非甾体抗炎药的安全选择

CLASS&VIGOR 研究
2019年，2019年塞来昔布和罗非昔布相继上市
• CLASS－塞来昔布治疗关节炎长期安全性研究 • VIGOR－罗非昔布胃肠道结果研究
试验设计
试验用药
VIGOR* (N=8076)
罗非昔布 50 mg qd
CLASS† (N=7982)
塞来昔布400 mg bid
病人 对照用药
Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; FDA Advisory Committee Meeting, 2019. Gaithersburg, Md.
主要终点
CLASS研究结果
-塞来昔布 次要终点
赛来昔布 400 mg bid
4
2
双氯酚酸 75 mg bid
Simon et al. JAMA. 2019;282:1921.
胃肠道安全性小结
• VIGOR • 与萘普生相比，罗非昔布显著降低了复合性溃疡和 各种消化道出血的危险性
• CLASS • 塞来昔布组的复合性溃疡发生率与传统NSAIDs相似 • 症状性溃疡和复合性溃疡的整体发生率，塞来昔布 组只显著低于布洛芬组，而与双氯芬酸组相当
❖ 2019年 FDA批准COX-2抑制剂上市 ❖ 市场占有率：99年32%，02年61% ❖ 增幅中的63%用于可使用传统NSAID的患者 ❖ 04年9月30日，默克公司全球主动撤回罗非昔布
（万络）
（Arch Intern Med 2019，165：171）
默克公司撤回罗非昔布（万络）
——COX-2抑制剂安全之争
罗非昔布对上消化道的影响: 内窥镜研究
• OA 病人=742，
• 3mm
50
†
40Biblioteka Baidu
30
†
胃十二指肠百分数
20
10
0 Week 12
治疗时间
Laine et al. Gastroenterology. 2019;117:776.
Week 24
安慰剂 (n=158)
罗非昔布25 mg (n=186)
罗非昔布50 mg (n=178)
布洛芬800 mg tid
P＝0.45
3
P＝0.044
P＝0.017
病人% 病人%
1
2
P＝0.414
1 P＝0.64
P＝0.296
0
0
100
200
天
0
320
0
100
200
300 380
天
Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Arthritis Advisory Committee, 2019. Gaithersburg, Md.
Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Arthritis Advisory Committee, 2019. Gaithersburg, Md.
COX-2抑制剂的市场变迁
❖ COX-2抑制剂的心血管危险究竟有多大？ ❖ 心血管不良反应限于某种药物，还是整个COX-2抑制
剂的“类效应”？ ❖ 如何合理应用COX-2抑制剂？
心血管不良事件: VIGOR研究中
•Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research.
† Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study. Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Advisory Committee Meeting, 2019, Gaithersburg, Md; FDA Arthritis Advisory Committee, 2019, Gaithersburg, Md.
非甾体抗炎药的安全选择
非甾类抗炎药的诞生
1897年Felix Hoffman合成阿司匹林
花生四烯酸代谢
细胞质膜磷脂
磷脂酶 A2
花生四烯酸
O2
前列腺素G2
COX
前列腺素H2
组织特异性异构酶
NSAIDs
PGD2
PGE2
PGF2
PGI2
TxA2
COX = cyclooxygenase; coxibs = COX-2 inhibitors; PG = prostaglandin; TxA2 = thromboxane A2; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; ASA = aspirin.
COX-2 假说解释抗炎药的疗效与不良反应
花生四烯酸
COX-1要素酶
COX-2诱导酶
PGs
胃肠黏膜细胞保护 血小板聚集 肾血流
NSAIDs
不良反应发生
PGs
• 炎症
发热 疼痛
抗炎镇痛
COX-2抑制剂的理想模式
• 在有效治疗浓度下，COX-2抑制剂应不影响COX-1活性
• 在等效剂量的临床试验中，COX-2抑制剂应比传统 NSAIDs表现出较少的胃肠道副反应
VIGOR 研究的结果
-罗非昔布
5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0
0
主要终点 54
萘普生
罗非昔布
(RR=0.46; P<0.001) 2 4 6 8 10 12
月
次要终点
1.5
57 萘普生
1.0
0.5
罗非昔布
(RR=0.43; P=0.005)
0
02
4
6
8 10 12
月
不良事件 (%) 不良事件 (%)
类风湿关节炎 萘普生500 mg bid
OA (72%), RA (28%)
布洛芬 800 mg tid 双氯酚酸75 mg bid
Aspirin (≤325 mg/d) 疗程
No 平均9月
Yes (21%) 平均 9 个月
主要终点 次要终点
临床上消化道事件 溃疡并发症
溃疡并发症 症状性溃疡/溃疡并发症
布洛芬 2400mg (n=167)
† P<0.001 vs. ibuprofen.
塞来昔布对上消化道的影响: 内窥镜研究
病人数:1149, 类风湿关节炎
胃十二指肠百分数(12周)
P<0.001
30
vs. other groups
25
20
15
10
5
0 安慰剂 赛来昔布 赛来昔布 赛来昔布 萘普生 (n=99) 200 mg 400 mg 800 mg 1000 mg (n=148) (n=145) (n=130) (n=137)