最大可容许浓度。
它根据预期剂量、给药途径和药物性质等因素来确定。
通过使用PDE和剂量预设的数学公式，可以计算出每种溶剂的可容许残留量限度。
3.分析方法：为了确保溶剂残留物的质量控制，需要使用适当的分析方法进行检测和分析。
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。
本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。
本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。
考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。
药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。
考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。
二、基本内容（一）残留溶剂研究的基本原则1、确定残留溶剂的研究对象从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。
但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的成本，避免不必要的浪费。
Q3C残留溶剂中英文
杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
残留溶剂的指导原则 q3c(r8)
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残留溶剂指导原则反应最后三步
残留溶剂指导原则反应最后三步
在有机合成中，溶剂是一种不可或缺的化学品。
但是残留的溶剂却可能影响到产品的质量和安全性。
因此，在有机合成中，残留溶剂的指导原则是非常重要的。
本文将以残留溶剂指导原则为基础，介绍有机合成中反应的最后三步。
第一步：脱保护基
脱保护基是有机合成中最常见的反应之一。
在这个步骤中，需要使用大量的溶剂来确保反应的顺利进行。
但是，残留的溶剂会对产品的质量产生影响。
因此，在这个步骤中，需要按照残留溶剂指导原则来选择合适的溶剂。
通常情况下，可以选择低残留的溶剂，比如甲醇、乙醇或二甲基亚砜等。
第二步：化合物的还原
在还原反应中，通常需要使用大量的还原剂和溶剂。
但是，这些残留的溶剂会对产品的质量和安全性产生影响。
因此，在这个步骤中，需要选择合适的溶剂，并按照残留溶剂指导原则来进行选择。
可以选择低残留的溶剂，比如甲醇、乙醇或二甲基亚砜等。
第三步：结晶和分离
在这个步骤中，通常需要使用大量的溶剂来进行结晶和分离。
但是，
这些溶剂的残留会对产品的质量和安全性产生影响。
因此，在这个步骤中，需要选择合适的溶剂，并按照残留溶剂指导原则来进行选择。
可以选择低残留的溶剂，比如乙酸乙酯、乙醇或二甲基亚砜等。
总结
在有机合成中，残留溶剂会对产品的质量和安全性产生影响。
因此，在实验中，需要按照残留溶剂指导原则来选择合适的溶剂。
在反应的最后三步中，需要选择低残留的溶剂，比如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二甲基亚砜等。
这样可以保证产品的质量和安全性，并且减少对环境的污染。
ICH 杂质 残留溶剂的指导原则 Q C R
人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则杂质：残留溶剂的指导原则Q3C（R6）现行第四阶段版本2016年10月20日本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并根据ICH进程已提交给管理当局征询意见。
在ICH进程的第四阶段，最后的草案被推荐给欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士的管理机构采纳。
Q3C（R5）文件历史母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则对母指导原则所含THF的PDE信息的修订修订母指导原则所含NMP的PDE信息母指导原则：杂质：残留溶剂的指导原则对母指导原则所含异丙基苯的PDE信息的修订修订母指导原则所含甲基异丁基酮的PDE信息，并纳入三乙胺的PDE杂质：残留溶剂的指导原则ICH协调指导原则目录第一部分：1. 引言 (1)2. 指导原则的适用范围 (1)3. 通则 (2)3.1 基于风险评估的残留溶剂的分类 (2)3.2 建立暴露限度的方法 (2)3.3 2类溶剂限度的表示方法 (2)3.4 分析方法 (4)3.5 残留溶剂的报告水平 (4)4. 