第九章 生物碱(天然药物化学)

（三）溶解性

生物碱类成分的结构复杂，其溶解性有 很大差异，与其分子中N原子的存在形式、 极性基团的有无、数目以及溶剂等密切 相关。 可分为以下几种情况。

1．亲脂性生物碱的溶解性
这类生物碱的数目较多，绝大多数叔胺碱和仲胺碱 属于亲脂性生物碱。 （1）游离生物碱


易溶于乙醚、苯、卤代烷类等亲脂性有机溶剂，尤其在氯 仿中的溶解度较大；可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯 等有机溶剂；难溶或不溶于水。 易溶于水，其无机盐在水中的溶解度大于有机酸盐；可溶 于甲醇、乙醇；难溶或不溶于亲脂性有机溶剂。 少数生物碱盐的溶解性不符合一般规律。如奎宁、奎宁尼 丁、辛可宁、吐根酚碱等生物碱的盐酸盐可溶于氯仿，麻 黄碱草酸盐难溶于水。
D、生物碱沉淀反应的应用


①检识反应 ②指导生物碱的提取分离 ③生物碱的分离纯化 ④薄层或纸层色谱的显色剂
2．显色反应 某些生物碱单体能与一些以无机酸为主的试剂 反应生成具有颜色的产物，不同的生物碱产生 不同的特征颜色，这种试剂称为生物碱的显色 试剂。 （1）生物碱显色试剂的种类：
（四）生物碱的检识

在生物碱的预试、提取、分离和结构鉴定 中，常常需要一种简便的检识方法。最常 用的是生物碱的沉淀反应和显色反应。
1．生物碱的沉淀反应： 生物碱的沉淀反应是利用大多数生物碱在 酸性条件下，与某些沉淀剂反应生成弱酸 不溶性复盐或络合物沉淀。
A、生物碱沉淀试剂的种类
试剂名称 碘化物复盐类： 碘-碘化钾试剂 KII2 红棕色沉淀 组成 反应特征
H3C N
NO 2
NO2 OH
N
黄色结晶
NO2
苦酮酸试剂
其它： 雷氏铵盐试剂
黄色结晶
红色沉淀或结晶
NH [Cr(NH ) (SCN) ]
B、沉淀反应的条件
1）反应环境： 生物碱沉淀反应一般在稀酸水溶液中进 行。 这是由于生物碱与 酸成盐易溶于水，生 物碱沉淀试剂也易溶于水，且在酸水中 较稳定，而反应产物难溶于水，因而有 利于反应的进行和反应的进行和反应结 果的观察。
5)其他提取生物碱的方法:

①大孔树脂法:生物碱水溶液上柱,用水 冲洗去无机盐,糖等,再用适当的溶剂(含 水醇,醇,丙酮等)洗脱,洗脱液经分别后 处理各为生物碱总碱。

②水蒸气蒸馏法：麻黄碱等挥发性的生 物碱可用此法提取生物碱总碱。
（二）生物碱的分离



②生物碱的含量测定
（五）生物碱的化学性质和反应

本节仅选择与氮原子有关的重要而共 同的化学性质与反应：碱性、成盐、 涉及氮原子的氧化和C-N键裂解，加以 讨论。
1．碱性：
（1）碱性的产生及其强度表示： 生物碱分子中都含有氮原子，其氮原子上的孤 电子对能接受质子而显碱性。碱性是生物碱的 重要性质。通常以酸式离解指数pKa表示。 碱性强度与pKa值关系： pKa2（极弱碱）、pKa 27（弱碱）、 pKa 712（中强碱）、pKa 12（强碱）。 碱性基团的pKa值大小顺序一般是： 胍基季胺碱(pKa 11)脂胺类，脂氮杂 环类（pKa 811）芳胺类，芳氮杂环类（pKa 37）两个以上的氮杂环类（pKa 3） 酰胺 基。


