第二章 卤化反应

N-卤代丁二酰胺 NCS NBS
五氯化磷 PCl5
三氯化磷 PCl3 含 磷 卤 化 试 剂 三氯氧磷 POCl3 三苯膦卤化物 Ph3PX2 Ph3P+CX3X三苯酯卤化物 （PhO)3PX2 （PhO)3 P+RX活性大，反应条件 温和，收率和纯度高 。 活性较大，副反应 少，收率高。
醇、酚羟基 、羧羟基的置换
CH2
CH2 + Cl2 + H2O
60
ClCH2CH2OH + HCl
用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：
H CH CH CH2OH
Br2/H2O
Br C CH2OH
C
OH H (9)
又如用N-卤化酰胺合成α–卤代醇：
O H C C + RC N Br
H2O
Br C C OH
三、卤素与芳香烃的反应
（一）卤化氢对烯烃的加成反应 卤化氢对烯烃的加成反应和卤素与烯烃的加成反应历 程相似，也属于亲电加成反应，生成反式加成产物。
H X
H
+
X X
X C H C
H
+
C
C
C H
C
C H
C
若是不对称烯烃，定位符合马氏规则：
R
CH
CH2
+
H
X
R
CH X
CH2 H
在卤化氢与烯烃的加成反应中，主要影响因素 一是碳氢键的键能。因为键能越大，碳氢键的活性 则越小，越难离解出氢离子和卤离子；二是烯烃的 结构。 在烯烃的双键碳原子上若连有供电子基团， 则有利于亲电加成进行。反之,若是连有吸电子基， 双键上电子云密度下降，则不利于亲电加成反应进 行。
X X
+
FeX3
X
+ [FeX4]
卤正离子进攻苯环，生成碳正离子中间体：
H + X H X +
生成碳正离子中间体后，进而与四卤化铁络离子反应形成 取代产物：
H X + + [FeX4]
Cl + Br + Br2
Fe/ FeBr3 55-60
X + H [FeX4]
如Cl2和Br2分别与苯反应：
+ Cl2
H N F O (3) N O H F O (4) CH3 N N H O
（二）制备药物中间体
例如：利用17α –羟基黄体酮制取醋酸可的松时，在 17α –羟基黄体酮的甲基上引入碘后，反Leabharlann Baidu活性增大，易 与醋酸钾反应，容易制得糖皮质激素―醋酸可的松（ Cortison Acetate，5） ：
O C CH 3 OH I2/CaO CH3OH/CaCl2 O O O C CH 2 I OH
Ph
C Br
C
CH3
Cl H C C CH2CH 3
Cl2
H
C Cl
C
CH2CH3
炔烃的反应活性虽不及烯烃，但反应一旦开始 就很猛烈，在过量的卤素存在下最后生成1,1,2,2四卤化物，而不易停留在中间阶段。如：
Cl2 Cl2
HC
CH
CH Cl
CH Cl
Cl2CH
CHCl2
二、卤化氢对不饱烃的加成反应
C X
C X
C
氯或溴与烯烃的加成以反向加成为主，但随着药物原 料分子的结构、卤化试剂和反应条件的不同，顺、反加成 物的比例也会有所变化。
1、主要影响因素：
（1）烯烃（药物原料分子） 当双键碳原子上含有供电 子基时，能增加中间体碳正离子的稳定性，反应容易进行 ；反之，反应不易进行。
（2）溶剂 常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳 等惰性溶剂。在这些惰性溶剂中，Br2或Cl2可与烯烃迅速 反应。当在亲核性溶剂（如水、羧酸和醇等）中进行时， 溶剂中的亲核性基团可以进攻中间体碳正离子，将得到1,2二卤化物和其它加成产物（如卤醇或其醚、酯）的混合物 。如果在反应中添加无机卤化物，以增加卤负离子浓度， 则可提高1，2-二卤化物的比例。
溴化氢与不对称烯烃加成，在有过氧化物的存在 时,则发生反马加成，称为过氧化物效应。 如抗高血压药卡托普利（Captopril）的中间体 （7）合成：
CH3 CH2 C COOH + HBr
P h COO 2
CH3 Br CH2 CH (7) COOH
又如：消炎镇痛药苄达明、抗组胺药奥沙米 特（Oxatomide）等药物中间体1-氯-3溴丙烷（8 ）的合成：
（4）反应介质 卤化反应通常是在液相中进行，液相介质 一般分为两类：一类是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液 有稀盐酸、稀醋酸；另一类是氯仿或其它卤代烃等有机类溶 剂。溶剂是极性的能够提高反应活性。采用非极性溶剂，则 反应速率慢，但在有的反应中可用来提高选择性。
