甾体类激素原料药地塞米松生产工艺与市场分析

2012年第6期0 引言甾体药物中糖皮质激素药物作为当今最重要也是最主要的一类抗炎药，备受关注，也是药物研究的重点之一，世界上各医药公司也不断地研制开发出一些新的糖皮质激素药物供于临床使用。

目前，全世界已经上市了许多糖皮质激素药物，临床上主要作为抗炎、抗过敏、抗哮喘、抗牛皮癣及抗湿疹等方面用药。

地塞米松作为甾体激素药物的代表品种之一，属于孕甾烷类肾上腺皮质激素。

肾上腺皮质激素分为糖皮质激素和盐皮质激素，是参与人体的糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢的重要激素，具有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒素等作用，用于感染性和过敏性休克、严重的肾上腺皮质功能减退症、结缔组织病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病，在临床上具有非常重要的地位。

地塞米松属于糖皮质激素，自从上世纪四五十年代研制成功后，出于其抗炎作用强大，用量较少，水钠潴留和排钾作用轻微，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，所以广泛应用于临床，现在己经成为治疗脑水肿、休克、过敏性疾病、减少炎症等方面的一线用药，被誉为“皮质激素之王”。

地塞米松是目前临床应用较广，相对比较安全的甾体激素药物，同时它还陆续不断地衍发出多种新型的类似物，伴随着糖皮质激素蛋白受体研究进展成果，结合分子生物学手段体内作用机理的研究，已经进一步促进了用其生产出活性高副作用小的新型药物。

地塞米松在原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。

在当前国内医院中，用药普及率已近100％，而且是列入《国家基本医疗保险药品目录》的药品。

1 地塞米松生产工艺国内外研究现状近年来，国内企业和科研机构继续对地塞米松生产工艺及应用进行较深入研究，并取得了不少中国专利和成果。

据美国化学文摘数据库检索，全球与地塞米松相关的外文研究文献、专利等共有100 683篇。

据国内万方数据库检索，中国文献有22 372条与地塞米松相关的外文研究文献。

目前全世界用于制取甾体药物的原料有三大类：一是薯蓣皂素，从薯蓣科植物提取，主要是我国的黄姜和墨西哥的小穗花薯蓣；二是剑麻皂素、番麻皂素，从剑麻和番麻提取；三是豆甾醇、谷甾甾体类激素原料药地塞米松生产工艺与市场分析龚金梅，肖红卫，安 庆，刘消寒（云南省科学技术情报研究院，云南 昆明 650051）摘 要：地塞米松是目前临床应用较广，相对比较安全的甾体激素药物。

在地塞米松原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。

在当前国内医院中，用药普及率已近100％。

文章通过检索美国化学文摘数据库和中国万方数据知识服务平台的文献、专利及成果等信息，对地塞米松原料药的国内外生产工艺和市场现状进行分析，总结了地塞米松国内研究及生产存在的问题，对国内地塞米松原料药的开发提出了建议。

关键词：甾体激素；糖皮质激素药物；地塞米松；生产工艺中图分类号：R 977.1 文献标识码：A 文章编号：1004-1168（2012）06-0069-04收稿日期：2012-11-07醇等植物甾醇，从制糖、食用油精炼等产生的工业废料中提取。

从目前技术水平来看，黄姜将在未来相当长的一段时间仍是生产甾体药物的主要原料，黄姜的薯蓣皂素含量最高达16.15%，超过小穗花薯蓣15%的水平，是世界上薯蓣皂素含量最高的植物，并且已实现人工种植。