生物碱的生理活性与其旋光性有关。通 常左旋体的生理活性比右旋体强。

如乌头中存在的左旋去甲乌头碱具有强 心作用，但存在于其它植物中右旋去甲 乌头碱则无强心作用。
又如左旋莨菪碱的扩瞳作用较右旋体强 100倍等。也有少数生物碱右旋体的生理 活性较左旋体强，如右旋古柯碱的局部 麻醉作用强于左旋体古柯碱。
（2）碱性与分子结构的关系



生物碱的碱性强弱与氮原子的杂化度、诱导效应、诱导-场 效应、共轭效应、空间效应以及分子内氢键形成等有关。 1）氮原子的杂化度：生物碱分子中氮原子孤电子对处于杂 化轨道中，其碱性强度随杂化度升高而增强，即 sp3sp2sp。 2）诱导效应：生物碱分子中氮原子上电荷密度受到分子中 供电基（如烷基等）和吸电基（如芳环、酰基、醚键、双 键、羟基等）诱导效应的影响。供电基使电荷密度增多， 碱性变强；吸电基则降低电荷密度。 3）诱导-场效应：生物碱分子中同时含有两个氮原子时， 即使其处境完全相同，碱度总是有差异的。氮原子之间产 生两种碱性降低效应：诱导效应和静电效应。前者通过碳 链传递，且随碳链增长而渐降低。后者则通过空间直接作 用，故又称为直接效应。二者可统称为诱导-场效应。
2．成盐

绝大多数生物碱可与酸形成盐类。 对质子化来说，仲胺、叔胺生物碱成盐时，质 子多结合于氮原子上。 但是，对以季胺碱、氮杂缩醛、烯胺以及具有 涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱，质 子化则往往并非发生在氮原子上。
3．涉及氮原子的氧化



（1）—氧化成亚胺及其盐类：某些生物碱与 Hg(Ac)2 作用，生成亚胺化合物。 （2）N-去烷基化：托品类生物碱和某些苄基四氢 异喹啉类生物碱多具N-甲基，而二萜生物碱多为N乙基。有时需要通过氧化进行N-去烷基化。常用的 氧化剂有KMnO4、Hg(OAc)2、Ag2O、CrO3/pyr等。 （3）酰胺化：许多生物碱均可被KMnO4、 Hg(OAc)2、K3Fe(CN)6等氧化形成酰胺衍生物。 （4）氮杂缩醛形成：某些特定结构的生物碱，可 被氧化剂如KMnO4、Hg(OAc)2等氧化形成氮杂缩醛 衍生物。 除上述外，生物碱在H2O2、过氧酸等作用下，氧化 成N-氧化物。
2）净化处理： 生物碱的酸水提取液通常含有蛋白质、 多肽、鞣质等成分，这些物质也能与生 物碱沉淀试剂发生沉淀反应。 为了避免其干扰，可将酸水也碱化后， 用氯仿萃取，除去水溶性干扰成分，然 后用酸水从氯仿中萃取出生物碱，以此 酸水液进行沉淀反应。
C、生物碱沉淀反应阳性结果的判断
1）阳性结果的判断： 为了检识的准确性，一般选用三种以上的沉淀 试剂进行反应，如果均有生物碱的沉淀反应， 可判断为阳性结果。 2）需要注意的问题 ①极少数生物碱不能与一般生物碱沉淀试剂产 生反应。如麻黄碱、咖啡碱与多数生物碱沉淀 试剂不能发生反应，因而只能用其它检识反应 鉴别； ②中药中有些非生物碱类物质也能与生物碱沉 淀试剂产生沉淀反应，如蛋白质、多糖、氨基 酸、鞣质等。因此制备共试品溶液时，需要净 化处理除去这些物质，避免其干扰而导致错误 的结论。

