3_4_5_三甲氧基苯甲醛合成工艺改进

第18卷第4期1996年10月南京化工大学学报JO U RN A L OF N A NJIN G U N IVER SIT Y O F CHEM ICA L T ECHN O L OG YV o l.18No.4Oct.19963,4,5-三甲氧基苯甲醛合成工艺改进杭　超　刘国智(南京化工大学化学工程系,南京,210009)摘　要　羟基苯甲醛在氧化剂存在下溴化生成3,5-二溴-4-羟基苯甲醛,后者用氯化亚铜作催化剂,在DM F溶剂中与甲醇钠反应,生成丁香醛。

丁香醛在pH9～10之间用硫酸二甲酯甲基化得到医药中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛。

对各步反应工艺条件进行了探讨。

整个工艺路线简便,总收率达70%。

关键词　3,4,5-三甲氧基苯甲醛　合成　甲氧基化　甲基化中图法分类号　O625.413,4,5-三甲氧基苯甲醛(TM B)是磺胺类药物增效剂T M P的中间体。

生产T M B的路线较多,应用较为广泛的方法之一是以对甲酚为原料,通过溴化、水解、甲氧基化及甲基化而制得该产品[1]。

但此路线溴的消耗量较大。

自从我校研制出对甲酚氧化生产对羟基苯甲醛的工业方法后,以此为原料来生产TM B就成了目前国内的主要方法。

我们也对该路线进行了研究,并对每步反应的工艺条件进行了改进,取得了较满意的结果。

本工艺的反应如下:a收稿日期:1996-04-011　实验部分熔点未校正。

元素分析用240C 元素分析仪测定;IR 用170SX-FT -IR 仪测定;对羟基苯甲醛为高淳县化工总厂产品,用水重结晶,熔点115～117℃;甲醇钠溶液为南京制药厂产品,含量27%～33%;溴素,氯化亚铜,DM F ,硫酸二甲酯皆为市售C P 级试剂。

1.1　溴化反应在250mL 四颈瓶中加入对羟基苯甲醛(Ⅰ)24.4g (0.20m ol),邻二氯苯110mL,水15m L ,氯酸钠7.5g (0.07m ol )。

搅拌下滴加溴素33.6g (0.21m ol ),用水浴控制反应温度35～45℃,滴加速度以溴的红色不停留为宜,约1h 加完。

再继续搅拌1h 。

冷至室温,过滤、水洗、烘干,得3,5-二溴-4-羟基苯甲醛(Ⅱ)52.1g (产率93%)。

熔点180～182℃。

(文献值[2]180～181℃)。

1.2　甲氧基化反应将Ⅱ28.0g(0.10mol),DM F 50mL 及氯化亚铜1.25g 放入一锥形瓶中,微热使均匀混合,备用。

在反应瓶中加入甲醇钠甲醇溶液72g (约0.4mol ),油浴加热,控制溶液温度90～100℃,搅拌下蒸出大部分甲醇。

冷至85℃,在85～90℃滴入上述混合液。

滴毕,在90～95℃继续反应2h,再升温至95～100℃,反应1h 。

趁热把反应物转移至蒸馏瓶中,减压蒸出DM F 。

加水50mL,煮沸,冷后结晶出丁香醛的钠盐Ⅲ。

过滤,将黄色结晶溶于50m L 热水中,并趁热滤去少量不溶物,滤液冷后用盐酸酸化,得丁香醛15.1g ,熔点110～112℃(文献值[2]112～113℃),IR(cm -1):3290,1750,1329,1101,728。