残留溶剂的限度 (4)4.1 应避免的溶剂 (4)4.2 应限制的溶剂 (5)4.3 低潜在毒性的溶剂 (6)4.4 没有足够毒理学数据的溶剂 (7)词汇表 (8)附录1：指导原则中包括的溶剂列表 (9)附录2：其他背景 (13)A2.1 环境领域对有机挥发性溶剂的监管 (13)A2.2 药物中的残留溶剂 (13)附录3：建立暴露限度的方法 (14)第二部分：四氢呋喃的PDE (17)第三部分：N-甲基吡咯烷酮（NMP）的PDE (19)第四部分:异丙基苯的PDE (21)第五部分:三乙胺的PDE和甲基异丁基酮的PDE (24)第一部分：杂质：残留溶剂的指导原则在1997年7月17日的ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，并建议ICH的三方监管机构采纳该指导原则1. 引言本指导原则旨在建议为保证患者安全而应规定的药物中残留溶剂的可接受量。
Q3C(R7)杂质：残留溶剂指导原则(中文翻译公开征求意见稿)
注：2005 年 11 月 机构采纳。
修订前本版本命
名为 Q3C（M）：
THF
对母指导原则所含 NMP 的 PDE 信息的修订
Q3C（R2）
N-甲基吡咯烷酮（NMP）的每日允许暴露量（PDE）：根据2000 年 7 月 20 日
注：2005 年 11 月新的毒理学数据修订 PDE。
修 订 前 本 版 本 命指导委员会经第二阶段后批准修订版，并发布以便向公众征
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用 或产生的有机挥发性化合物。这些溶剂在实际生产技术中不能完全除去。选择适当的溶 剂合成原料药可提高收率或决定药物的性质，如晶型、纯度和溶解度。因此，溶剂有时 可能是合成工艺的关键因素。本指导原则并不针对特意用作辅料的溶剂，也不针对溶剂 化物。然而这些制剂中的溶剂也应进行评价，并论证其合理性。
异丙基苯文档的 PDE 已经作为第 IV 部分整合在核心 Q3C （R4）指导原则中，指导原则更名为 Q3C（R5）。
已对表 2、表 3 和附录 1 进行更新，以反映对异丙基苯的 PDE 进行的修订。
修订母指导原则所含甲基异丁基酮的 PDE 信息，并纳入三乙胺的 PDE
Q3C（R6） Q3C（ห้องสมุดไป่ตู้6）
名为 Q3C（M）：求意见。
NMP
Q3C（R2）
指导委员会经第四阶段后批准，并建议 ICH 的 3 个监管机2002 年 9 月 12 日
注：2005 年 11 月 构采纳。
修订前本版本命
名为 Q3C（M）：
NMP
Q3C（R3）
指导委员会批准的计算公式勘误。
注：2005 年 11 月
修订前本版本命
2002 年 10 月 28 日
ICH Q3c 杂质：残余溶剂的指导原则(中文版)
杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。
附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
第 1 页 共 18 页杂质：残留溶剂的指导原则表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性 资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。
2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则目 录一、概述 (1)二、基本内容 (2)(一)残留溶剂研究的基本原则 (2)1、确定残留溶剂的研究对象 (2)2、确定残留溶剂时需要考虑的问题 (2)3、残留溶剂分类及研究原则 (4)(二)研究方法的建立及方法学验证 (6)1、研究方法的建立 (6)2、方法学验证 (8)(三)研究结果的分析及质量标准的制定 (9)1、残留溶剂表示方法 (9)2、质量标准制定的一般原则及阶段性要求 (10)(四)需要关注的几个问题 (12)1、附录中无限度规定和未收载的有机溶剂 (12)2、未知有机挥发物 (12)3、多种有机溶剂综合影响 (13)4、中间体的残留溶剂 (13)5、制剂工艺对制剂残留溶剂的影响 (14)6、辅料残留溶剂的研究及对制剂的影响 (14)化学药物残留溶剂研究的技术指导原则一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。
本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。
Q3C：杂质残留溶剂的指导原则
杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中、以及在制剂制备过程中使用或产生而又未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要，以及美国环境保护机构、世界卫生组织等公布的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体都有一定的危害，因此，为保障药物的质量和用药安全，以及保护环境，需要对残留溶剂进行研究和控制。
