结直肠癌的分子生物学研究进展

关键词: 结直 肠癌; 肿 瘤标 志物; 综 述文 献
中 图 分 类 号 : R 735. 3
文献标识码: A
结直肠 癌是消化 道中最常 见的恶性 肿瘤, 以 40 ~ 60岁 年龄 段为 高患 病 率年 龄段。 由于 早期 缺乏特异 症 状, 故 常 难以 早 期 发现, 待 有 明 显症 状出现时 多已是肿瘤 中晚 期, 此 时肿瘤 大多 已有 转移。手术 切除是治疗结直肠癌的主要手段。术 后 患 者 常 出 现 局 部 复 发 和 /或 远 处 转 移 , 尤 其 是 肝转移。转移和 复发是影响患者 5年生存率的主 要原因。随 着分子生 物学 技术的 发展, 存在 于结 直肠癌中 的分子事件基因表达已逐渐被认识。本 文就肿瘤 标志物的检测对于结直肠癌的诊断和 治 疗方面的 意义进行综述。
第 4期
王欣, 等: 结直肠癌的分子生物学研究进展
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表达与结 直肠癌的发展有关。尚杰等 [ 9] 的 研究结 果 也 提 示 Surv iv in 可 能 通 过 抑 制 结 直 肠 癌 细 胞 调 亡 、促 进 肿 瘤 新 生 血 管 生 成 而 参 与 结 直 肠 癌 的 发 生发展, 并有望成为结 直肠 癌基 因治疗 的新 靶点 和生物学 标志物。 1. 2 结 直 肠 癌 的 发 病 机 制
根据文献 报道 [10] , 半 数结 直肠 癌来 自腺 瘤癌 变 , 形 态 学 上 可 见 到 增 生 、腺 瘤 、癌 变 各 阶 段 以 及 相应染色 体改变。在由腺瘤 - 癌序列演进的经历 约为 10~ 15年。在癌 变过 程中, 发 生遗传 突变, 包 括 癌 基 因 激 活 ( K ras, c myc, EGFR ) , 抑 癌 基 因 失 活 ( A PC, DCC, P 5 3 ) , 错 配 修 复 基 因 突 变 ( HM SH I, HLH 1, PM S 1, PM S 2, GTBP ) 及 基 因 过 度 表 达 ( COX 2、CD 4 4 v) 等 。 现 仅 就 近 年 来 发 现 的 与 结 肠直 肠 预 后 有 关 的 分 子 生 物 学 研 究 结 果 简 述 如下 。 1. 2. 1 抑 癌 基 因 失 活 结 肠 腺 瘤 性 息 肉 病 基 因 ( APC )是一种抑 癌基 因, 基 因突 变会引 起家 族性 腺 瘤 性 息 肉 病 和 结 肠 直 肠 癌 变 。 W irtz feld 等 [ 11] 发 现 A PC 基 因 中 含 I 1 3 0 7 k 突 变 子 的 犹 太 人 , 其 结 直 肠 癌 的 发 生 率 为 对 照 组 的 1. 5 ~ 1. 7 倍 , 且 发 病年龄提 前。与不含 该突 变子人 群相 比, 平 均每 个患者 结 肠 腺瘤 数 和 腺癌 数 更多 。癌 缺 失基 因 ( DCC ) 与 腺 瘤 进 展 为 腺 癌 的 过 程 有 关 , 也 是 一 种 抑 癌 基 因 。 Saito 等 [ 12] 分 析 2 3 例 结 直 肠 癌 中 , DCC 基 因 含 量 低 于 邻 近 的 正 常 黏 膜 。 肿 瘤 标 本 中 DCC 蛋 白 阴 性的 患 者 更 易 于 复 发, 其 5年 生 存 率 为 5 8. 3% , 而 DCC 蛋 白 阳 性 患 者 为 9 1. 0% 。 多 因 素 分 析 显 示 DCC 蛋 白 的 表 达 是 决 定 结 直 肠 癌 患 者预后的 一个独立因素。