试剂名称 试剂组成 颜色特征
Macquis试剂
Frohde试剂 Mandelin试剂
含少量甲醛的浓硫酸
1%钼酸钠（铵）的浓硫酸溶液 1%钒酸铵的浓硫酸溶液
吗啡紫红色
小檗碱棕绿色 莨菪碱红色
（2）显色反应的应用：
在研究过程中应用不广泛，但对检识和 分析个别生物碱仍有一定的参考价值。 ①生物碱的检识
3 ．颜色：绝大多数生物碱无色，仅少数具有较长共轭
体系结构的生物碱呈不同的颜色。如小檗碱和蛇根碱显 黄色，小檗红碱显红色。
（二）旋光性

凡是具有手性碳原子或本身为手性分子的 生物碱，则具有旋光性。反之则无，如小 檗碱没有旋光性。 生物碱的旋光性受溶剂、pH等因素的影响。 如麻黄碱在氯仿中呈左旋光性，而在水中 则呈右旋光性；烟碱在中性条件下呈左旋 光性，而在酸性条件下则呈右旋光性；有 的生物碱游离状态与其成盐状态的旋光性 也有不同，如长春碱游离时为右旋光性， 其硫酸盐为左旋光性。




4）共轭效应：若生物碱分子中氮原子孤电子对 成p-共轭体系时，通常情况下，其碱性较弱。 生物碱中常见的p-共轭效应主要有三种类型： 苯胺型、烯胺型和酰胺型。 5）空间效应：尽管质子的体积较小，但生物氮 原子质子化时，仍受到空间效应的影响，使其 碱性增强或减弱。 6）分子内氢键形成：分子内氢键形成对生物碱 碱性强度的影响颇为显著。 对具体化合物，必须综合考察。一般来说，空 间效应和诱导效应共存时，前者居于主导地位。 诱导效应和共轭效应共存时，往往后者为大。
碘化汞钾试剂
碘化铋钾试剂 重金属盐类：
K2HgI4
KBiI4
类白色沉淀
黄至橘红色沉淀
硅乌酸试剂
磷钼酸试剂 磷钨酸试剂
SiO212WO3nH2O
H3PO412MO32H2O H3PO412WO32H2O
O 2N NO 2 OH
淡黄或灰白色沉淀
白色或黄褐色沉淀 白色或黄褐色沉淀
大分子酸类：
苦味酸试剂


第五节 生物碱的提取分离
（一）总生物碱的提取 总生物碱的提取方法有：溶剂法、离子 交换法、沉淀法。 1．溶剂法 （1）水或酸水-有机溶剂提取法： （2）醇-酸水-有机溶剂提取法： （3）碱化-有机溶剂提取法： （4）其他溶剂法：
2．离子交换树脂法 将酸水液与阳离子交换树脂（多用磺酸型） 进行交换，以与非生物碱成分分离。
（2）生物碱盐

2．亲水性生物碱的溶解性
水溶性生物碱数目较少，主要指季胺碱型生物碱， 也包括一些分子量较小的叔胺碱或仲胺碱。 （1）季胺型生物碱 这类生物碱易溶于水、酸水和碱水，可溶于甲醇、 乙醇、正丁醇等极性大的有机溶剂，难溶或不溶于 乙酸乙酯、乙醚、氯仿等低极性的有机溶剂。 （2）小分子生物碱 少数分子量较小的叔胺或仲胺生物碱既可溶于水， 也可溶于氯仿。这类生物碱包括麻黄碱、苦参碱、 秋水仙碱弱)酸型阳离子 树脂法:
生药粉末可直接用0.5-1%的硫酸或乙酸液 或水室温下或加热提取。 用此法,水溶性生物碱和季胺碱可提出。 也可用加NaCl液盐析法极性提取。

4)酸水提取液+雷氏铵盐等沉淀法:

生物碱的酸水提取液可加雷氏铵盐等使成沉淀析出,沉 淀溶丙酮中,加入饱和的硫酸银溶液分解,再以氯化钡 除去银离子,过泸,蒸干得残渣,残渣用乙醇提取,提取 液浓缩后放冷,过泸去先析出的无机盐,滤液再浓缩至 小量后加丙酮,放臵析出粗晶,粗晶以甲醇重结晶,得生 物碱总碱。