本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）颁布的残留溶剂研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, ChP)相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究残留溶剂问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的。
本指导原则总结了对残留溶剂问题的一般认识，旨在帮助药物研发者科学合理的进行残留溶剂方面的研究，也为药物评价者提供参考。
考虑到残留溶剂研究涉及的范围比较广泛，本指导原则主要对原料药的残留溶剂问题进行讨论，并以此为基础，探讨和总结药物研究过程中对残留溶剂问题的一般性原则。
药物研发者可参考本指导原则对制剂和辅料的残留溶剂问题进行研究。
考虑到药物研究开发的阶段性，本指导原则适用于药物研发的整个过程。
二、基本内容（一）残留溶剂研究的基本原则1、确定残留溶剂的研究对象从理论上讲，药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的研究。
但是，药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性的对某些溶剂进行残留量研究，这样，既可以合理有效的控制产品质量，又有利于降低药物研究的成本，避免不必要的浪费。
残留溶剂的指导原则
残留溶剂的指导原则残留溶剂是指在溶剂使用过程中不能完全挥发掉的溶剂残余物。
在许多行业中，残留溶剂是一种常见的环境和健康危害物质，对人体健康和环境造成潜在风险。
因此，制定和遵循残留溶剂的指导原则是非常重要的。
1.最小化使用残留溶剂的量要减少残留溶剂的问题，首先应尽量减少其使用量。
使用先进的工艺和技术，使用更低挥发性的溶剂，或者使用替代品来替代高挥发性的溶剂，能有效地降低残留溶剂的生成。
2.优先选择可再生溶剂优先选择可再生的溶剂，以最大程度减少溶剂的浪费和排放。
可再生溶剂具有更高的回收利用率和再利用价值，不仅可减少资源消耗，还能降低环境风险。
3.加强溶剂回收和再利用加强溶剂的回收和再利用，是实现降低残留溶剂的有效手段之一、通过使用适当的技术和设备，如蒸馏、吸附、膜分离等，可以将残留溶剂回收再利用，降低环境风险。
4.合理控制溶剂的使用条件在使用溶剂时，应严格遵守使用条件和操作规程，合理控制溶剂的使用量和使用方式。
遵循溶剂的最佳使用温度、浓度、搅拌速度等条件，可最大限度减少残留溶剂的生成。
5.采用防止挥发的封闭式操作在工业生产过程中，应尽可能采用封闭式设备和操作工艺，以防止溶剂的挥发和扩散。
通过密封设备、负压操作、局部排风等措施，可有效减少残留溶剂对环境和人体的危害。
6.严格遵守相关法律法规和标准制定和遵循残留溶剂管理的指导原则，既要在国家和地方层面上遵守相关的法律法规和标准，也要在企业内部建立相应的规章制度和管理体系。
通过加强监督和管理，确保残留溶剂的处理和处置符合法律法规和环保要求。
7.开展溶剂的危险性评估和监测对使用的溶剂进行危险性评估和监测，了解其挥发性、毒性、可燃性等性质和特点，及时采取相应的控制措施和防护措施。
通过定期检测和监测，及时发现和处理残留溶剂的问题，减少环境和健康风险。
总之，制定和遵循残留溶剂的指导原则是保护环境和人体健康的重要措施。
通过最小化使用残留溶剂的量、优先选择可再生溶剂、加强回收和再利用、控制使用条件、采用封闭式操作、遵守法律法规和标准、进行危险性评估和监测等措施，可以有效减少残留溶剂对环境和健康的危害。
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杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂，也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以符合产品规范、GMP或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类，表1），除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表2）应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表3）较为理想。
附录1中列出了指导原则中的全部溶剂。
表中所列溶剂并非详尽无遗，其他可能使用的溶剂有待日后补充列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A新原料药中的杂质）或新药制剂（Q3B新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者符合上述三者。