损伤的细胞 便生存下 来, 细 胞遗传 的不 稳定 性增 加, 核内基因 扩增, 细胞 染色体 倍体发 生改 变, 促 进肿瘤的发生 和发展。 p53抑癌 基因是迄 今发现 与 人 类 肿 瘤 相 关 性 最 高 的 一 种 基 因 , 位 于 人 17号 染 色 体 短 臂 ( 1 7 p 1 3. 1 ) , 全 长 约 1 6 ~ 2 0 kb。 现 已 有 p53 基 因 应用 于 结 直 肠 癌 治 疗 的 报 道, 如 Sp itz[ 14] 采 用 复 制 缺 陷 的 腺 病 毒 A d 5 / CM v / p 5 3 感 染 p 5 3 突 变 的 结 直 肠 癌 细 胞 系 SW 6 2 0 和 KM 1 2 1 4, 感 染 后 的 细 胞 生 长 受 到 显 著 抑 制 。 Sh aw[ 15] 采用 MT 1 调控的野生型 p53 基因转 染人结 肠癌 细 胞 系 EB, 通 过 诱 导 凋 亡 使 已 建 立 的 裸 鼠 肿 瘤 消 退, 为恶性肿 瘤的基因治疗奠定了实验基础。 1. 2. 2 错 配 修 复 基 因 突 变 近 来 发 现 , DNA 错 配 修 复 ( m ism atch repair, MM R ) 基 因 在 结 直 肠 癌 的 发病中起重 要的作用, 在遗 传性非 息肉 性结 直肠 癌 ( HNPCC ) 发 病 中 尤 然 [ 16] 。 MMR 基 因 主 要 有 hM SH 2, hM LH 1, hPM S 1 及 hPM S 2 4 类 。 突 变 后 机 体 不 能 及 时 修 复 DNA 的 复 制 错 误 , 致 细 胞 恶 化 。 在 绝 大 部 分 遗 传 性 非 息 肉 性 结 直 肠 癌 ( HNPCC ) 患 者 和 1 0% ~ 1 5% 的 散 发 性 结 肠 癌 患 者 中 , 发 现 其 DNA 中 存 在 错 配 基 因 突 变 所 致 的 微 卫 星 不 稳 定 性 ( m icrosate llite in stab ility, M S I) , 被 称 为 复 制 错 误 阳 性 ( RER + ) 表 型 , 细 胞 带 有 该 表 型 分 子 的 患 者预后较好 。错配修复基因突变可引致转化生长 因 子 受 体 ( TGF R ) 和 胰 岛 素 样 生 长 因 子 受 体 ( IGF R ) 基 因 突 变 和 失 活 。 TGF R 介 导 转 化 生 长 因 子 ( TGF ) 对 细 胞 生 长 和 增 殖 起 作 用 , 可 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 生 长 。 TGF R 基 因 主 要 位 于 染 色 体 3 p 2 2, 突 变 后 可 导 致 肿 瘤 细 胞 出 现生长过度, 但 这种 突变 表型 是可 以逆转 的。而 IGF R 介 导 的 IGF 作 用 , 可 调 节 细 胞 增 殖 和 分 化 , 促 进 细 胞 凋 亡 。 IGF R 基 因 突 变 引 起 细 胞 过度生长恶 变。
1 肿瘤标志物在结直肠癌诊断中的意义
1. 1 结 直 肠 癌 常 见 肿 瘤 标 志 物 的 种 类 1. 1. 1 蛋 白 质 类 癌 胚 抗 原 ( CEA ) 和 细 胞 外 大 抗 原 ( large external an tigen LEA ) 是 目 前 应 用 比 较 广 泛 的 肿 瘤 标 志 物 。 结 直 肠 癌 的 诊 断 中 , CEA 检 测 最 普 遍 , 但 仅 有 4 0% ~ 7 0% 结 直 肠 癌 患 者 血 清 中 CEA 升 高 [ 1] 。 而 LEA 特 别 对 高 分 化 结 直 肠 癌 是 较 特 异 的 蛋 白 抗 原 , 王 曾 蕴 等 [ 2] 研 究 表 明 , LEA 比 CEA 有 更 高 的 灵 敏 度 和 特 异 度 , 可 以 作 为 诊 断 早期结直 肠癌的筛选指标。 1. 1. 2 糖 类 抗 原 CA 5 0, CA 1 25, CA 1 5 3, CA 1 9 9, CA 2 4 2, CA 7 2 4, CD 4 4, CD 4 5, CD 5 4 及 E