(与sadtler 标准图谱一致)另将母液用乙醚萃取,干燥,再蒸去溶剂,又得丁香醛1.3g ,合计收率90%。

1.3　甲基化反应将Ⅲ18.2g (0.10m ol )、氢氧化钠4.0g (0.10m ol )、碳酸钠5.3g (0.05mo l ),放入反应瓶中。

再加水15mL,硫酸乙甲酯18.9g(0.15m ol),在45～60℃搅拌反应,不断用40%NaOH 溶液调节反应液的pH 值,使其在9～10之间。

反应2h 后,再加入硫酸二甲酯18.9g (0.15mo l ),同样再反应2h 。

此时生成白色粒状沉淀,将反应温度升至60～75℃,并维持10m in 。

冷却,过滤,水洗、烘干,得3,4,5-三甲氧基苯甲醛(TM B)(Ⅳ)18.2g(93%)、熔点71～73℃。

粗品用乙醇-水3∶4(体积比)重结晶得针状晶体。

熔点74～76℃。

(文献值[2]71℃～74℃),C 10H 12O 4计算值:C,61.22;H ,6.16;实测值:C,61.41;H,6.37。

IR(cm -1)2900,2861,1685,1584,1455,1223,1120(与Sadtler 标准图谱一致)。

粗品亦可减压蒸馏,收集145～150℃/1.1kPa 馏分,回收率95%,熔点74～76℃。

2　结果与讨论2.1　溴化反应2.1.1　溶剂的影响溴化反应的溶剂通常有乙醇、氢溴酸及含卤有机溶剂。

其中含卤有机溶剂因不溶于・34・　南京化工大学学报第18卷水,易于回收而较受欢迎。

曾有报道用二氯乙烷做溶剂[3]进行溴化反应,反应后加水蒸馏,过滤,就可得到溴化产物,且较方便地回收了溶剂。

不过,我们发现此法有一缺点,即产品质量不易控制。

溴量不足,总有单溴化物(Ⅴ)存在;反应稍过量,气相色谱表明,有新的杂质峰出现。

所以产物熔点有时达不到180℃而影响后面的反应及最终产品的质量。

我们试用邻二氯苯,发现它对溴化反应有非常高的选择性。

在一定温度下,即使溴过量,也未发现有副产物;而若溴化不完全也无妨,因为该溶剂对单溴化产物的溶解度较高、故反应后过滤,单溴化物留在母液中,该母液可以直接用作下一次反应的溶剂,而不影响反应;滤出的固体3,5-二溴-4-羟基苯甲醛(Ⅱ)较纯,熔点在180℃以上,可直接用于下步反应。

所以,用该溶剂做溴化反应是方便、有效的。

图2　DM F 用量对甲氧基化反应的影响(其它条件同实验部分)△　转化率　●　产率Fig 2.Effect of the amo unt of DM F on met ho x y-latio n 2.1.2　反应温度的影响反应温度对溴化反应的影响可由图1看出。

当温度在30～50℃,收率X 都在90%以上。

温度高于60℃,就会有副反应发生而使收率下降。

温度过低也不可取,此时对羟基苯甲醛及单溴化产物的溶解度降低,反应速度很慢。

所以溴化反应宜在40℃左右进行。

2.1.3　氧化剂的作用加入氧化剂氯酸钠后,生成的溴化氢又变成溴参与反应,从而使溴的用量减少一半,且避免了溴化氢的吸收。

2.2　甲氧基化反应2.2.1　催化剂的选择甲氧基化反应常用催化剂是铜[4]、氧化铜[5],它们都是以固相形态参与催化。

我们发现,以氯化亚铜做催化剂,可以先与3,5-二溴-4-羟基苯甲醛(Ⅱ)及溶剂DM F 混合,形成一均相溶液,滴入甲醇钠中可稳定地进行反应,并达到较高的收率。

可能是亚铜离子与反应物(Ⅱ)及溶剂形成了配合物,促进了溴原子取代反应的进行。

研究还发现,催化剂用量为二溴醛(Ⅱ)的2.5%(w t )时即可使反应产率达到85%以上。

增加其用量,亦未使产率有明显提高;但低于2%的用量可使产率有较大下降。

2.2.2　溶剂的影响要使芳环上的溴原子被甲氧基取代,必须满足两个条件,一是甲氧负离子的亲核性要强,二・35・第4期杭　超等:3,4,5-三甲氧基苯甲醛合成工艺改进是溴原子较易从苯环上离去。

DM F 就起了这样的作用:一方面该极性非质子溶剂使甲氧负离子更加裸露,增加了亲核性;另一方面,它可以与Cu (Ⅰ)形成配位不饱和络合物[6],再与苯环上的溴原子形成配合物,从而使其碳-溴键易断裂。