2. 指导原则的范围指导原则范围包括原料药、赋形剂或制剂中所含残留溶剂．因此，当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性地测定制剂，但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制剂中的残留溶剂。
如果计算结果等于或低于本原则的建议水平，该制剂可考虑不检查残留溶剂，但如果计算结果高于建议水平则应进行检测，以确定制剂制备过程中是否降低了有关溶剂的量以达到可接受水平。
果制剂生产中用到某种溶剂，也应进行测定。
本指导原则不适用于临床研究阶段的准新原料药、准赋形剂和准制剂。
也不适用于已上市的药品。
本指导原则适用于所有剂型和给药途径。
短期（如30天或更短）使用或局部使用时，允许存在的残留溶剂水平可以较高。
应根据不同的情况评判这些溶剂水平。
有关残留溶剂的背景附加说明见附录2。
3．通则3.1 根据危害程度对残留溶剂分类“可耐受的日摄人量”（TDI）是国际化学品安全纲要（IPCS）用于描述毒性化合物接触限度的术语。
“可接受的日摄人量”（ADI）是WHO及一些国家和国际卫生组织所用的术语。
新术语“允许的日接触量”（PDE）是本指导原则中用于定义药物中可接受的有机溶剂摄人量，以避免与同一物质的ADI混淆。
本原则中残留溶剂的评价以通用名和结构列于附录1，根据它们对人体可能造成的危害分为以下三类；（1）第一类溶剂：应避兔的溶剂为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。
（2）第二类溶剂。
应限制的溶剂非遗传毒性动物致癌或可能导致其他不可逆毒性测神经毒性或致畸性）的试剂。
可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。
（3）第三类溶剂：低毒性溶剂对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE为每天50mg或50mg以上。
3.2 建立接触限度的方法用于建立残留溶剂的PDE方法见附录3。
用于建立限度的毒理数据的总结见Pharmeuropa，Vol . 9，No . l，Suplement，April 1997.3.3 第二类溶剂限度的选择方法制定第二类溶剂的限度时有两种选择。
方法1: 使用表 2中以 ppm为单位的浓度限度，假定日给药量为10g，以方程(1)计算。
方程(1) C(ppm)=PDE：mg／天剂量：g／天这些限度对所有原料药、赋形剂和制剂均适用。
因此，这一方法可用于日剂量未知或未定的情况、只要在处方中所有的赋形剂和原料药都符合方法1给定的限度，就可以以任何比例用于制剂。
只要日剂量不超过10g，就无须进一步计算。
服用剂量超过 10g／天，应考虑用方法 2。
方法2：制剂中的每一种成分不必符合方法1的限度。
药物中允许的残留溶剂限度水平，可根据表2中 PDE mg／天及已知最大日剂量，用方程（1）来计算。
只要证明已降低至实际最低水平，便可以认为这种限度是可接受的、该限度能说明分析方法的精度、生产能力和生产工艺的合理变异，并能反映当前生产的标准水平。
应用方法2时可将药物制剂的每种成分中残留溶剂叠加起来，每天的总溶剂量应低于PDE给定的值。
下面举例说明如何用方法l和2来考虑制剂中的乙睛限度。
乙睛的允许日接触量是4.1 mg／天，因此由方法1算出限度是410PPm；如现在日最大给药量是5.0g，制剂中含两种赋形剂，制剂中的成分和计算得到的最大残留乙睛量见下表：成分处方量乙睛量日（摄人）量原料药 0.3g 800ppm 0.24mg辅料一 0.9g 400ppm 0.36mg辅料二 3.8g 800PPm 3.04mg药物制剂 5.09 728ppm 3.64mg辅料1符合方法1限度，但原料、辅料2和药物制剂不符合方法1限度，而制剂符合方法2规定的4.1mg／天，故符合本指导原则的建议值。
乙睛作为残留溶剂的另一例子，曰最大给药量5刀g，制剂中含两种赋形剂，各组分及计算得到的最大残留的乙睛最见下表：成分处方量乙睛量日（摄人）量原料药 0.3g 800ppm 0.24mg辅料1 0.9g 2000ppm 1.80mg辅料 3.8g 800ppm 3.04mg药物制剂 5.0g 1016ppm 5.08mg此例制剂中乙睛限度总量既不符合方法1也不符合方法2。
生产厂可先测定制剂，以确定在处方工艺中能否降低已睛水平，如果不能将乙腈水平降至允许范围，生产厂应采取措施降低制剂中的乙腈量；若所有措施均不能降低残留溶剂的水平，厂方应提供其尝试降低残留溶剂以符合指导原则所做工作的总结报告，并以利弊分析报告证明允许该制剂存在的较高水平的残留溶剂。