结直肠癌 中最常见的其他杂 合性等位 基因缺 失 位 点 被 定 位 在 第 1 8 号 染 色 体 长 臂 ( 5 q ) 、第 17号 染 色 体 短 臂 ( 17 p ) 和 第 1 8 号 染 色 体 长 臂 上 ( 1 8 q ) ; 这 些 可 能 是 p 5 3 基 因 , APC, DCC 基 因 的 位 点 。 T akan ish i 等 [ 13] 的 研 究 提 示 , 1 7 p 等 位 基 因 丢失与肿 瘤的侵袭性有关。他还证实多数结直肠 癌 至 少 存 在 一 个 等 位 基因 缺 失, 发 生 在 染 色 体 17和 1 8 上 的 频 率 高 , 越 是 晚 期 肿 瘤 其 等 位 基 因 缺 失的频 率 越高 。正 常的 p53 蛋 白能 维 持 细胞 的 遗传稳定 性。当 细胞 内基 因受 到损 伤 时, p53 蛋 白会诱导 细胞 凋 亡; 如果 p53 蛋白 功 能 丧失, 受
第 பைடு நூலகம்9卷第 4 期 2010年 4 月
中国普通外科杂志 Chinese Journa l of G enera l Surge ry
文章编号: 1005- 6947( 2010) 04- 0426- 04
V o.l 19 N o. 4 A pr. 2010
文献综述
结直肠癌的分子生物学研究进展
王欣 综述 傅仲学 审校
收稿日期: 2009- 04- 22; 修订日期: 2009 - 12- 23。 作者简介: 王欣, 重庆市中山医 院副主任 医师, 主要 从事胃肠 专 业方面的研究。 通讯作者: 王欣 E m ai:l xitong1967@ qq. com
CD 等 。 据 李 海 等 [ 3] 研 究 发 现 CA 2 4 2 是 一 种 唾 液 酸化鞘脂类 消化道肿 瘤相关 抗原, 是结 直肠 癌和 胰腺癌较常 用的标志 物, 在 胰腺癌 和结 直肠 癌患 者均有明显 升高。黏 附分子 是指 由细 胞产 生, 存 在 于 细 胞 表 面 , 介 导 细 胞 与 细 胞 、细 胞 与 细 胞 外 基质之间相 互接触和结合的一类分子。黏附分子 大多为糖 蛋 白, 少 数 为糖 脂, 与 肿瘤 的 发 展和 转 移 有 关 [ 4] 。 CD 4 4 是 黏 附 分 子 家 族 中 的 重 要 成 员 , 是一类能特 异性得结合基质成分透明质酸和胶原 的细胞表面 跨膜糖蛋 白, 主 要介导 细胞 与基 质的 异 质 黏 附 作 用 [ 5] 。 CD 4 4 基 因 由 1 0 个 组 成 型 外 显 子和 10个 变异 型 外 显子 组 成, 含不 同 变 异体 外 显 子 编 码 序 列 的 CD 4 4 称 为 CD 4 4 拼 接 变 异 体 , CD 4 4V 6 是 CD 4 4 的 一 种 拼 接 变 异 体 , Y am am ich i 等 [ 6] 的 研 究 表 明 , CD 4 4V 6 的 过 度 表 达 与 消 化 道 肿瘤的淋巴 结转移相 关, 并 保护了 血管 内皮 生长 因 子 ( VEGF ) 的 促 内 皮 细 胞 功 能 , 从 而 促 进 了 肿 瘤血管生成 和浸润转移。 1. 1. 3 血 管 内 皮 生 长 因 子 ( VEGF ) 与 su rvivin 黄 远 洁 等 [ 7] 实 验 表 明 , VEGF 与 survivin 表 达 具 有 一致性, 两者 同时表达 时则 结直肠 腺癌 发生 淋巴 结 转 移 率 较 高 ( 6 0% ) 。 说 明 VEGF 与 surv iv in 关 系密切, 且 在 肿瘤 转 移中 起 着 重要 作 用, 其机 制 可 能 为 : VEGF 诱 导 surv iv in 表 达 上 调 , 高 表 达 的 Su rv iv in 抑 制 了 各 种 指 向 caspase 的 凋 亡 机 制 , 从 而 保 护 内 皮 细 胞 逃 避 凋 亡 。 梁 青 春 等 [ 8] 观 察 到 su r v iv in 在 结 直 肠 癌 中 高 表 达 , 在 癌 旁 黏 膜 组 织 中 无 表 达 , 在 低 分 化 腺 癌 、有 淋 巴 结 转 移 组 中 的 表 达 高 于 高 分 化 腺 癌 、无 淋 巴 结 转 移 组 。 提 示 su rv iv in