所以DM F 的使用是较合理的。

DM F 的用量与反应转化率的关系见图2。

由图2可见,当反应物(Ⅱ)为28g ,溶剂量在50～100mL 之间时,产率最高。

但进一步增加DM F 的用量却使产率下降。

可以看出,最佳溶剂量应在50mL 左右。

2.2.3　温度的影响研究表明,当反应温度低于80℃时,反应混合物不易搅拌,反应速度很慢;温度高于105℃,反应有焦油状物产生而使产率下降。

我们最后确定反应温度在85～102℃,共反应4h ,就可以使转化率达100%,产率达90%。

2.2.4　其它反应物3,5-二溴-4-羟基苯甲醛(Ⅱ)的质量对反应有很大影响。

若混有单溴醛(Ⅴ),则反应生成了溶于水的香兰素(Ⅵ);若有其它杂质,则容易混入丁香醛中,而影响下步反应及最终产物的精制。

实验发现,若二溴醛(Ⅱ)的熔点在177～180℃,则丁香醛产率<80%,产物气相色谱上也出现几个杂质峰。

所以,为使甲氧基化反应顺利进行,二溴醛(Ⅱ)的质量必须保证。

另外,反应结束前,应用气相色谱分析,甲氧基化是否己完毕。

若存在5-溴香兰素(Ⅶ),应继续反应,否则下步甲基化反应生成了5-溴藜芦醛(Ⅷ),与产物T M B 很难分离。

2.3　甲基化反应硫酸二甲酯是很强的甲基化试剂。

在本实验中,我们在碱性介质中对丁香醛进行甲基化。

2.3.1　反应温度的影响由于硫酸二甲酯容易水解,所以溶剂水应尽量少,而且反应温度不宜高,否则因水解严重增加了硫酸二甲酯消耗量,而且还会影响产品质量。

但温度过低,反应液粘稠,也不能顺利反应。

故我们确定其较佳温度为45～60℃。

2.3.2　pH 值的影响实验证明,在酸性介质中,丁香醛(Ⅲ)不能被硫酸二甲酯甲基化。

碱性太强,又会加速硫酸二甲酯的水解。

所以,应选择弱碱性介质。

另外,在甲基化反应过程中,因硫酸二甲酯的水解,溶液的酸性会增加。

故我们加入碳酸钠来缓冲,并不断用氢氧化钠溶液调节pH 9～10之间。

2.3.3　产品的精制粗品熔点在71℃以上时,可用两种方法精制,都可以使产品质量达99%(色谱内标法分析)。

一种是减压蒸馏,此法对设备要求高,但回收率高,且无需回收溶剂;另一种方法是重结晶,此法操作简便,产品质量可靠,但回收溶剂麻烦。

2.3.4　其它为了研究各步反应的较佳工艺条件,我们在甲氧基化反应后将丁香醛(Ⅲ)的钠盐酸化得到丁香醛,但实际应用中,丁香醛钠盐应直接用于下步甲基化反应。

这样,以对羟基苯甲醛为原料,经过3步反应,1步精制,便可得T MB 精品。

总收率达70%。

・36・　南京化工大学学报第18卷另外,本工艺所用硫酸二甲酯量较大,为理论量3倍,有待改进。

3　结 论1　对羟基苯甲醛在35～45℃下,以邻二氯苯为溶剂,以氯酸钠为氧化剂,与溴反应可得3,5,-二溴-4-羟基苯甲醛。

2　上步产物在溶剂DMF 中,以氯化亚铜为催化剂,跟甲醇钠在85～102℃反应,可得丁香醛钠盐。

3　丁香醛钠盐在pH 9～10下与硫酸二甲酯反应,得TM B 粗品。

粗品用减压蒸馏或重结晶可制得含量>99%的T M B 精品。

4　以对羟基苯甲醛为原料合成TM B 精品,总收率达70%。

参　考　文　献1　M anchanol P S.S ynthesis of T M B from p-cres ol.U S.4218567.1980-05-192　Heilbron I,Bunbu ry H M.Diction ary of organic comp ou nds.4th ed.London:Eyre &spottis woode,19533　Ahreus K H,Liebenow W.Synth esis of 3,4,5-tr imethoxyb enzaldehyde.E ur Pat Appl E P,155355.1985-09-254　Bor gank ar H ,Chandalia S B .Preparation of 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde from aniline .J Ch em T echnol Biotech -nol ,Chem T echnol ,1984,(8):446～4525　上海大众制药厂.从对硝基甲苯合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛.医药工业,1978,4(8):8～106　Dur vasu la V R,Kociol ek E.Solvlysis of arylhalides.T etrahedron,1984,40(9):1433～1441REVISED METHOD FOR PREPARATION OF3,4,5-TRIMETHOXYBENZALDEHYDEH ang Chao L iu Guoz hi Depar tment o f Chem ical Eng ineering ,N anjing U niv ersit y o f Chemica l T echnolog y ,Nanjing,China,210009Abstract 4-Hydrox ybenzaldehyde w as bro minated in the presence of sodium chlo rate to 3,5-dibr omo -4-hy dro xy benzaldehyde ,w hich reacted with sodium methoxide in the pres-ence of cupr ous chloride to g iv e sy ring aldehy de .THe latter w as methy lated to g iv e 3,4,5-trimetho xy benzaldehy de(T MB).The r eaction conditions w ere studied.Key words 3,4,5-trimethox ybenzaldehy de synthesis methoxy latio n methy lation ・37・第4期杭　超等:3,4,5-三甲氧基苯甲醛合成工艺改进　。