3.4 分析方法残留溶剂通常用色谱技术，如用GC法测定，如可能，对药典上规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。
生产厂也可选用更合适的、经论证的方法来测定。
若仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法如干燥失重来检查。
残留溶剂的方法论证应遵循ICH指导原则：“分析方法论证：定义和术语”及“分析方法论证：方法学”。
3.5 残留溶剂的报告水平制剂生产商需要了解有关赋形剂或原料药中残留溶剂量的信息，以符合本指导原则的标准。
以下阐述了赋形剂或原料药供应商应提供给制剂牛产商的信息的～些例子。
供应商应选择以下一项：•仅可能存在第三类溶剂，干燥失重小于0.5％。
•仅可能存在第M类溶剂，X、Y……全部应低于方法1的限度。
（这里供应商应将第二类溶剂用X、Y……来表示）•仅可能存在第二类溶剂X、Y……和第三类溶剂，残留的第三类溶剂低于方法1的限度，残留的第三类溶剂低于0．5％。
如果可能存在第一类溶剂，应进行鉴定并定量。
“可能存在”系指用于工艺最后一步的溶剂和用于较前几步工艺的溶剂经论证不能全部除尽。
如果第二类溶剂高于方法1的限度或第三类溶剂高于0.5％，应鉴定并定量。
4. 残留溶剂的限度4.1应避免的溶剂因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，第一类溶剂在原料药、赋形剂及制剂生产中不应该使用。
但是，为了生产一种有特殊疗效的药品而不得不使用时，除非经过其他论证，否则应按表1控制，1，1，1－三氯乙烷因会造成环境公害列人表1，其限度1500ppm是基于安全性数据而定的。
表1 药物制剂中含第一类溶剂的限度（应避免使用）溶剂浓度限度（ppm）备注苯 2 致癌物四氯化碳 4 毒性及环境公害1,2－二氯乙烷 5毒性1,1－二氯乙烷 8毒性1,1,1－三氯乙烷 1500环境公害4.2 应限制的溶剂列于表2的溶剂，由于其具毒性，在制剂中应予限制，规定 PDE约 0.1mg／天，浓度约10ppm。
所列值不能反映测定所必需的分析精度，精度应为方法论证的一部分。
表2 药品中第二类溶剂溶剂 PDE（mg/天）浓度限度（ppm）乙晴 4.1 410氯苯 3.6 360氯仿 0.6 60环氧乙烷 38.8 38801,2－二氯乙烯 18.7 1870二氯甲烷 6.0 6001,2－二甲亚砜 1.0 100N,N－二甲乙酰胺 10.9 1090N,N－二甲基甲酰胺 8.8 8801,4－二恶烷 3.8 3802－乙氧基乙醇 1.6 160乙二醇 6.2 620甲酰胺 2.2 220正己烷 2.9 290甲醇 30.0 30002－甲氧基乙醇 0.5 50甲基丁酮 0.5 50甲基环己烷 11.8 1180N-甲基吡咯烷酮 48.4 4840硝基甲烷 0.5 50吡啶 2.0 200二氧噻吩烷 1.6 160四氢萘 1.0 100甲苯 8.9 8901,1,2-三氯乙烯 0.8 80二甲苯* 21.7 2170*通常为60% m-二甲苯，14% p-二甲苯，9% o-二甲苯和17%乙基苯。
４.３低毒溶剂第三类溶剂（见表３）可能低毒，对人体危害很小。
第三类溶剂包括人们认为在药物中以一般量存在时对人体无害的溶剂，但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究。
急性毒性或短期毒性试验表明这类溶剂几乎无毒、无遗传毒性。
每日50mg或更少量无须论证即可接受（用方法１计算。
即5000ppm或0.5％）。
如果能够反映生产能力和ＧＭＰ的实际情况，更大的量也可接受。
表３在GＭＰ或其他质量要求中应限制的第三类溶剂醋酸乙醇甲乙酮丙酮醋酸乙酯甲基异丁酮苯甲醚乙醚 2-甲基-1-丙醇1-丁醇甲酸乙酯戊烷2-丁醇甲酸正丙醇醋酸丁酯正庚烷正戊醇叔丁基甲基醚醋酸异丙酯醋酸异丁酯醋酸甲酯 2-丙醇异丙基苯3-甲基-1-丁醇醋酸丙酯二甲亚砜四氢呋喃4.4 没有足够毒性资料的溶剂以下溶剂（表４）在赋形剂、原料药和制剂生产中也许会被生产商采用，但尚无足够的毒理学数据，故无ＰＤＥ值，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。
表４无足够毒理学数据的溶剂1,1-二乙氧基丙烷甲基异丙酮1,1-二甲基甲烷甲基四氢呋喃2,2-二甲丙烷石油醚异辛烷三氯乙酸异丙醚三氟乙酸术语遗传毒性致癌指通过影响基因或染色体而致癌。
LOEL：lowest-observed effect level的缩写。
能观察到反应的最低量（lowest-obserued effect leuel）是在研究人体或动物接触某种物质时产生任何反应的频率或严重性在生物学上显著增加的最低剂量。
修正因子是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人体安全性相关的系数。
神经毒性某种物质引起神经系统不良反应的能力。