剑麻皂素和番麻皂素在结构上和薯蓣皂素十分接近，在生产甾体药物时许多合成方法可以套用，可以部分替代薯蓣皂素。

但是剑麻皂素和番麻皂素的分子结构特殊，目前针对该原料进行深加工的工艺不成熟，后续大部分产品的合成路线无法延续，使产品链难以延伸。

第三类原料——从食用油废渣等工业废弃物中提取的植物甾醇，由于合成工艺路线长、技术复杂，前期投资巨大，经济风险非常高，并且收率低、成本高。

目前仅有辉瑞公司等少数企业采用。

目前世界各国很多公司都能够生产地塞米松产品。

世界各国生产甾体药物的原料中，薯蓣皂素（Diosgenin）占55％，豆甾醇占15％，胆固醇类占10％，蕃麻皂素即海柯吉宁（Hecogenin）占10％。

英国、意大利等国利用海柯吉宁合成生产地塞米松和倍他米松（Betamethasone），前者收率为15.3％，后者收率为11.2％。

美国先令公司（Sehering Corp）近年来在利用海柯吉宁和剑麻皂素替柯吉宁（Tigognin）研制合成生产地塞米松和倍他米松上作了大量的工作，认为海柯吉宁和替柯吉宁是很有发展前途的天然甾体原料，该公司年产地塞米松或倍他米松2 t以上。

德国近年来利用海柯吉宁合成地塞米松，其收率达14.8％。

我国自从建国以后在黄鸣龙等老一代专家的努力下，对甾体激素的研究开发有了长足的进展。

地塞米松由于生产工艺复杂，技术含量高，在上世纪60年代初，我国尚不能生产，完全依赖进口。

天津制药厂于1964年以薯蓣皂甙元为原料研制成功地塞米松，1965—1966年形成工业化生产。

上海十二制药厂（现上海华联制药有限公司）于1969年以海柯吉宁为原料合成醋酸地塞米松，于1971年6月正式投产。

整个合成过程的关键是△1.4反应，1982年由中科院上海有机化学研究所提供微生物混合菌种，使原化学合成反应从18步减少到13步，收率大幅度提高，该项目获1985年国家科技进步二等奖。

中科院微生物研究所对△1.4生物发酵工艺的微生物菌种进行了筛选优化，取得了新的突破。

目前，地塞米松系列产品在国内的主要生产企业是天津药业有限公司、上海华联药业有限公司和浙江仙琚制药有限公司。

天津药业有限公司（原天津制药厂）自在国内率先研制生产以来，生产工艺不断改进，在市场上同实力雄厚的跨国公司法国罗素的同类产品展开激烈的竞争。

1997年又研制出了一条我国独有的合成地塞米松系列产品的新工艺路线，使产品收率、质量大幅度提高，成本大幅度下降，彻底将法国罗素挤出了中国市场。

其地塞米松原料药产品现在占据着大部分国内市场份额，同时产品大量出口东南亚，并逐渐进军欧美市场，占据着全球50％的市场份额。

通过国家知识产权局检索，天津药业有限公司在地塞米松系列产品16,17-双键中间体的生产工艺方法、地塞米松系列产品中间体21-甲基四烯物的精制工艺方法、地塞米松21-羟基物的生产工艺方法、地塞米松及其系列产品的制备方法、倍他米松及其系列产品的制备方法、地塞米松磷酸钠的晶型及其结晶制备方法等方面都申请了专利。

图1是地塞米松原料药制备工艺中国专利申请人构成分析图表，从图1可以看出天津天药在地塞米松原料药制备工艺上的核心技术上开发出一系列的专利，每一个专利都有不同程度的改进。

这些改进专利覆盖了将该核心技术投入商业应用时可能采用的最佳产品结构。

图1 地塞米松原料药制备工艺中国专利申请人构成分析上述各国生产工艺技术各有特点，但都具有共同的优点：1）生物发酵技术方面拥有特异突变菌株和精2012年第6期良的发酵设备，特别是△1.4发酵工艺收率方面，国外普遍收率可达60％—65％，而我国仅为40％—45％。

