晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略

77% 50%
78% 58%
42%
41% 10% 7%
40%
43% 16% 2%
Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803
试验结果:总体有效率(ORR) 研究者评估
所有接受治疗患者 白蛋白结合型紫杉醇 (n = 229 完全缓解 + 部分缓解 (%) 95% 可信区间 聚氧乙烯蓖麻油 紫杉醇 n = 225
Abraxane®欧美多中心临床研究 CA012
纳米白蛋白紫杉醇对比聚乙烯蓖麻油紫杉醇 治疗女性乳腺癌的III期随机研究
研究设计
纳米白蛋白紫杉醇260mg/m2 静脉滴注30分钟 每3周给药一次 无标准预处理 随机分组 (1:1) n = 460 溶剂紫杉醇 175 mg/m2 静脉滴注3小时 每3周给药一次 标准预处理：地塞米松、抗组胺药物 和H2受体拮抗剂
33
27–39
19
14–24
P 值†
P < 0.001
†Cochran-Mantel-Haenszel test Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803
试验结果:一线治疗的有效率(ORR) 研究者评估
一线治疗患者
白蛋白结合型 紫杉醇 n = 97（42%） 完全缓解 + 部 分缓解 (%) 95% 可信区间 聚氧乙烯蓖麻油 紫杉醇 n = 89（40%）
（新）辅助治疗中紫杉类和蒽环类广泛使用
5 EU (Spain, Italy, Germany, UK, France) 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Taxanes Anthracyclines
MAT Q4-02
MAT Q4-03
MAT Q4-04
MAT Q4-05
MAT Q4-06
MAT Q4-07
MAT Q4-08
MAT Q4-09
Source: Synovate Healthcare Cancer Therapy Monitor - Europe - Main Monitor MAT = moving annual total *Hormonal therapies are excluded
Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.
白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌
试验设计
A组: 白蛋白结合型紫杉醇 300 mg/m2 q3w n = 76 B组: 白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 qw 3/4 n = 76 C组: 白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2 qw 3/4 n = 74 D组: 多西他赛 100 mg/m2 q3w n = 74
肿瘤生物学行为决定乳癌治疗选择
ER / PgR
Positive Negative
HER-2
Negative Positive Herceptin
内分泌治疗
瑞宁得 氟维司群
化疗
Capxol Ixabepilone
Lapatinib Avastin
晚期乳腺癌的姑息治疗
• 晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高者生活质 量、延长患者生存时间。 • 治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治 疗等其它治疗方式。 • 根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展 速度、患者状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选择合 适的综合治疗手段，个体化用药。
选择最佳的一线化疗方案
60 mg/m2 IV d1，21天为1个周期 或20mg/m2 IV，每周1次
多柔比星50 mg/m2或表柔比星 75 mg/m2 d1 紫杉醇175 mg/m2或多西他赛 75 mg/m2 d1 60-90 mg/m2 IV d1，21天为1个周期 21天为1个周期
60-100 mg/m2 IV 1小时 d1，21天为1个周期
新的分子靶向药物不断改写 未来MBC的治疗
Trastuzumab-DM1 (T-DM1)
如何应对紫杉类药物耐药
• • • • 提高给药剂量？ 利用特殊转运机制提高药物在肿瘤组织浓度? 换用其他种类药物? 其他
ABRAXANE能否作为一种选择？
• ABRAXANE利用白蛋白作为载体，摆脱了溶剂毒性带 来的剂量限制，可以提高给药剂量； • 与溶剂型紫杉醇相比，等剂量的ABRAXANE在肿瘤组 织的积聚更高效，AUC提高33%
对需要首先考虑化疗的管理
• 合理选择单药化疗和联合化疗，对于疾病 进展快、肿瘤负荷大，一般情况好、年轻 患者可选择联合化疗，对于疾病进展缓慢、 肿瘤负荷小、一般情况差、老年患者则应 考虑单药化疗。 • 对于需要联合化疗患者，树立（一线＋维 持）的理念，选择最佳的一线联合化疗方 案和后续维持化疗方案。
结 论
• 显示CA012研究显示：白蛋白结合型紫杉醇
– 与溶剂型紫杉醇组相比，有效率明显提高，TTP明显延长 – 与溶剂型紫杉醇组相比，二线治疗的转移性乳腺癌患者生存期明 显延长 – 一线患者的有效率更高，客观缓解率达到42%，相比溶剂型紫杉 醇组显著提高
• 尽管紫杉醇的剂量增加了49%，4度中性粒细胞减少发生 率明显低于溶剂型紫杉醇组 • 白蛋白结合型紫杉醇组3度神经病变较快缓解 • 尽管未使用预防给药而且输注时间较短，白蛋白结合型紫 杉醇组未发生超敏反应
Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803
CA024: 白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2 每周疗法对比多西他赛 100 mg/m2 每3周疗法一线治疗转移性乳 腺癌显著延长无进展生存期
W.J. Gradishar, D. Krasnojon, S. Cheporov, A. Makhson, G. Manikhas, A. Clawson, P. Bhar
晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略
烟台市烟台山医院 烟台市肿瘤医院 张恩宁
乳腺癌的复发高峰出现在术后1-3年
25 各 年 度 的 复 发 风 险 比 合计 阳性淋巴结 0 阳性淋巴结 1-3 阳性淋巴结 ≥4 肿瘤直径 (<1 cm) 肿瘤直径 (1.1-3 cm) 肿瘤直径 (>3 cm) ER +ve ER -ve 绝经前 绝经后