2、应用实例：
驱虫药-氯硝柳胺（Niclosamine）中间体（10）的合成：
卤素与芳香烃的反应有取代反应和加成反应，在药物 合成中常见的是苯系芳烃的取代反应。 取代反应又分为芳环上的卤化和芳环侧链的卤化。
（一）芳环上的卤化
在铁或三卤化铁催化下，苯环上的氢原子能被卤素 原子取代，这类反应属于亲电取代反应。在反应中，卤 素分子和铁作用生成三卤化铁，三卤化铁再与卤素作用 生成卤正离子和四卤化铁络离子：
Br CH2 CH CHO + Br2
C Cl4 0
CH2 Br
CH (6)
CHO
51%
（二）炔烃与卤素的加成
炔烃的C≡C键中由于有二条π键，也同样会与卤素加 成，反应活性不及烯烃，其原因是这两条π键的重叠程度比 烯烃要大，要更牢固一些。产物主要也是反式：
Br Ph C C CH3
Br2 LiBr
药物合成技术
第二章 卤化反应
目标要求
1 2 3 3 4
掌握常见卤化反应的类型和常用卤化试剂及特点 掌握卤素、卤化氢对烯烃的加成反应和卤素在芳环 上的卤化反应 熟悉羰基α位氢的卤素取代反应和卤化氢与醇的置 换反应 了解卤化反应在药物合成中的应用
一、卤化反应的概念
卤化反应（Halogenations Reaction） 指向有机化合物分子中引入卤素原子的反应。按 引入卤素的不同又分为氟化、氯化、溴化和碘化四类 。卤素原子引入有机化合物分子中，会形成强极性、 易断裂的碳卤键，从而会使有机化合物的物理性质、 化学性质和生理活性都发生较大的变化。
S
H3C O C
+ Br2
H2SO4/SO3 130 ,7.5h
S
Br
Br
N
N
（2）催化剂 在反应中加入Lewis酸，可以促进亲电试剂 的形成。 一般在卤化反应中常用的酸为金属卤化物，如：
AlCl3 , FeCl3 , FeBr3 , SbCl5 , SnCl4 , TiCl4 , ZnCl2
对于芳环上有较强的供电子基（如 -OH 和 -NH 2 等）的芳 烃，可在没有催化剂存在的条件下顺利进行。 （3）卤化剂 常用的卤化剂有卤素。其中F2的活性太大， 反应剧烈而难以控制，故实用价值不大，一般不用。其它常 用的卤化试剂还有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯 酸叔丁酯、、酰基次溴酸酐等。
CH3 Cl +
CH3 + Cl 2HCl
连有吸电子基时，卤取代反应则较难进行，主要生成间 位产物，并需加入催化剂和在较高反应温度下才能进行。
NO2 + Br2
Fe 120-135 ,3h
NO2 + Br HBr
萘环和杂环的取代跟苯环相似。萘环中位碳上的电 子云密度比位大，取代优先发生在位。如
Br + Br2
与不饱和键、环醚加成 与醇羟基发生置换
与不饱和双键加成 • 芳环上取代卤化
含硫 卤化 试剂
氯化亚砜 SOCl2
活性较高，选择性 高，无残留物，副 反应少。
醇羟基、羧羟基的氯 置换反应。
含氮 卤化 试剂
N-卤代酰胺 NCA NBA 反应条件温和，易 操作选择性高。 脂肪烃、芳环和芳烃 侧链α 位的取代；
+
HCl
HgCl2
CH3
C Cl Cl
CH2
CH3
C Cl
CH2 +
HCl
CH3
C Cl
CH3
溴化氢与炔烃加成和氯化氢相似。但在反应中有过 氧化物存在时，也按反马加成规律进行加成：
CH3 CH2 3 C CH + HBr
CH3 CH2
3
CH
CHBr
在药物合成中，除了用卤素、卤化氢与不饱和烃加成外， 还可用次卤酸和N-卤化酰胺这些卤化剂与烯烃类化合物加成 来合成α-卤代醇，反应机理是亲电加成。 如用次氯酸合成磷酸哌嗪、盐酸普鲁卡因、呋喃唑酮等 药物的中间体氯乙醇：
如果在反应中添加无机卤化物（如LiCl等）， 以增加卤负离子浓度，则可提高1，2-二卤化物的 比例。如：
CH3 C H Cl
Cl2/ CH3CO2H
C2H5 C H
Cl OCOCH3 33% 21%
OCOCH3 + CH3CHCHC2H5 Cl 13% 8%
CH3CHCHC2H5 + CH3CHCHC2H5 Cl 52%
OH COOH
Cl2 PhCl
OH COOH 10
Cl
拟肾上腺素药克仑特罗(Clenbuterol)中间体（11）的合成：
Cl H2N COCH3
Cl2/CH3COOH
二、卤化反应的用途
（一）制取具有不同生理活性的含卤有机药物
如：抗菌素中的氯霉素（Chloramphenicol，1）和环丙沙星 （Ciprofloxacin，2）
O
H
O2 N C OH
