第六章拟胆碱药与抗胆碱药.pptx

OH
H3CO
H O
N
CH3
. HBr
➢ 用途：1.可逆，口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及 尿潴留等
2.副作用可用阿托品对抗
氢溴酸加兰他敏
H N
O
NH2 H3C
1. 胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。
2. 治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受
3. 临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉 萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻 痹。
硝酸毛果云香碱
CH3
CH3
➢性质：
N N
H H ** O
. HNO3
1．两个手性碳原子，3S－cis
O
2．酯键：水解和差向异构，失活
3. N1：12.57； N3：7.15
ONa
O
HO
O H 3C
O
O
epimerization
H 3C
N
N H 3C
O
N H 3C
H 3C
NaOH
N
N N H 3C
OR
➢胆碱受体激动剂
完全拟胆碱药 M胆碱受体激动剂
➢胆碱酯酶抑制剂
N胆碱受体激动剂
O
OCH3
N
Arecoline
CH3
乙酰胆碱的结构修饰
O
O O
N+
H 3C
O
N (C H 3)3
乙酰氧基
亚乙基桥 季胺盐
季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关 三乙基：则呈现抗胆碱作用
亚乙基桥： “五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子 之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－ C－N），才能获得最大拟胆碱活性
6 5 4 3 C2H5OH
NO2 KOH O2N
NO2
* NO2
N
N
HO O
KO O
莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应 一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4
N CH3
O O
O
. H B r . 3 H 2O
HO
H
2. 叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色
➢ 性质：
1. S（+）＞R（-）
CH3
H
N (C H 3)3
H
H3C
O
O
N(CH3)3
2.合成
H 2N
O
H2N
O
C O C l2
O C H 3
N H 3
O
CH3
Cl
C l O
C l
H 2N
O
O C H 3
N ( C H 3 ) 3
N (C H 3 )3 H 2 N O
3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性 较高（M3），对心血管系统的作 用几乎无影响
中枢神经系统较低脑区和心 脏等周围效应器组织 腺体和平滑肌
腺体和平滑肌 大脑 神经节 神经肌肉接头
生理功能
激动剂药物作用 拮抗剂药物作用
与传递神经元的兴奋 冲动有关、调节大脑 的各种功能，并调节 汗腺和消化腺体的分 泌
治疗早老性痴呆
治疗消化道溃疡
引起心肌收缩力减弱、 有可能用于治疗 治疗心动徐缓性 心率降低、传导减慢 冠心病和心动过 心率失常
2、N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3、N2胆碱受体阻断剂
中枢：氯唑沙宗 外周： 去极化型：氯化琥珀胆碱
非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵
硫酸阿托品
1. 莨菪醇（托品）: 有3个手性中心，内消旋不产生旋光性
O
O
O
O1 2HO OH
HO OH HO OK
HO OH HNO3 O2N NO2 KOH O2N
溴新斯的明
NO AChE-Ser-OH +
O
N+ . Br-
Neostigmine Bromide
O HO
N O Ser AChE +
C
H2O AChE-Ser-OH +
N+ . Br-
O N OH
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
➢性质：1.酯：碱水解，肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量
第六章 拟胆碱药与抗胆碱药
药效机理
植物神经系统 传 （自主神经系统） 出 神 经 运动神经系统
交感神经 副交感神经
O
H 3C
O
N (C H 3)3
乙酰胆碱的合成和代谢
AChE
Receptor E
受体 M M1
M2
M3
M4 M5 N N1 N2
分布 大脑皮质、海马、纹状体、 周围神经节和分泌腺体
3. 酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸
乙酰氧基：易于水解－增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低
O C H 3
H 2 N O
N (C H 3 )3 Bethanechol Chloride
氯贝胆碱
O C H 3
（ Bethanechol Chloride）
H 2 N O
N (C H 3 )3
➢ 氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺
OH
酯结合位点
离子结合位点
离子结合位点 -O
Glu O
O
d+ d-
+
O
N
His H
N
N
水解反应
AChE Ser OH N+
+
N+
OH +
O O
O Ser AChE
OB
N+
O
HO O Ser AChE
A
AChE Ser OH +
O OH
酶的复活 可逆性抑制剂
r r 不可逆性抑制剂 酶的老化
乙酰胆碱酯滑肌收 缩、括约肌松弛、瞳 孔缩小、腺体分泌增 加
治疗痉挛性血管 病、手术后腹气 胀、尿潴溜
治疗慢性阻塞性 呼吸道疾病、尿 失禁
抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
释放乙酰胆碱
治疗早老性痴呆 治疗高血压
松弛骨骼肌
第一节 拟胆碱药（Cholinergic Agents）
N C H 3
N O H I
H3C
+
N
H3C CH3
O O N CH3 . Br
CH3
Pralidoxime iodide Pralidoxime chloride
O
+ AchE Ser O POR
A chE
H OP A M
OR
O
S e r O P (O R )2
HO
PAM
O
+ A c h E S e r O H M A P O P ( O R ) 2
石杉碱甲
O
N
CH3
O CH3
O
可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善 脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆 障碍。
多萘培齐
N CH3
H O
O
OH
. H2SO4 . H2O 2
乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症
第二节 抗胆碱药
第二节 抗胆碱药
1、M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林
O
O R`
➢用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低 H3C 眼内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）
N N H 3C
M受体亚型的选择性激动剂
O
O
O C H 3
N
H 3C
C H 3
Arecoline
N (C H 3)3 O
S NN
O N
呫诺美林 Xanomeline
乙酰胆碱酯酶抑制剂
酯结合位点
Ser