2）针对地塞米松合成单元化学反应步骤多且工艺路线长的实际，十分注意各单元反应顺序，优化反应组合，并最大程度地采用联动和自动控制，使得成品收率提高，成本降低。

2 地塞米松国内研究及生产存在的问题我国在过去多年的研究及生产实践中积累了一定的经验，并且自1992年以来，国内有关科研院所对原生产工艺的微生物发酵方面和局部化学合成单元进行优化研究，取得了很大的技术进步，但是还存在着下列问题：1）合成生产地塞米松，从投料到出成品生产周期长，要经过3个月的时间，反应步骤多，技术难度大，生产过程中既有精细化工又有生物发酵，每一步操作要求都很高，需要有机化学、化学工程、生物发酵等方面的技术人员充分合作，一般部门不具备上述生产条件。

2）利用薯蓣皂素合成地塞米松具有成熟的技术优势，目前国内总收率为8％，而利用海柯吉宁合成地塞米松国内1988年的总收率仅为6.03％，与国外相比差距较大，需要通过研究提出优化的生产工艺，使其总收率提高到10％以上，在市场上才有竞争力。

3）目前国内地塞米松系列产品只能作为原料药出口到国际市场，这是由于国内与国外同类产品相比存在着纯度较低等质量方面的差距。

目前，我国地塞米松的生产规模、生产工艺及产品质量，总体上已接近利达到了世界先进水平，但在某些领域和环节与先进国家相比尚有一定差距，微生物转化技术和优良菌种的选育，仍是今后研究开发的主要重点。

许多地塞米松衍生物及地塞米松系列药物需要开发。

主要是生物技术，如：△1位脱氢及11位羟化的微生物转化技术和优良菌种的选育，仍是今后研究开发的主要重点。

我国目前生产的只有地塞米松、醋酸地塞米松及地塞米松磷酸钠3个原料药品种，还有许多地塞米松衍生物及地塞米松系列药物需要开发，如地塞米松棕榈酸酯。

日本绿十字公司的注射用脂肪乳已进入我国市场，该品在关节腔注射治疗慢性风湿性关节炎，一个月只注射一次，局部疗效高，全身副作用低，是值得推广的糖皮质激素新品种。

4）国内相关科研院所各自拥有革新技术成果和相关信息技术，没有实现技术成果资源的整合和共享，对项目的开发利用和整体水平的提高带来不利影响。

上述不利因素的存在导致了国内产品在总体上还不能与国际一流产品竞争，随着我国加入WTO以及国家对药品质量要求的日益提高，国内生产厂家将面临越来越大的竞争压力。

要改变这种现状，国内合成地塞米松的当务之急就是提高产品收率与质量，而提高产品收率和质量的关键在于生产工艺路线的优化以及对各单元反应工艺条件的优化。

地塞米松作为一种官能团较多的甾体药物在工艺优化和创新上还大有文章可做，只有不断地依靠科技进步和工艺改进提高产品质量，降低产品成本，才能在激烈的市场竞争中立于不败之地。

 3 全球原料药及皮质激素类原料药的市场分析 国外甾体类激素药主要生产厂家为少数大型跨国制药公司，包括美国辉瑞公司、法国罗素公司、法国阿凡特斯公司和英国葛兰素公司等。

由于环保成本上升、国际医药巨头旗下的专利药陆续到期以及金融危机后各国的医疗改革大力鼓励非专利药和仿制药的使用以及我国具有的原材料优势等多种因素，全球甾体药物生产出现了产业转移的趋势，我国已逐步成为世界甾体药物原料药生产中心。

同时来自发展中国家，尤其是中国、印度的原料药生产企业竞争力不断提高，自金融危机以来，以辉瑞为代表的国际医药巨头进行战略大调整，开始逐步退出部分原料药生产，导致原料药的市场份额进一步向中国、印度等国逐步转移。

根据国家发改委统计数据，2011年我国化学药品工业实现总产值为7 313亿，占医药工业总产值比例为46.56%，其中化学药品原药和化学药品制剂工业总产值分别为3 082亿元和4 231亿元，同比各增长25.00%和24.10%。