NHCOCHCl2 C H CH2OH H N
F N N
COOH
(1)
(2)
又如：抗癌药中的氟尿嘧啶（Fluorouracil Tablets， 3）和它的衍生物类药 卡莫氟 (Carmofur Tablets，4)
LiCl
69%
（3）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基 时，由于双键电子云密度降低，卤素加成的活性 下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化。
（4）温度 温度不宜太高，常控制在较低的 温度下进行。温度太高会有取代或消去等副反应 发生；温度太低，则化学反应速度慢。
2、应用实例：
用烯丙醛与溴反应，制取抗癌药-氨蝶呤钠（ Aminopterin Sodium，6）的合成原料2，3-二溴丙 醛的反应：
CCl4 60
杂环中的五员环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的 电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯 ，卤代要容易进行些； 六员杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密 度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小， 亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。
+ Br2
CH3COOH
H3 C O C
PhCOO
2/NaBr
CH2
CH
CH2Cl + HBr
- 5
BrCH2CH2CH2Cl (8)
（二）卤化氢对炔烃的加成反应
卤化氢对炔烃的加成也是和烯烃一样，按照马氏规则 进行，但比烯烃要难一些。如一分子丙炔与一分子氯化氢 加成，生成一分子2-氯丙烯，继续作用，则生成2，2-二氯 丙烷：
CH3
C
CH
CH3COOK
O C
O CH 2O C CH3 OH
DMF O 5
二、卤化反应的类型
（一）加成反应
E C C C C + E + E X X C C E
X C C X
E-X 代表卤化剂。X表示卤素，E表示卤化剂中与卤素相 连的原子或原子团。
（二）取代反应
C
H +
E
X
C
X + H
E
（三）置换反应
C Z + E X C X + E Z
（三）常用卤化试剂
类别
分子式 Cl2
特
点
应用范围
常 见 卤 化 试 剂
Br2 HCl HBr HClO HBrO
活性高，易进行 ，但需注意反应的特 殊条件。
与不饱和键加成 • 在芳环上、芳环侧链上和羰 基α 位上取代
价廉易得，应用 广泛，反应条件要控 制。
不稳定，需新制 ；条件温和，但有副 产物。
醇羟基、羧 羟基的置换 宜制备不饱 和酸的酰氯衍生 物
醇羟基的置 换反应
一、卤素对不饱烃的加成反应
烯烃和炔烃中的双键和叁键，存在有不稳定的π键， 它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂，进而发生加成反应 。药物原料分子中大多含有双键，利用药物原料分子中的 双键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方 法，加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合 物，在与卤素的加成中，叁键的反应活性比双键小得多， 应用远没有烯烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的 有关反应。
Fe/FeCl3 55-60
HCl
+
HBr
1、主要影响因素：
（1）芳烃的结构 芳环上没有其它取代基时，芳环上的
六个氢原子是同等的，若芳环上先有其它取代基的，则需 考虑定位效应。芳环上连有供电子基时，有利于形成络合 体，卤取代反应易进行，主要生成邻、对位异构体；
CH3 + 2 Cl2
Fe或 FeCl3
（一）烯烃与卤素的加成
烯烃与卤素加成，首先是卤素分子接近双键中的π键而 产生极化，被极化的卤素带正电的一端作为亲电试剂向烯 烃双键中的π键进行亲电加成，生成三员环桥卤正离子后， 然后是卤负离子从环的另一面向缺电子的碳正离子做亲核 进攻，最终生成反式加成产物：
X X C X C C X
C C
X X
C C X X