蛋白质折叠与折叠病

蛋白质折叠研究的背景
遗传信息的传递
DNA
肽链
RNA Proteins
实质上是多肽链
有活性的蛋白 质天然构象
遗传信息的传递应该是从核苷酸序列到有完整结 构的功能蛋白质的全过程。
蛋白质折叠与折叠病
蛋白质折叠研究的概况
20世纪60年代，安芬森（Anfinsen）基于还原
变性的牛胰RNase的研究提出“自组装学说” Ellis 于1987年提出了蛋白质折叠的“辅助性组装
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多意性
某些相同的氨基酸序列还可以在不同条件下决定不同的空 间结构，这种情况可以称之为第二遗传密码的多意性。
例如，Prusiner对天然型和感染型朊病毒(prion)的研究。 天然型朊病毒(PrPc)在正常动物体内存在, 不导致疾病, 而 感染型的朊病毒(PrPSC)则导致某些神经性疾病, 并导致天 然型朊病毒转变为感染型的朊病毒。初步研究表明天然型 朊病毒主要为α-螺旋结构, 而感染型的朊病毒却主要为β折叠结构.
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全局性
第二密码必须把蛋白分子作为一个全局来考虑，这 就从根本上决定了第二密码的复杂性，它不可能像 第一密码那样有简单的一对一的关系。某些蛋白C末端少数氨基酸的去除, 或侧链基团的翻译后修饰， 有时都可以对整体构象和功能产生重大影响。
Anfinsen原理： 自发折叠概念的转变(有帮助的肽链的自发折叠和组装) 三联密码的解决 国外对蛋白质折叠的研究
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第二遗传密码的特点
简并性
在第一遗传密码中有所谓“简并性”，即同一AA 可以由不同密码子所编码，如CGA 和AGC 都编 码为Arg，UCC 和AGU都编码为Ser等。
蛋白质折叠与折叠病
蛋白质折叠与折叠病
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您知道蛋白质折叠吗？ 您知道“蛋白质折叠病”吗？ 您知道蛋白质折叠有多复杂吗？
蛋白质折叠与折叠病
蛋白质折叠的定义
蛋白质凭借相互作用在细胞环境(特定的 酸碱度、温度等)下自己组装自己，这种 自我组装的过程被称为蛋白质折叠
蛋白质折叠与折叠病
蛋白质折叠问题是生命科学领域的前沿课题之一， 并且被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题， 它是分子生物学中心法则尚未解决的一个重大生 物学问题。从一级序列预测蛋白质分子的三级结 构并进一步预测其功能，是极富挑战性的工作。 研究蛋白质折叠 ，尤其是折叠早期过程，即新生 肽段的折叠过程是全面的最终阐明中心法则的一 个根本问题。
大小不同的疏水基团的结果，只不过是使某些侧 链基团在位置上有所重排，但并不影响分子的总 体结构。
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3、定点突变研究
定点突变技术的建立为蛋白质结构功能关系研究 提供了极大的方便。例如：金黄色葡萄球菌核酸 酶是研究得最多的蛋白之一
结果表明：某些个别键的破坏并不能对结构起到 决定性的作用，所以个别残基的单独替换不会对 分子的总体构象产生明显的影响。甚至把整段序 列用相同残基构成的序列所取代，生物活性都没 有明显影响。
免病 疫毒
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库鲁病 (Kuru)
卡里顿·加德赛克
美国国立卫生研究 院病毒和神经研究 室主任，因发现神 经性传染性疾病的 新病因和传播新机 制而获得1976年诺 贝尔医学/生理学奖。
蛋白质折叠与折叠病
加德赛克在新几内亚岛发 现了一种奇怪的疾病 ，当地 的土著人称之为“kuru”。由 于找不到病因，被当地人称 为“终极巫术”。
学说”。
mRNA的二级结构可能作为一种遗传密码从而 影响蛋白质结构的假说
那么，蛋白质的氨基酸序列究竟是如何确定其空 间构象的呢？
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牛胰核糖核酸酶的一级结构
二 硫 键
蛋白质折叠与折叠病
牛胰核糖核酸酶的变性和复性
变性剂
复性
巯基 乙醇
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蛋白质折叠与折叠病
蛋白质折叠的研究内容
另外，两个在功能上完全无关的蛋白质，卵类黏
蛋白的第三结构域和核糖体结构蛋白L7/L12 的C-末端部 分在AA序列上仅有3%相同, 却具有几乎完全相同的空间 结构。
蛋白质折叠与折叠病
2、化学修饰 改变侧链性质，包括大小、极性、电荷、氢键形
成能力等的影响。 晶体衍射结构分析的结果表明：在分子内部引入
Kuru在当地的含义是颤 抖，因某种未知的寒冷或恐 惧而颤抖。一旦Kuru的颤抖 开始，就不可逆转，诅咒会 越来越烈，直至死亡为止。 Kuru的诅咒非常残酷：先是 不可抑制的颤抖，然后丧失 行走能力及无法言语，接着 瘫痪。但中了巫术的人至死 心智都很清醒，不会陷入昏 睡状态，因此格外痛苦。
蛋白质折叠与折叠病
既然前者决定后者，一级结构和空间结构之间肯 定存在某种确定的关系，这是否也像核苷酸通过 “三联密码”决定氨基酸顺序那样有一套密码呢？
后来，有人把这设想的一级结构决定空间结构的 密码叫作“第二遗传密码”。
蛋白质折叠与折叠病
第二遗传密码
完整的提法应该是遗传密码的第二部分，即蛋白质中氨 基酸序列与其空间结构的对应关系，国际上称之为第二 遗传密码或折叠密码
第二密码也同样有简并性。现在已经知道有很多 氨基酸序列不同的肽链可以有极为相似甚至相同 的空间结构，这就是第二密码的简并性。
蛋白质折叠与折叠病
简并性的证据
1、不同生物体中执行相同功能的蛋白质有AA序 列上的差异, 但却有相同的整体空间结构。
例如：线粒体Cytc的AA序列已经测定，AA残基数均在 104 左右, 但仅在21个位置上的AA在不同生物体的Cytc 是完全相同的，但是所有Cytc 的整体空间结构却是非常 相似的。
蛋白质折叠与折叠病
蛋白质折叠问题为什么会称为 当今生物学领域中的研究热点之一？
破译生命的另一半遗传密码，完善中心法则 蛋白质分子设计及蛋白质工程的需要 越来越多的基因工程产物需要复性复活，要
求蛋白质折叠的理论及技术作为指导
蛋白质折叠与折叠病
研究背景
研 究 的 源 动 力
疯牛病
disease
蛋白质折叠的研究，狭义的定义就是研究蛋 白质特定三维空间结构形成的规律、稳定性 及与其生物活性的关系。
在概念上有热力学的问题和动力学的问题； 蛋白质在体外折叠和在细胞内折叠的问题； 有理论研究和实验研究的问题。
蛋白质折叠与折叠病
蛋白质折叠的研究内容
最根本的科学问题就是多肽链的一级结构到底如 何决定它的空间结构？