*
乳腺癌的生物学分类与治疗选择
ER+/Her250%-60%
Luminal A •内分泌治疗效果确切 •极低危者无需化疗
Her2+/ER15-20%
HER2阳性： •IHC 3+/FISH+ •化疗+赫赛汀/拉帕替尼
乳腺癌
ER+/Her2+ 5-10%
Luminal B •单纯内分泌治疗效果差 •内分泌 + 赫赛汀/拉帕替尼
白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌 研究者评价的PFS
1.00
白蛋白结合型紫杉醇300 mg/m2 q3w (A) 白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2 qw (B) 白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2 qw (C) 多西他赛 100 mg/m2 q3w (D)
疗法 白蛋白结合型紫杉醇 (A) 300 mg/m2 Q3W 白蛋白结合型紫杉醇 (B) 100 mg/m2 QW 3/4 白蛋白结合型紫杉醇 (C) 150 mg/m2 QW 3/4 多西他赛 (D) 100 mg/m2 Q3W
• • • • 适应证：符合下列某一条件的患者首选化疗 年龄小于35岁； 疾病进展迅速，需要迅速缓解症状； ER/PR阴性； 存在有症状的内脏转移。 ——卫生部《乳腺癌诊疗规范(2011年版)》
晚期乳腺癌全程管理治疗理念
• 对于人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性患者， 采用曲妥珠单抗为基础的治疗至进展已成为共识。 • 激素受体阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无 症状的内脏转移患者，可首选内分泌治疗。 • 对于临床上最常见到的激素受体阴性、激素受体 阳性但伴有症状的内脏转移、或激素受体阳性但 疾病进展较快或对内分泌治疗无效的患者，应首 先考虑化疗
iv, 静脉给药
Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 7794–7803
入组患者既往治疗情况
纳米白蛋白紫杉醇 n = 229 泰素 n = 225
蒽环类药物辅助治疗和/或解救治疗(%) 蒽环类药物解救治疗 (%) 既往解救治疗 (%)
无（一线治疗） 一次治疗 二次治疗 >二次治疗以上
随机化 N=300
• • • •
主要终点: ORR 次要终点: DCR, PFS, OS 疗效由独立影像学医生和研究者共同评估 采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较
Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.
qw 3/4, 每4周的前3周; q3w, 每3周;
复发转移乳腺癌化疗药物选择原则cNCCN 2010
1、紫杉类治疗失败的患者，无标准方案推荐。 2、可以考虑的药物有 卡培他滨、长春瑞滨、 吉西他滨和铂类，纳米白蛋白紫杉醇， 3、可以采取 单药 或 联合 化疗 GP / NP / XN GX ？/ GN？
复发转移的乳腺癌维持治疗
维持治疗（复发转移乳腺癌化疗治疗原则 ）
维持治疗药物选择原则
• 应把晚期乳腺癌当作“慢性病”对待，制定方案 时不仅要考虑一线化疗方案，还应考虑一线治疗 有效后的维持治疗 • 乳腺癌治疗多采用连续性维持治疗，即在联合化 疗有效后，继续使用其中一种有效药物进行维持， 也就是制定联合方案时应考虑适合后续维持治疗 的药物 • 抗肿瘤治疗是长期的，患者的依从性是药物发挥 作用的基础，因此维持治疗的理想选择应是单药 治疗有效、相对低毒、便于长期使用的药物。
20
15
10
5
0 0.5 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 6.5 7.5 8.5 9.5
时间 (年) 10.5
ER=雌激素受体
Saphner T et al, J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746.
常见复发转移部位
远处转移显著降低生存率
100
5年生存率
乳腺癌总体生存状况
三阴 10-15%
•与Basal-like相关联，c-kit/层粘连蛋白/CK5和6 等基底上皮标志物高表达，基因稳定性差，EGFR部 分阳性， p53突变率高(约65％)，肿瘤侵袭性强， 呈高级别，且BRCAI种系突变率高． •近期有效率高，但预后差.转移主要发生在前2年. •阻止DNA修复的药物（铂类/PRAP抑制剂）敏感.
二线治疗患者
白蛋白结合型 紫杉醇 n = 132（58%） 聚氧乙烯蓖麻油 紫杉醇 n = 136（60%）
42
27–39
27
14–24
27
19-34
13
8-18
P 值†
P < 0.001
P = 0.006
†Cochran-Mantel-Haenszel test Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803
分期 I期 II期 III期 IV期 S5 85% 65% 40% 10%
总 生 存 率 (%)
Baidu Nhomakorabea
80 60 40 20 0
76% 56%
5年OS 5年OS
10年生存率
22% 9%
10年OS 10年OS
局部复发*
远处转移*
As a first event. Lê et al. Cancer. 2002;94:2813.
2002-2009年间作为辅助或新辅助接受蒽环类药物治疗的患者比例维持 在相对稳定比例约65％ 在同一时期，紫杉类作为辅助或新辅助治疗的患者比例从10％大幅上升 至29％
Verma et al. ESMO 2010 Abst 282.
蒽环类 和 紫杉类
目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一 • 对于未用过蒽环类 和 紫杉类的晚期患者 • 可能是术前新辅助治疗的最佳方案 • 非蒽环，紫杉类治疗失败患者的最佳选择 复发转移患者中应用机会不多
*
维持治疗概念
联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化 疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽 量延长疾病控制时间
• 对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化 疗6－8个周期治疗有效后，采取有效维持 治疗，延缓复发，取代原有“停止化疗、 等待复发”的治疗模式 • 维持治疗药物选择包括化疗药物及内分泌 治疗和靶向药物治疗有效后的维持治疗。